Метадон, также известный как Dolophine, является синтетическим опиоидом. Он используется в медицине в качестве обезболивающего средства и для поддерживающей терапии у людей с опиоидной зависимостью. Метадон также используется для контролирования тяжелой хронической боли благодаря его длительному действию и сильному обезболивающему эффекту. Побочные эффекты метадона аналогичны другим опиоидам. Количество смертей вследствии отравления метадоном в США увеличилось с 784 в 1999 году до 5518 в 2007 году, но снизилось до 4418 в 2011 году.1) Метадон является синтетическим ациклическим аналогом морфина и героина, действующим на тех же опиоидных рецепторах. Метадон был разработан в Германии в 1937 году Густавом Эрхартом и Максом Бокмёллем. В Соединенных Штатах метадон от компании Eli Lilly and Company появился в 1947 году. В большинстве стран мира, метадон регулируется аналогично морфину. В Соединенных Штатах, это вещество является контролируемым и входит в Список II. В масштабах всего мира, в 2013 году было изготовлено 41400 килограммов метадона.2) Метадон входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, список наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения.
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (RS) -6- (диметиламино) -4,4-дифенилгептан-3-он Торговые наименования: Dolophine Категория препарата при беременности:
Легальное положение
Способы применения: перорально, внутривенно, инсуффляция, сублингвально, ректально Биодоступность: 41-99% (перорально) Связывание с белками: 85-90% Метаболизм: печеночный (опосредованный ферментами CYP3A4, CYP2D6 и CYP2B6) Период полувыведения: 7-65 часов Экскреция: моча, фекалии Формула: C21H27NO Молекулярная масса: 309,445 г / моль
Метадон применяется для поддерживающего лечения опиоидной зависимости (в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам эта зависимость называется расстройством, связанным с употреблением опиоидов). Кокрановский обзор за 2009 год обнаружил, что метадон эффективен в поддержании пациентов при лечении зависимости и в подавлении употребления героина, что подтверждается данными, полученными напрямую от пациентов и анализами мочи/волос. Метадон, однако, не повлиял на преступную активность зависимых лиц или риск смерти. 3) Метадон помогает зависимым от опиоидов лицам вести более социально активную и производительную жизнь, а также удержать рабочие места и поддержать отношения с близкими. Метадон имеет множество положительных эффектов. Лечение опиатной зависимости при помощи метадона производится одним из двух способов. ПТМ (поддерживающая терапия метадоном) разработана для лиц, желающих отказаться от незаконного употребления наркотиков, но не способных воздерживаться от опиатов в течение длительного времени. Продолжительность поддерживающей терапии метадоном может составлять несколько месяцев или даже лет. Существуют также программы по снижению метадоновой зависимости для наркозависимых лиц, которые желают полностью перестать употреблять наркотики. Продолжительность такой программы будет зависеть от начальной дозы и скорости сокращения зависимости, что зависит от клиники и от конкретного пациента. Кроме того, участие в метадоновой терапии может способствовать снижению передачи инфекционных заболеваний, связанных с инъекциями опиатов, таких как гепатит и ВИЧ. Основными эффектами метадоновой терапии являются снижение наркотической тяги, подавление абстинентного синдрома и блокирование эйфорических эффектов, связанных с использованием опиатов. При правильном использовании, метадоновая поддерживающая терапия считается безопасной и неседативной с медицинской точки зрения. Такая терапия также назначается для беременных женщин, пристрастившихся к опиатам. В России лечение метадоном является незаконным. Представители органов здравоохранения не считают такое лечение эффективным. Врачи поощряют немедленное прекращение употребления наркотиков, и выступают против постепенного процесса прекращения употребления, как в случае метадоновой заместительной терапии. Пациентам часто дают успокоительные средства и неопиатные анальгетики, чтобы справиться с симптомами абстиненции.
В последние годы, метадон приобрел популярность среди врачей в качестве средства для лечения других медицинских проблем, в качестве болеутоляющего при хронической боли. Метадон является очень эффективным обезболивающим. Из-за его активности в отношении рецептора NMDA, он может быть эффективным средством против невропатической боли; по той же причине, к анальгетическим эффектам метадона может вырабатываться меньшая толерантность по сравнению с другими опиоидами. Метадон больше используют в медицинских учреждениях по сравнению с другими опиоидами, поскольку он требует более редкого режима дозирования по сравнению с опиоидами короткого действия, такими как морфин или гидрокодон. Другим фактором, связанным с широким использованием метадона, является его низкая стоимость. 29 ноября 2006 года FDA США выпустило рекомендации по общественному здравоохранению по поводу использования метадона под названием «Использование метадона для контролирования боли может привести к смерти и угрожающим жизни изменениям дыхания и пульса». В рекомендациях утверждается, что «FDA получило сообщения о смерти и угрожающих жизни побочных эффектах метадона у пациентов. Эти смерти и угрожающие жизни побочные эффекты имели место у больных, начинающих принимать метадон с целью обезболивания и у больных, которые перешли на метадон после использования других сильных наркотических обезболивающих. Метадон может замедлить дыхание или сделать его более поверхностным, а также спровоцировать опасные изменения сердечного ритма, которые могут не ощущаться пациентом». В рекомендациях, FDA призывает врачей соблюдать осторожность при назначении метадона пациентам, которые не принимали его ранее, и следить за тем, чтобы пациенты принимали препарат строго по инструкции. Пациенты, страдающие долговременными болями, иногда проходят процедуру так называемого «чередования опиоидов». Это означает переход от одного опиоида к другому, как правило, с интервалом от нескольких недель, или чаще, нескольких месяцев. Чередование опиоидов может позволить использовать как можно более низкую эквивалентную дозу, и, следовательно, снизить количество побочных эффектов. Затем, с течением времени и усилением толерантности к новым опиоидам, требуется увеличение дозы. Это, в свою очередь, увеличивает возможность развития побочных реакций и токсичности. Тогда вновь начинают менять используемый опиоид. Такое чередование опиоидов является стандартной практикой для лечения пациентов при развитии толерантности. Обычно, при чередовании опиоидов невозможно использовать низкие дозы нового препарата из-за наличия кросс-толерантности к опиоидам. Тем не менее, при переключении на метадон с других опиоидов, наблюдается более низкая перекрестная толерантность по сравнению с другими опиоидами. Это означает, что прием метадона можно начинать с низкой дозы.
Метадон также одобрен в США для детоксикационного лечения опиоидной зависимости; однако, при его использовании по такому назначению следует соблюдать строгие правила федерального законодательства. Программы амбулаторного лечения должны быть сертифицированы Федеральным управлением по наркологии и психическому здоровью (SAMHSA) и зарегистрированы Администрацией по борьбе с наркотиками (DEA).
Побочные эффекты метадона включают в себя:
Симптомы абстиненции значительно более продолжительные, но и менее интенсивные, чем в случае прекращения приема опиатов с более коротким периодом полувыведения. При детоксикации по рекомендованному режиму (как правило, при приеме 1-2 мг в неделю), абстиненция либо минимальна, либо вовсе отсутствует, при этом организм пациента может приспособиться к каждому снижению дозы. В отличие от метадона, бупренорфин производит когнитивную дезабилитацию в нескольких областях психического функционирования в тестах на память и на выбор задач на время. Эти особенности могут сохраняться после прекращения заместительной терапии.
Метадон иногда принимается в смеси с сахарным сиропом и проглатывается. Такой способ применения может вызвать значительное разрушение зубов. Метадон также вызывает сухость во рту, уменьшая защитную роль слюны. Эти факторы в совокупности часто вызывают повреждения зубов у людей, принимающих метадон. 4)
Передозировка метадоном может быть свзана с некоторыми из следующих симптомов:
Угнетение дыхания в результате передозировки поддается лечению при помоща налоксона. Налоксон является более предпочтительным по сравнению с новым антагонистом более длительного действия налтрексоном. Несмотря на гораздо более длительный срок действия метадона по сравнению с героином и другими агонистами короткого действия, и необходимостью повторного введения доз антагониста налоксона, этот препарат все еще используется при передозировке метадоном. Налтрексон имеет более длительный период полувыведения и его применение связано с трудностями в плане титрования дозы. Прием слишком большой дозы опиоидного антагониста у зависимых пациентов может привести к абстинентному синдрому (возможно, очень тяжелому). При использовании налоксона, препарат быстро выводится из организма, вследствие чего абстиненция будет короткой. Выведение дозы налтрексона из организма занимает больше времени. Общей проблемой в лечении передозировки метадоном является то, что, учитывая короткое действие налоксона (по сравнению с чрезвычайно длительным действием метадона), дозировка налоксона подбирается так, чтобы вывести пациента из передозировки, но, как только налоксон прекратит свое действие, если не дать пациенту новую дозу, пациент может вновь испытать передозировку (в зависимости от времени приема метадона и дозировки).
Как и при приеме других опиоидов, толерантность и зависимость к метадону обычно развивается при применении повторных доз. Существует несколько клинических доказательств того, что толерантность к анальгезии в случае метадона меньше по сравнению с другими опиоидами; это может быть связано с его воздействием на рецептор NMDA. Толерантность к различным физиологическим эффектам метадона может быть различной; толерантность к обезболивающим эффектам может в некоторых случаях развиваться быстро, а в других – медленно. Толерантность к эйфорийным эффектам обычно развивается быстро, в то время как толерантность к запорам, седативному эффекту, угнетению дыхания развивается медленно (если вообще развивается). 5)
Применение метадона может негативно повлиять на способность управлять автомобилем. Согласно исследованию Университета Квинсленда, пациенты, злоупотребляющие метадоном, имеют значительно более высокий риск попасть в серьезную аварию по сравнению с пациентами, не злоупотребляющими препаратами. В исследовании группы 220 наркоманов, большинство испытуемых были поли-наркоманами, 17 были вовлечены в ДТП, повлекшие за собой смерти людей, по сравнению с контрольной группой других пациентов, выбранных случайно и не принимавших участие в ДТП со смертельным исходом. Тем не менее, было проведено несколько исследований, подтверждающих способность пациентов на метадоне управлять транспортными средствами. 6) В Великобритании, лица, которым был выписан метадон перорально, могут продолжать управлять транспортными средствами после удовлетворительного завершения независимого медицинского обследования, включающего в себя исследование мочи на наркотики. Лицензия будет выдаваться на 12 месяцев, только после получения положительной оценки от личного врача. Люди, которым выписан метадон для внутривенного или внутримышечного приема, не имеют права водить автомобиль в Великобритании, в основном из-за увеличения седативного эффекта при таком способе использования.
В соответствии с данными Национального центра США по статистике здравоохранения, в течение пяти лет, с 1999 по 2004 год, в Соединенных Штатах увеличилось количество смертей, связанных с метадоном, более чем в четыре раза. 7) В Западной Вирджинии, судмедэксперты определили, что метадон связан с 3849 случаями смерти в 2004 году. В 1999 году это число составляло 790 человек. Примерно 82% этих смертей были учитаны в качестве случайных, и большинство смертей было связано с совместным применением метадона с другими препаратами (особенно бензодиазепинами). Группа экспертов, созванных Управлением по наркологии и психическому здоровью, выпустила доклад под названием «Смертность, связанная с метадоном, отчет по США». Несмотря на то, что статистика говорит об увеличении смертности от метадона, надо сказать, что эти смерти не связаны в первую очередь с метадоном, используемым в программах лечения метадоном. В докладе делается вывод, что, несмотря на то, что данные остаются неполными, участники встречи согласились, что метадон, распространяемый через каналы, не связанные с программами лечения опиоидами, скорее всего, является центральным фактором в смертности, связанной с метадоном». В 2006 году, FDA США выпустило предупреждение, касающееся использования метадона, под названием «Использование метадона для контроля боли может привести к смерти». FDA также пересмотрело информацию на листке-вкладыше по поводу препарата. Изменения включали удаление информации о стандартных дозировках для взрослых. Charleston Gazette сообщает, что «старые стандартные дозировки были потенциально смертельно опасными, по мнению анестезиологов». 8)
Метадон и его основной метаболит, 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролидин (EDDP), может быть обнаружен в моче в ходе тестирования на злоупотребление наркотиками, а также в плазме или сыворотке для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пострадавших, или в цельной крови при оказании помощи в судебно-медицинском расследовании. История использования метадона учитывается при интерпретации результатов, поскольку у постоянного пользователя может развиваться толерантность к дозам, которые были бы неприемлемы для человека, никогда не употреблявшего метадон. У постоянных пользователей часто наблюдается высокий уровень метадона и базовые уровни EDDP. 9)
Метадон действует путем связывания с мю-опиоидным рецепторами, но также имеет некоторое сходство к ионотропному глутаматному рецептору NMDA. Метадон метаболизируется ферментами CYP3A4, CYP2D6 и CYP2B6 и является субстратом для оттока белка Р-гликопротеина в кишечнике и мозгу. Биодоступность и период полувыведения метадона зависят от конкретного пользователя. В основном, метадон принимают перорально. Побочные эффекты включают седацию, гиповентиляцию, запоры и миоз, в дополнение к толерантности, зависимости и синдрому отмены. Абстинентный синдром может длиться дольше, чем при отмене других опиатов, от двух недель до нескольких месяцев. На метаболизм и скорость выведения метадона из организма влияет множество факторов, включая вес человека, историю использования / злоупотреблений, метаболические нарушения, дисфункцию почек и др.
Левометадон является полным агонистом μ-опиоидных рецепторов. Декстрометадон не влияет на опиоидные рецепторы, но связывается с глутаматэргическим NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептором, и, таким образом выступает в качестве антагониста рецептора глутамата. Метадон уменьшает нейропатическую боль у крыс, в первую очередь, путем антагонизма NMDA. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе. Рецепторы NMDA играют очень важную роль в модуляции долгосрочного возбуждения и в формировании памяти. Антагонисты NMDA, такие как декстрометорфан (DXM), кетамин (диссоциативный анестетик, также M.O.A+.), тилетамин (ветеринарный анестетик) и ибогаин (из африканского дерева ибога, также M.O.A+.) изучаются касательно их роли в уменьшении развития толерантности к опиоидам и в качестве возможных средств для устранения зависимости / толерантности/ абстиненции, возможно, путем нарушения функций памяти. Антагонизм NMDA может быть одним из механизмов, с помощью которых метадон снижает тягу и толерантность к опиоидам. Этот антагонизм может выступать в качестве возможного механизма эффективности метадона в отношении лечения нейропатической боли. Правовращающая форма (D-метадона) действует в качестве антагониста NMDA и лишена опиоидной активности: было показано, что эта форма метадона имеет обезболивающий эффект в экспериментальных моделях хронической боли. Метадон также выступал в качестве мощного, неконкурентного антагониста нейроных α3β4 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов у крыс, экспрессируемых в эмбриональных клетках почек у человека. 10)
Метадон медленно метаболизируется и очень хорошо растворяетсяв жире, что делает его более долгодействующим по сравнению с препаратами на основе морфина. Типичный период полувыведения метадона составляет от 15 до 60 часов при среднем значении около 22 часов. Тем не менее, скорость метаболизма метадона сильно различается у разных людей, вплоть до 100 раз, начиная от 4 часов до 130 или даже 190 часов. 11) Эта изменчивость, по-видимому, связана с генетической изменчивостью в производстве связанных ферментов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2B6. Многие вещества могут также индуцировать, ингибировать или конкурировать с этими ферментами, что может повлиять (и быть опасным для здоровья) на период полувыведения метадона. Более длительный период полувыведения часто позволяет принимать вещество только один раз в день при прохождении программы опиоидной детоксикации. Пациентам, которые быстро метаболизируют метадон, с другой стороны, может потребоваться его прием два раза в день для получения достаточного облегчения симптомов, избегая при этом чрезмерного увеличения и уменьшения его концентрации в крови и связанных с этим эффектов. 12) Таким пациентам также можно назначать более низкие суммарные дозы метадона. Анальгетическая активность метадона короче, чем фармакологический период полувыведения; для контроля боли, как правило, требуется прием препарата несколько доз в день.
Наиболее распространенным способом введения метадона в клинических условиях является введение рацемического перорального раствора. В Германии, однако, традиционно используется только R энантиомер (оптический изомер L), так как он отвечает за большую часть желаемых опиоидных эффектов. Такая практика становится все менее распространенной из-за более высоких издержек производства. Метадон выпускается в формах традиционных таблеток и таблеток для сублингвального приема. Две различные формулы предназначены для приема в форме питья. Питьевые формы включают готовую к употреблению жидкость и «дискету», то есть, таблетку, предназначенную для растворения в воде для перорального введения. Жидкая форма является наиболее распространенной, так как позволяет лучше корректировать дозу. Метадон имеет почти одинаковую эффективность при пероральном введении и при инъекционом приеме. Инъекционное введение метадона не связано с «приходом», как при приеме некоторых других сильных опиоидов, таких как морфин или гидроморфон, потому что чрезвычайно большой объем распределения метадона приводит к его диффузии в других тканях организма, особенно жировой ткани; пик концентрации в крови достигается примерно в одинаковое время при инъекционном и пероральном введении. Инъекции таблеток метадона могут вызвать разрушение вен, синяки, отеки, и, возможно, другие вредные эффекты. Таблетки метадона часто содержат тальк, который при инъекционном введении превращается в рой крошечных твердых частиц в крови, в результате чего образуются многочисленные небольшие сгустки крови. Эти частицы не могут быть отфильтрованы перед инъекцией, и при многократном приеме метадона они будут накапливаться в организме с течением времени, особенно в легких и глазах, приводя к различным осложнениям, таким как легочная гипертензия, необратимая и прогрессирующая болезнь. 13) Метадоз / Метадон также не следует вводить инъекционно. При введении в очень разбавленных концентрациях, сообщалось о случаях остановки сердца, а также повреждения вен из-за сахара и других ингредиентов (сиропы без сахара также не рекомендуется вводить инъекионно). Пероральные формулы обеспечивают надежность и простоту в использовании, и могут выступить как шаг в сторону от злоупотребления инъекционными наркотиками. Федеральные правила США требуют использование пероральных формул в программах лечения наркомании. Информационные листовки, включенные в упаковки британских таблеток метадона, утверждают, что таблетки предназначены для перорального использования и что использование в любом другом виде может причинить серьезный вред организму. В дополнение к этому предупреждению, в состав таблеток были включены добавки, чтобы затруднить их внутривенное использование.
Метадон был разработан в 1937 году в Германии учеными, работающими для Hoechst AG в И. Г. Фарбен в ходе поисков синтетического опиоида, который может быть изготовлен при помощи легкодоступных прекурсоров, с целью решить проблему нехватки опиума в Германии. 14) 11 сентября 1941 года Бокмёлль и Эрхарт подали патентную заявку на нтетическое вещество, которое они назвали «Hoechst 10820» или «поламидон» (это название до сих пор используется в Германии), структура которого имела только небольшое сходство с морфиним или алкалоидами опиатов. В 1943 году вещество было выведено на рынок и широко использовалось немецкой армией во время Второй мировой войны. 15) В 1930 в Германии началось производство препарата Петидин (Demerol), однако от производства метадона под названием «Hosch 10820» отказались из-за побочных эффектов, обнаруженных в начале исследования. Существуют мифы о том, что Гитлер приказал производство метадона или что метадон был назван в его честь (Dolophine – американское торговое название метадона). На самом деле, нет никаких доказательств того, что метадон когда-либо использовался в Германии, поскольку поставки морфина были прерваны. После войны, все немецкие патенты, торговые марки и научно-исследовательские отчеты были реквизированы и экспроприированы государствами - членами антифашистской коалиции. Записи по научно-исследовательской работе Hoechst AG в И. Г. Фарбен были конфискованы департаментом разведки Министерства торговли США, исследованы Техническим промышленным комитетом Государственного департамента США, а затем переведены в США. В докладе, опубликованном в Комитете, отмечается, что, в то время как метадон вызывает привыкание, он производит меньше побочных эффектов в виде седации и угнетения дыхания, чем морфин и, таким образом, представляет интерес в качестве коммерческого препарата. Лишь в 1947 году препарат получил непатентованное наименование «метадон» благодаря Совету по фармации и химии Американской медицинской ассоциации. Поскольку патентные права Hoechst AG и И. Г. Фарбен больше не были защищены, каждая фармацевтическая компания, заинтересована в формуле, имела возможность купить права на коммерческое производство метадона всего за один доллар (Moll 1990). Метадон был выведен на рынок в Соединенных Штатах в 1947 году компанией Eli Lilly and Company в качестве обезболивающего средства под торговой маркой Dolophine, которая в настоящее время зарегистрирована в компании Roxane Laboratories. С тех пор, он был наиболее известен благодаря его использованию в лечении опиоидной зависимости. «На улицах» распространялась информация о том, что метадон может оказаться эффективным в лечении героиновой абстиненции и зачастую используется в больницах и других центрах по лечению опиоидной наркомании. До исследования, проведенного в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке профессором Винсентом Доулом, Мари Нисвондер и Мэри Джейн Крик, метадон не подвергался систематическому изучению в качестве потенциального средства для заместительной терапии. Их исследования способствовали радикальному изменению представления о наркомании как не о просто недостатке характера, а как о расстройстве, подлежащем лечению таким же образом, как и другие заболевания. На сегодняшний день, поддерживающая терапия метадоном является наиболее систематически изученным и успешным методом лечения опиоидной зависимости, а также наиболее спорным методом фармакотерапии наркомании. Метадон впервые был изготовлен в США компанией Eli Lilly, которая получила одобрение FDA 14 августа 1947 года, для таблеток Dolophine в дозировках 5 мг и 10 мг. 15 декабря 1947 года Mallinckrodt Pharmaceuticals получила одобрение на производство порошка. 15 апреля 1993 года Mallinckrodt получила одобрение на производство фирменного генерика, таблеток Methadose, в объеме 5 мг и 10 мг. Mallinckrodt также поставляет генерик в объемах 5 мг, 10 мг и 40 мг, на производство которых компания получила одобрение 27 апреля 2004 года. Торговая марка Dolophine была создана компанией Eli Lilly. Уничижительный термин «адольфин» (который никогда не был действительным названием препарата) был распространен в США в начале 1970-х. 16) Согласно городским легендам, Dolophine был назван в честь Адольфа Гитлера.
Торговые названия метадона, среди прочих, включают Dolophine, Symoron, Amidone, Methadose, Physeptone и Heptadon.
В Германии, ежегодные расходы на одного пациента составляют менее 3000 евро, в то время как поддерживающая терапия героином стоит до 10000 евро в год. Стоимость лечения в метадоновых клиниках в США составляет $5-400 в неделю. Лечение может быть покрыто частным страхованием или Medicaid. Анализ затрат на заместительную терапию показывает, что стоимость посещения клиники сравнительно равна расходам, связанным с незаконным употреблением опиоидов для всего общества в целом. 17)
Заместительная терапия метадоном в лечении опиоидной зависимости широко критиковалась в социальных науках касательно её роли в социальном контроле наркоманов. Предлагается, что метадон действует не для того, чтобы «обуздать» пристрастие, а скорее, чтобы перенаправить её, поддерживая, таким образом, зависимость. Некоторые авторы применяют анализ Фуко на широко распространенное выписывание метадона и его использования в таких учреждениях, как тюрьмы, больницы и реабилитационные центры. Такая критика концентрируется на том, что наркомания начинает восприниматься как болезнь. Таким образом, метадон, который имитирует эффекты опиоидов и делает наркомана более податливым, считается «лекарством». 18)
Существует два изомера метадона, которые образуют рацемическую смесь, являющуюся более распространенной из-за дешевизны производства. Левовращающий изомер, изолируемый путем многократной рекристализации рацемического метадона, более дорог в производстве, чем рацемат. Он оказывает более мощное воздействие на опиоидные рецепторы, чем рацемическая смесь, и продается, особенно в континентальной Европе, в качестве обезболивающего средства под торговыми названиями Лево-Полпмитадон, Polamidone, Гептанон и др. Он используется в виде хлористоводородной соли почти исключительно с некоторыми необычными лекарственными средствами и предметами исследования, состоящими из тартрата. Правовращающий изомер D-метадон не является коммерчески доступным. Он лишен опиоидной активности и действует в качестве антагониста NMDA. Было показано, что он является анальгетиком в экспериментальных моделях хронической боли. Ближайший химический «родственник» метадона в клиническом использовании – это лево-α-ацетилметадол или ЛААМ. Он имеет большую продолжительность действия (от 48 до 72 часов), что позволяет сократить частоту использования. В 1994 году он был утвержден в качестве средства для лечения наркомании. В Нидерландах, метадон и все другие сильные опиоиды, а также ЛААМ, входят в список I Опиумного Закона, и в Список II контролируемых веществ в США. Из-за сообщений о редких сердечных побочных эффектах, ЛААМ был выведен из рынков США и Европы. Другие препараты, структурно не связанные с метадоном, также используются в поддерживающей терапии, в частности, Subutex (бупренорфин) и Suboxone (бупренорфин в сочетании с налоксоном). После принятия Закона о наркозависимости в 2000 году, квалифицированным врачам в США было разрешено назначать бупренорфин и другие вещества из Списка III в амбулаторных условиях. В Нидерландах, Швейцарии, Великобритании и некоторых других европейских странах, не только бупренорфин и пероральный метадон, а также и инъекционный метадон и фармацевтический диаморфин (героин) или другие опиоиды, могут быть использованы для поддерживающего лечения опиатной зависимости амбулаторно, при более слабом государственном регулировании, чем в Соединенных Штатах. В Соединенном Королевстве, диаморфин используется крайне избирательно и не отпускается по рецепту наркоманам; за исключением специализированных испытаний, в которых может принимать участие не более 300 человек. Исследование, проведенное в Австрии, показало, что медленное высвобождение перорального морфина (препарат MS- Contin), под торговыми названиями Substitol-Retard и Compensan, обеспечивает лучшие результаты, чем пероральный метадон. Исследования поддерживающей героиновой терапии показали, что низкая доза метадона в сочетании с поддерживающей героиновой терапией может значительно улучшить результаты для менее чувствительных пациентов. 19) С конца 1990-х годов, в Австрии для опиоидной заместительной терапии (ОЗТ) используется пероральный морфин медленного высвобождения, наряду с метадоном и бупренорфином. Совсем недавно такое лечение было утверждено в Словении и Болгарии, и получило одобрение в других странах ЕС, включая Великобританию, хотя такое использование еще не так широко распространено. Более привлекательный профиль побочных эффектов морфина по сравнению с бупренорфином или метадоном привел к принятию морфина в качестве опционного средства для опиоидной заместительной терапии (ОЗТ). В настоящее время в Вене в более чем 60% случаев для заместительной терапии используется с морфин с замедленным высвобождением перорально. Для многих сторонников использования морфина для ОЗТ, преимущества такого лечения намного перевешивают его недостатки, принимая во внимание гораздо более высокий процент наркоманов, которые смогли избавиться от зависимости или удовлетворенных этим вариантом лечения, в отличие от лиц, которым давали метадон и бупренорфин, которые часто отказываются от лечения и вновь начинают использовать героин и т.д., во многих случаях, продавая рецепты на метадон или бупренорфин, чтобы иметь возможность купить себе более предпочтительный для них опиат. В Нидерландах были проведены исследования, которые показали, что морфин оказывает минимальное негативное воздействие на когнитивные способности по ряду психических задач. Благодрая этому, ОЗД морфином также рекомендуется для лучшего психологического функционирования и взаимодействия в обществе. Другие опиаты, такие как дигидрокодеин, в формулах длительного и немедленного высвобождения, также иногда используются для поддерживающей терапии в качестве альтернативы метадону или бупренорфину в некоторых европейских странах. Другой близкий родственник метадона, декстропропоксифен, впервые был выведен на рынок в 1957 году под торговой маркой Darvon. Его пероральный анальгетический потенциал составляет от половины до одной трети от потенциала кодеина. 65 мг препарата приблизительно эквивалентны примерно 600 мг аспирина. Декстропропоксифен назначают для облегчения от легкой до умеренной боли. Порошок декстропропоксифена входит в Список II Закона о контролируемых веществах США, в то время как препараты, содержащие его, входят в Список IV. В Соединенных Штатах ежегодно производится более 100 тонн декстропропоксифена, и на него выписывается более чем 25 миллионов рецептов. Поскольку декстропропоксифен производит относительно небольшое облегчение боли по сравнению с другими опиоидами, способен вызывать сильное угнетение дыхания при высоких дозах, его злоупотребление может быть особенно опасным, поскольку наркоманы могут принимать опасно высокие дозы препарата в попытке достижения наркотических эффектов. Это наркотик входит в топ-10 препаратов, представленных медицинскими экспертами среди рекреационных наркотиков, употребление которых чаще всего приводит к смерти. Тем не менее, декстропропоксифен до сих пор выписывают для краткосрочного облегчения симптомов отмены опиатов, в частности, когда целью лечения является постепенная детоксикация человека в состояние воздержания от наркотиков, а не переход на поддерживающую терапию. Этот препарат был снят с рынка в Европе и США из-за опасений смертельной передозировки и нарушения сердечного ритма. По оценкам, эти продукты использовали 10 миллионов пациентов. Другими аналогами метадона, которые все еще используются в клинической практике, являются дипипанон (Diconal) и декстроморамид (Palfium). Эти препараты имеют меньшую продолжительность действия, однако являются значительно более эффективными в качестве анальгетиков. В 1980-х и начале 1990-х годов, до того, когда героин фармацевтического качества стал доступен для героиновых наркоманов, им выписывали пероральный декстроморамид, поскольку он даже при пероральном приеме способен производить сильный так называемый «кайф», без необходимости внутривенного введения. Эти препараты имеют высокий потенциал для злоупотребления и зависимости. В 1970-х годах они были широко распространены среди наркоманов. Они по-прежнему редко используются для облегчения сильной боли при конечной стадии рака или других серьезных заболеваниях. В разных странах ЕС, законодательство, контролирующее наркотики, различается, и в некоторых странах врачи общей практики имеют законное право выписывать наркоманам любое средство, которое, по их мнению, является наиболее эффективным для поддержания их здоровья и благополучия.