Селегилин

Селегилин, также известный как L-депренил, представляет собой замещенный фенетиламин. В нормальных клинических дозах, это – селективный необратимый ингибитор МАО-В. В больших дозах он теряет свою специфичность, и ингибирует вдобавок МАО-А. Он доступен в виде таблеток под многими торговыми марками и используется для уменьшения симптомов при болезни Паркинсона на ранней стадии. Трансдермальный пластырь (торговая марка Emsam) используется для лечения депрессии.

В форме таблеток, селегилин используется для лечения симптомов болезни Паркинсона. ¹⁾ Чаще всего он используется в качестве дополнения к таким лекарствам, как L-DOPA, хотя препарат также используется не по назначению без добавок. Основанием для добавления селегилина к леводопе является уменьшение необходимой дозы леводопы и, таким образом, уменьшение моторных осложнений при терапии леводопой. Селегилин задерживает момент, когда лечение L-ДОФА (леводопой) становится необходимым, примерно с 11 месяцев до 18 месяцев после постановки диагноза. Есть некоторые доказательства того, что селегилин действует как нейропротектор и снижает скорость прогрессирования заболевания (хотя это оспаривается). Селегилин также использовался не по назначению в качестве паллиативного средства для лечения деменции при болезни Альцгеймера. ²⁾

Селегилин также используется в форме трансдермального пластыря при лечении большого депрессивного расстройства. ³⁾ Количественный обзор, опубликованный в 2015 году, показал, что для объединенных результатов основных исследований, число, необходимое для лечения (number needed to treat, NNT, признак величины эффекта, поэтому чем меньше число, тем лучше) для пластыря для уменьшения симптомов, составляло 11, а для ремиссии – 9. Число, необходимое для причинения вреда (обратное значение NNT, здесь лучше большое число), варьировалось от 387 для сексуальных побочных эффектов до 7 для реакции на коже. Что касается вероятности быть полезным или причинить вред (LHH), анализ показал, что селегилиновый пластырь с вероятностью в 3,6 раза приведет к ремиссии по сравнению с прекращением лечения из-за побочных эффектов; LHH для ремиссии против частоты бессонницы был 2,1; LHH для ремиссии против прекращения из-за бессонницы составил 32,7. LHH для ремиссии против бессонницы и сексуальной дисфункции были очень низкими.

Для всех видов применения человеком и всех форм, селегилин относится к категории беременности C: исследования на беременных лабораторных животных показали неблагоприятное воздействие на плод, но адекватных исследований на людях проведено не было.

Побочные эффекты препарата в форме таблеток включают в порядке уменьшения частоты: тошноту, галлюцинации, спутанность сознания, депрессию, потерю равновесия, бессонницу, увеличение непроизвольных движений, возбуждение, замедление или нерегулярность сердечного ритма, бред, гипертонию, стенокардию и обморок. Большинство побочных эффектов обусловлено высокой активностью дофамина, и их можно уменьшить, уменьшив дозу левадопы. Основными побочными эффектами формы пластыря для депрессии были кожные реакции на месте использования пластыря, бессонница, диарея и боль в горле. На упаковке селегилинового пластыря имеется предупреждение о возможном повышенном риске самоубийства, особенно для молодежи. Такие предупреждения имеются на всех антидепрессантах с 2007 года. ⁴⁾

Как пероральная форма, так и пластырь, поставляются с серьезными предостережениями против сочетания селегилина с лекарственными средствами, которые могут вызывать серотониновый синдром, такими как СИОЗС и лекарство от кашля, декстрометорфан. Не рекомендуется сочетать селегилин в сочетании с опиоидным анальгетиком петидином, поскольку это может привести к серьезным побочным эффектам. Некоторые другие синтетические опиоиды, такие как трамадол и метадон, а также различные триптаны, противопоказаны при приеме селегенина из-за потенциальной возможности возникновения серотонинового синдрома. ⁵⁾ Пероральные контрацептивы увеличивают биодоступность селегилина в 10-20 раз. Высокие уровни могут привести к потере селективности к МАО-В, и селегилин может также начать ингибировать МАО-А. Это увеличивает восприимчивость к побочным эффектам неселективных ИМАО, таким как гипертонический криз, вызванный тирамином, и токсичность серотонина в сочетании с серотонинергическими препаратами. Обе формы препарата содержат предупреждения о пищевых ограничениях во избежание гипертонического криза, связанного с ингибиторами МАО. Форма патча была создана, чтобы преодолеть ограничения в еде; клинические испытания показали успешность такого метода. Кроме того, в постмаркетинговом надзоре с апреля 2006 года по октябрь 2010 года было сделано всего 13 самоотчетов о возможных гипертонических явлениях или гипертонии из 29141 случаев воздействия препарата, и ни один из них не сопровождался объективными клиническими данными. Самая низкая доза в пластыре, 6 мг / сутки, не требует никаких диетических ограничений. Более высокие дозы в пластыре и в пероральных составах, будь то в сочетании с более старыми неселективными ИМАО или в сочетании с обратимым ингибитором МАО-А моклобемидом, требуют диеты с низким содержанием тирамина.

Селегилин является селективным ингибитором МАО-В в нигростриатальном пути мозга. Он необратимо ингибирует этот путь путем ковалентного связывания с ним. Препарат блокирует распад дофамина, тем самым повышая его активность. ⁶⁾ Его возможные нейропротекторные свойства могут быть обусловлены защитой соседних нейронов от свободных радикалов кислорода, которые высвобождаются под действием МАО-В. При более высоких дозах селегилин теряет свою селективность по отношению к МАО-В и ингибирует также МАО-А. Селегилин также ингибирует CYP2A6 и в результате может усиливать действие никотина. [17] Селегилин также, по-видимому, активирует σ1-рецепторы, имеющие относительно высокое сродство приблизительно 400 нМ. ⁷⁾

Селегилин обладает пероральной биодоступностью около 10%, которая увеличивается при приеме внутрь вместе с жирной пищей, поскольку молекула растворима в жирах. ⁸⁾ Селегилин и его метаболиты широко связываются с белками плазмы (в размере 94%). Они пересекают гематоэнцефалический барьер и попадают в мозг, где они наиболее сконцентрированы в таламусе, базальных ганглиях, среднем мозге и поясной извилине. Селегилин в основном метаболизируется в стенке кишечника и печени; он и его метаболиты выводятся с мочой. Трансбуккальное введение селегилина приводит к пятикратному улучшению биодоступности, более воспроизводимой концентрации в крови и производит меньше метаболитов амфетамина, чем пероральная таблетированная форма.

Селегилин метаболизируется цитохромом P450 до L-десметилселегилина и L-метиламфетамина, последний является одним из энантиомеров метамфетамина. ⁹⁾ Десметилселегилин обладает некоторой активностью в отношении МАО-В, но она намного меньше, чем у селегилина. Предполагается, что он далее метаболизируется CYP2C19. L-метамфетамин преобразуется в L-амфетамин (люди, принимающие селегилин, могут также иметь положительный результат на амфетамин или метамфетамин в ходе скрининг-тестов на наркотики). [25] Хотя метаболиты амфетамина могут вносить вклад в способность селегилина ингибировать обратный захват нейротрансмиттеров дофамина и норэпинефрина, они также ассоциируются с ортостатической гипотензией и галлюцинациями. ¹⁰⁾ Метаболиты амфетамина гидроксилированы и, на этапе II, конъюгированы с глюкуронилтрансферазой. Более новый ингибитор MAO-B против болезни Паркинсона, разагилин, метаболизируется в 1 (R) -аминоиндан, который не имеет амфетаминоподобных свойств.

После нанесения пластыря людям, в среднем, от 25 до 30% селегилина доставляется системно в течение 24 часов. Чрескожное дозирование приводит к значительно более высокому воздействию селегилина и меньшему воздействию всех метаболитов по сравнению с пероральным введением; это связано с обширным метаболизмом первого прохода в форме таблеток и низким метаболизмом первого прохода в форме пластыря. Место применения не оказывает существенного влияния на то, как распространяется препарат. У людей селегилин не накапливается и не метаболизируется в коже.

Селегилин относится к классу лекарств под названием фенетиламины. Селегилин представляет собой производное L-метамфетамина с пропаргильной группой, присоединенной к атому азота. Эта деталь позаимствована у паргилина, более раннего ингибитора фенэтиламина МАО-В. Селегилин, N-метил-N- (2-пропинил) -2-метил-1-фенилэтил-2-амин, синтезируется путем алкилирования (-)-метамфетамина с использованием пропаргилбромида. ¹¹⁾

После открытия того, что лекарство от туберкулеза ипрониазид улучшало настроение у людей, и последующего открытия, что этот эффект, вероятно, был связан с ингибированием MAO, многие люди и компании начали пытаться обнаружить ингибиторы MAO для использования в качестве антидепрессантов. Селегилин был обнаружен Золтаном Эксери в венгерской фармацевтической компании Chinoin (входит в состав Sanofi с 1993 года). Эксери назвал препарат E-250. Chinoin получил патент на препарат в 1962 году и информация о соединении впервые была опубликована в научной литературе на английском языке в 1965 году. Работа над биологией и воздействием Е-250 на животных и людях была проведена группой во главе с Йожефом Ноллом в Университете Земмельвейса, который также находится Будапеште. ¹²⁾ Депренил представляет собой рацемическое соединение, представляющее собой смесь двух изомеров, называемых энантиомерами. Дальнейшая работа определила, что левовращающий энантиомер является более мощным ингибитором МАО, о котором стало известно в 1967 году, а последующая работа была проведена с одним энантиомером L-депренилом. ¹³⁾ В 1971 году Кнолль показал, что селегилин избирательно ингибирует B-изоформу моноаминоксидазы (MAO-B), и предположил, что он вряд ли вызовет печально известный «эффект сыра» (гипертонический криз, возникающий в результате употребления продуктов, содержащих тирамин), который наблюдается при приеме селективных ингибиторов МАО. Несколько лет спустя два исследователя болезни Паркинсона из Вены, Питер Ридерер и Вальтер Биркмайер, поняли, что селегилин может быть полезен при болезни Паркинсона. Один из их коллег, профессор Мусса Б.Х. Юдим, посетил Нолла в Будапеште и привез селегилин в Вену. В 1975 году группа Биркмайера опубликовала первую статью о влиянии селегилина на болезнь Паркинсона. В 1970-х было высказано предположение, что препарат может быть полезен в качестве антивозрастного препарата или афродизиака. В 1987 году компания Somerset Pharmaceuticals в Нью-Джерси, которая приобрела права США на разработку селегилина, подала в FDA новую заявку на лекарства (NDA) для продажи препарата для лечения болезни Паркинсона в США. В то время как NDA находилось на рассмотрении, компания Somerset была приобретена двумя компаниями-производителями дженериков, Mylan и Bolan Pharmaceuticals. Селегилин был одобрен FDA для лечения болезни Паркинсона в 1989 году. ¹⁴⁾ В 1990-х годах Дж. Александр Бодкин из больницы Маклин, филиала Гарвардской медицинской школы, начал сотрудничество с Somerset по разработке доставки селегилина через трансдермальный пластырь, чтобы избежать хорошо известных диетических ограничений ингибиторов МАО. ¹⁵⁾ Somerset получила одобрение FDA на продажу патча в 2006 году.

В книге «E – экстази» (книга, в которой рассматривается использование уличного наркотического экстази в Великобритании) писатель, активист и адвокат экстази Николас Сондерс описал результаты теста, показывающие, что некоторые партии препарата также содержали селегилин. Грузы экстази, известные как «клубника», содержали то, что Сондерс описал как «потенциально опасную комбинацию кетамина, эфедрина и селегилина», так же как и партию таблеток экстази «Сидящая утка». ¹⁶⁾

В ветеринарной медицине селегилин продается под торговой маркой Anipryl (производства Zoetis). Он используется для лечения когнитивной дисфункции у собак и в более высоких дозах – гипофизарно-зависимого гиперадренокортицизма (ПДГ). ¹⁷⁾ Когнитивная дисфункция у собак - это форма деменции, которая имитирует болезнь Альцгеймера у людей. Гериатрические собаки, получавшие селегилин, демонстрируют улучшение сна, снижение недержания мочи и повышение уровня активности; большинство показывает улучшения на один месяц. Хотя препарат маркирован только для собак, он использовался не по назначению для пожилых кошек с когнитивной дисфункцией. Эффективность селегилина при гипофизарно-зависимом гиперадренокортицизме (ГЗГ) была предметом споров. ¹⁸⁾ Теоретически, он работает за счет повышения уровня дофамина, который подавляет высвобождение АКТГ, что, в конечном итоге, приводит к снижению уровня кортизола. Некоторые утверждают, что селегилин эффективен только при лечении ГЗГ, вызванного поражениями передней доли гипофиза (которые составляют большинство случаев у собак). Наибольшим признаком улучшения является уменьшение вздутия живота. Побочные эффекты у собак встречаются редко, но они включают в себя рвоту, диарею, снижение слуха, слюноотделение, снижение веса и поведенческие изменения, такие как гиперактивность, вялость, дезориентация и повторяющиеся движения. Селегилин, по-видимому, не оказывает клинического эффекта на лошадей. ¹⁹⁾

:Tags