Транилципромин

Транилципромин (продается под торговым названием Parnate, среди прочих) является ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО); более конкретно, транилципромин действует как неселективный и необратимый ингибитор фермента моноаминоксидазы (МАО). ¹⁾ Он используется в качестве антидепрессанта и анксиолитического средства при клиническом лечении расстройств настроения и тревожности соответственно. Транилципромин – это пропиламин, образующийся при циклизации боковой цепи амфетамина;

Транилципромин используется для лечения основных депрессивных расстройств, в том числе, атипичной депрессии, особенно при наличии компонента тревоги, обычно в качестве лечения второй линии. Препарат также используется при депрессии, которая не реагирует на антидепрессанты типа ингибиторов обратного захвата, такие как СИОЗС, ТЦА или бупропион. ²⁾

Противопоказания включают: ³⁾

• Порфирия
• Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания
• Феохромоцитома
• Тирамин, содержащийся в нескольких продуктах, метаболизируется МАО. Всасывание тирамина вызывает значительное выделение норэпинефрина, который может быстро повысить кровяное давление до уровня, вызывающего гипертонический криз.
• Одновременный прием препаратов, повышающих уровень серотонина, включая СИОЗС, серотонинергические ТЦА, декстрометорфан и меперидин, может вызывать серотониновый синдром.
• Одновременное использование веществ, высвобождающих моноамины, включая фенфлурамин, амфетамин и псевдоэфедрин, может вызвать токсичность через серотониновый синдром или гипертонический криз.
• L-допа, назначаемая без карбидопы, может вызвать гипертонический криз.

Тирамин является распространенным компонентом во многих продуктах и обычно быстро метаболизируется МАО-А. Лица, не принимающие ИМАО, могут употреблять, по меньшей мере, 2 грамма тирамина во время еды, и не испытывать повышения артериального давления, тогда как лица, принимающие ИМАО, такие как транилципромин, могут испытывать резкое повышение артериального давления после употребления всего лишь 10 мг тирамина, что может привести к гипертоническому кризу. Продукты, содержащие тирамин, включают выдержанные сыры, колбасные изделия, тофу и некоторые красные вина. Некоторые продукты, такие как дрожжевые экстракты, содержат достаточно тирамина, чтобы быть потенциально смертельными. Испорченная пища также может содержать опасные уровни тирамина.

К наиболее распространенным (> 10% случаев) побочным эффектам относятся:

• Головокружение, вторичное к ортостатической гипотензии (17%)
• Общие (1-10% случаев) побочные эффекты включают в себя:
• Тахикардия (5-10%)
• Гипомания (7%)
• Парестезия (5%)
• Потеря веса (2%)
• Спутанность сознания (2%)
• Сухость во рту (2%)
• Расстройства половой функции (2%)
• Гипертония (1–2 часа после приема пищи) (2%)
• Сыпь (2%)
• Задержка мочи (2%)

Другие (неизвестная частота) побочные эффекты включают в себя:

• Увеличение / снижение аппетита
• Дискразии крови
• Грудная боль
• Понос
• Отек
• Галлюцинации
• Гиперрефлексия
• Бессонница
• Желтуха
• Судороги ног
• Миалгия
• Сердцебиение
• Ощущение холода
• Суицидальные мысли
• Тремор

Следует отметить, что не было обнаружено корреляции между полом и возрастом до 65 лет в отношении частоты побочных эффектов. ⁴⁾ Транилципромин не связан с увеличением веса и имеет низкий риск гепатотоксичности по сравнению с гидразиновыми ИМАО. Как правило, рекомендуется прекратить прием ИМАО до анестезии; однако, это создает риск рецидивирующей депрессии. В ретроспективном обсервационном когортном исследовании пациенты, принимающие транилципромин, находящиеся под общей анестезией, имели более низкую частоту интраоперационной гипотонии, в то время как не было различий между пациентами, не принимавшими ИМАО, в отношении интраоперационной частоты брадикардии, тахикардии или гипертонии. Использование непрямых симпатомиметических препаратов или препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, таких как меперидин или декстрометорфан, связано с риском развития гипертонии и серотонинового синдрома соответственно; рекомендуются альтернативные препараты. Другие исследования пришли к аналогичным выводам. Фармакокинетические взаимодействия с анестетиками маловероятны, учитывая, что транилципромин является высокоаффинным субстратом для CYP2A6 и не ингибирует ферменты CYP в терапевтических концентрациях. Злоупотребление транилципромином начинается в дозах от 120 до 600 мг в день. ⁵⁾ Считается, что более высокие дозы оказывают более выраженное амфетаминоподобное действия, а злоупотреблению способствует быстрое начало и короткий период полураспада транилципромина. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии транилципромином или после прекращения лечения. Симптомы передозировки транилципромином, как правило, являются более выраженными проявлениями его обычных эффектов.

В дополнение к противопоказанным сопутствующим лекарствам, транилципромин ингибирует CYP2A6, что может снизить метаболизм и увеличить токсичность субстратов этого фермента, таких как:

• Дексмедетомидин
• Никотин
• Нитрозамины табака (содержится в табачных изделиях, включая сигареты)
• Валпроат
• Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина предотвращают нейрональное поглощение тирамина и могут снижать его прессорный эффект.

Транилципромин действует как неселективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы. Что касается изоформ моноаминоксидазы, он демонстрирует небольшое предпочтение изофермента MAOB по сравнению с MAOA. Это приводит к увеличению доступности моноаминов, таких как серотонин, норэпинефрин и дофамин, а также к заметному увеличению доступности микроэлементов, таких как триптамин, октопамин и фенетиламин. Клиническая значимость увеличения доступности следовых аминов неясна. Препарат также может действовать как ингибитор обратного захвата норэпинефрина в более высоких терапевтических дозах. По сравнению с амфетамином, транилципромин проявляет низкую активность в качестве вещества, высвобождающего дофамин, с еще более низкой эффективностью в отношении высвобождения норэпинефрина и серотонина. Было также показано, что транилципромин ингибирует деметилазу гистона, BHC110 / LSD1. Транилпромин ингибирует этот фермент с IC50 <2 мкМ, тем самым действуя как низкомолекулярный ингибитор деметилирования гистонов с эффектом подавления транскрипционной активности генов-мишеней BHC110 / LSD1. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна. Было обнаружено, что транилципромин ингибирует CYP46A1 при наномолярных концентрациях. ⁶⁾ Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

Транилципромин достигает своей максимальной концентрации (tmax) в течение 1-2 часов. После дозы 20 мг концентрация в плазме достигает не более 50-200 нг / мл. Хотя период полураспада вещества составляет всего около 2 часов, его фармакодинамические эффекты длятся от нескольких дней до недель из-за необратимого торможения МАО. Метаболиты транилципромина включают 4-гидрокситранилципромин, N-ацетилтранилципромин и N-ацетил-4-гидрокситранилципромин, которые являются менее мощными ингибиторами МАО, чем сам транилципромин. Когда-то считалось, что амфетамин является метаболитом транилципромина, но это не было доказано ⁷⁾. Транилципромин ингибирует CYP2A6 в терапевтических концентрациях.

Транилципромин был первоначально разработан как аналог амфетамина. Хотя он был впервые синтезирован в 1948 году, его действие в отношении ИМАО не было обнаружено до 1959 года. Именно потому, что транилципромин, как и изониазид и ипрониазид, не являлся производным гидразина, его клиническое применение значительно выше, поскольку считалось, что он может иметь более приемлемый терапевтический индекс, чем предыдущие ИМАО. ⁸⁾ Препарат был выведен на рынок компанией Smith, Kline and French в Великобритании в 1960 году и одобрен в США в 1961 году. Он был снят с рынка в феврале 1964 года из-за ряда смертей пациентов, связанных с гипертоническими кризами с внутричерепным кровотечением. Тем не менее, он был введен позже в том же году с более ограниченными показаниями и конкретными предупреждениями о рисках.

Известно, что транилципромин ингибирует LSD1, фермент, который избирательно деметилирует два лизина, обнаруженных на гистоне H3. ⁹⁾ Гены, продвигаемые ниже по течению от LSD1, участвуют в росте раковых клеток и метастазировании, и некоторые опухолевые клетки экспрессируют высокие уровни LSD1. Аналоги транилпромина с более сильной и селективной ингибирующей активностью LSD1 исследуются в потенциальном лечении рака. Транилципромин может обладать нейропротекторными свойствами и применяется для лечения болезни Паркинсона, подобно ингибиторам МАО-В, селегилину и разагилину. По состоянию на 2017 год было проведено только одно клиническое исследование на пациентах с болезнью Паркинсона, которое первоначально показало некоторое улучшение и лишь незначительное ухудшение симптомов после 1,5 лет наблюдения.

:Tags