Фукоидан

Фукоидан – это сульфатированный полисахарид, который встречается, главным образом, у различных видов бурых водорослей и коричневых водорослей, таких как мозуку, комбу, ламинария, вакаме и хиджики (варианты видов фукоидана также обнаружены у видов животных, включая морской огурец). Фукоидан используется в качестве ингредиента в некоторых пищевых продуктах. Фукоидан – это группа определенных фукозосодержащих сульфатированных полисахаридов (FCSPs), которые имеют основную цепь, построенную из (1 → 3)-связанного α-I-фукопиранозила или чередующихся (1 → 3)- и (1 → 4)-связанных фрагментов α-l-фукопиранозила, но также включают сульфатированные галактофуканы с основными цепями, построенными из (1 → 6)-β-d-галакто- и / или (1 → 2)-β-d-маннопиранозильных звеньев с разветвлением фукозы или фуко-олигосахарида, и / или глюкуроновой кислоты, ксилозы или глюкозы. Эти FCSP предлагают несколько потенциально полезных биологически активных функций для людей. Биоактивные свойства могут варьироваться в зависимости от источника водорослей, композиционных и структурных признаков, содержания (плотности заряда), распределения и связывания сульфатных замещений и чистоты продукта FCSP. Сохранение структурной целостности молекул FCSP существенно зависит от метода извлечения, который имеет решающее, но частично упускаемое из виду значение, для получения соответствующих структурных особенностей, необходимых для конкретных биологических активностей, и для выяснения структурно-функциональных отношений. ¹⁾

Существует, по крайней мере, две различных формы фукоидана: F-фукоидан, который составляет >95%, состоящий из сульфатированных сложных эфиров фукозы и U-фукоидана, который состоит приблизительно на 20% из глюкуроновой кислоты. Физиологические и биохимические эффекты фукоидана были исследованы в нескольких небольших исследованиях in vitro и в исследованиях на животных. Сообщалось, что при небольшом исследовании кроликов F-фукоидан, инъецированный внутримышечно, ингибировал неоинтимальную гиперплазию или повторное сужение артерии после размещения стентов в подвздошных артериях ²⁾ и индуцировал апоптоз в изолированных клеточных линиях лимфомы человека in vitro ³⁾. Высказывалось предположение, что эти два эффекта могут включать в себя общий механизм, но данные противоречивы, и не было установлено никакого механизма предполагаемой индукции апоптоза фукоиданом ⁴⁾. Исследование на крысах показало, что предварительная обработка фукоиданом увеличивает смертность после заражения менингитом ⁵⁾. Сообщалось, что в клиническом исследовании перорально принимаемый фукоидан из ундарии приводил к небольшому увеличению общего количества CD34+ клеток и более выраженному увеличению доли CD34+ клеток, которые экспрессировали CXCR4 (связанный с более чем 23 видами рака). Авторы исследования предположили, что способность фукоидана мобилизовать гемопоэтические клетки с высоким уровнем экспрессии CXCR4 может быть клинически ценной. ⁶⁾

Фукоиданы – это сульфатированные полисахариды, полученные из морских бурых водорослей. В настоящей работе исследовалась анти-ВИЧ-активность трех фукоиданов, извлеченных из трех коричневых водорослей Sargassum mcclurei, Sargassum polycystum и Turbinara ornata и собранных в заливе Нячанг, Вьетнам. ¹⁾ Фукоиданы, экстрагированные из трех видов, проявляют сходную противовирусную активность со средним IC50 в пределах от 0,33 до 0,7 мкг / мл, не проявляя клеточной токсичности. Результаты показали, что анти-ВИЧ-активность фукоиданов не связана, главным образом, с содержанием сульфата, и соответствующее положение сульфатных групп в фукоидановых скелетах также не связано с противовирусной активностью. Фукоиданы ингибировали инфекцию ВИЧ-1, когда их предварительно инкубировали с вирусом, но не с клетками, и не после заражения, блокируя ранние стадии проникновения ВИЧ в клетки-мишени. Эти данные способствуют лучшему пониманию влияния структурных характеристик фукоиданов на их биологическую активность.

Диабет - это глобальное заболевание, при котором дисфункция поджелудочной железы является важным патологическим процессом. ²⁾ В предыдущие годы, интерес к биологической активности морских водорослей увеличился. Фукоидан является экстрактом водорослей Fucus vesiculosus, который был широко исследован. Настоящее исследование предназначалось для определения эффектов фукоидана на стимуляцию инсулина и защиту поджелудочной железы in vivo и in vitro. Крысам крысы Goto-Kakizaki (GK) был предоставлен свободный доступ к стандартной пище, с фукоиданом или без него, в течение 13 недель, после чего измерялись вес тела, уровень глюкозы в крови и уровень инсулина в сыворотке у крыс. Крысы Wistar использовались в качестве контроля. Кроме того, клеточную линию, секретирующую инсулин у крысы RIN-5F, обрабатывали фукоиданом в условиях высокой глюкозы, после чего определяли зависимые от дозы и зависящие от времени эффекты фукоидана и измеряли концентрацию инсулина. Глибенкламид использовался как положительный контроль. In vivo, масса тела и уровни инсулина в сыворотке уменьшились, тогда как уровни глюкозы в крови значительно увеличились у крыс GK, по сравнению с крысами Wistar из контрольной группы. Хотя фукоидан не улучшал изменения в массе тела, повышенные уровни глюкозы в крови были снижены, а уровни сывороточного инсулина снижены у крыс GK после перорального введения фукоидана. In vitro, фукоидан не проявлял значительной цитотоксичности по отношению к клеткам RIN-5F, и секреция инсулина значительно увеличивалась в зависимости от дозы и времени. Прием амилина, островкового амилоидного полипептида и ингибитора гликобенкламида, не препятствовал стимулирующей активности фукоидана. Результаты настоящего исследования также показали, что концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) была значительно увеличена в клетках RIN-5F, обработанными фукоиданом, и это увеличение было зависимым от дозы и времени. Кроме того, введение ингибитора фосфодиэстеразы, который снижает деградацию цАМФ, значительно увеличивает секрецию инсулина, индуцированную фукоиданом, тогда как введение ингибитора аденилилциклазы, который уменьшает образование цАМФ, значительно уменьшает индуцированную фукоиданом секрецию инсулина. В заключение, эти данные показали, что фукоидан может стимулировать секрецию инсулина и обеспечивать защиту поджелудочной железы через сигнальный путь цАМФ in vivo и in vitro.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как язвенный колит и болезнь Крона, являются важной причиной заболеваемости и оказывают значительное влияние на качество жизни. ³⁾ В целом, современные методы лечения не вызывают долговременной клинической ремиссии и связаны с неблагоприятными клиническими исходами, что подчеркивает необходимость поиска новых вариантов лечения. Фукоиданы представляют собой сложные сульфатированные, богатые фукозой полисахариды, обнаруженные в съедобных коричневых водорослях и описываются как имеющие множественную биоактивность, включая сильные противовоспалительные эффекты. Таким образом, терапевтический потенциал двух различных препаратов фукоидана, фукоидан-полифенольного комплекса (Maritech Synergy) и депирогенированного фукоидана (DPF) оценивали на мышиной модели острого колита на основе дексансульфата натрия (DSS). Мышей лечили один раз в день в течение 7 дней фукоиданами перорально (Synergy или DPF) или внутрибрюшинно (DPF). Признаки и тяжесть колита контролировались ежедневно до сбора толстых кишок и селезенок для макроскопической оценки, измерения цитокинов и гистологии. При пероральном введении Synergy и DPF, но не при внутрибрюшинном введении DPF, наблюдалось значительное улучшение симптомов колита, основанное на сохранении массы тела, а также уменьшалась диарея и потеря фекалий в крови по сравнению с группой колита без лечения. Масса селезенки и толстой кишки у мышей, получавших фукоидан перорально, также были значительно ниже, что указывало на снижение воспаления и отека. Гистологическое исследование необработанных мышечных колитов подтвердило массовую потерю криптографической архитектуры и бокаловидных клеток, инфильтрацию иммунных клеток и отеков, в то время как все аспекты этой патологии были смягчены пероральным введением фукоидана. Важно отметить, что в этой модели макроскопические изменения, вызванные пероральным фукоиданом, значительно коррелировали с существенно сниженным образованием, по меньшей мере, 15 провоспалительных цитокинов в ткани толстой кишки. В целом, пероральные препараты фукоидана значительно снижают воспалительную патологию, связанную с колитом, вызванным DSS, и поэтому могут представлять собой новый нутрицевтический вариант для лечения ВЗК.

Накопленные данные показывают, что фукоидан проявляет противоопухолевую активность, останавливая клеточный цикл и индуцируя апоптоз во многих типах раковых клеток, включая гепатоцеллюлярную карциному (HCC). ⁴⁾ Изучая его влияние на экспрессию микроРНК, мы обнаружили, что фукоидан заметно активирует miR-29b клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека (HCC). Индукция miR-29b сопровождалась подавлением ее нисходящей мишени DNMT3B дозозависимым образом. Снижение активности люциферазы репортера 3M-3-UTR DNMT3B фукоиданом было столь же заметно, как и miR-29b, что указывает на то, что индуцированный фукоиданом miR-29b подавляет DNMT3B. Соответственно, уровень мРНК и белка MTSS1 (подавителя метастазов 1), мишень, заглушенная DNMT3B, была увеличена после введения фукоидана. Кроме того, фукоидан также понижает регуляцию рецептора TGF-β и сигнализирование Smad клеток HCC. Все эти эффекты приводили к ингибированию ЕМТ (увеличение E-кадгерина и уменьшению N-кадгерина) и предотвращению деградации внеклеточного матрикса (увеличение TIMP-1 и снижение MMP2, 9), благодаря чему активность инвазии клеток HCC снижалась. Результаты демонстрируют глубокое влияние фукоидана не только на регуляцию оси miR-29b-DNMT3B-MTSS1, но также на ингибирование передачи сигналов TGF-β в клетках HCC, что указывает на возможность использования фукоидана в качестве интегративной терапии против инвазии и метастазов HCC.

Критическая ишемия конечностей (CLI) индуцирует секрецию паракринных сигналов, что приводит к рекрутированию моноцитов и тем самым способствует инициированию ангиогенеза и заживлению тканей. ⁵⁾ Ранее было продемонстрировано, что фукоидан, антитромботический полисахарид, способствует образованию новых кровеносных сосудов в модели мышиной ишемии задней конечности. Было исследовано влияние фукоидана на способность моноцитов периферической крови адгезировать и мигрировать. Моноциты, отрицательно изолированные магнитными шариками из периферической крови здоровых доноров, получали фукоидан. Фукоидан индуцировал 1,5-кратное увеличение адгезии моноцитов к желатину (p <0,05) и пятикратное увеличение хемотаксиса в камерах Бойдена (p <0,05). Фукоидан также увеличивал миграцию в 2,5 раза при анализе трансмиграции (p <0,05). Активность MMP9 в супернатантах моноцитов была значительно усилена фукоиданом (р <0,05). Наконец, вестерн-блот-анализ обработанных фукоиданом моноцитов показал повышенную регуляцию фосфорилирования ERK / p38. Ингибирование фосфорилирования ERK / p38 аннулировало улучшение фукоиданом миграции (p <0,01). Фукоидан проявляет поразительные биологические эффекты, особенно способствуя адгезии и миграции моноцитов. Эти эффекты включают пути ERK и p38 и повышенную активность MMP9. Фукоидан мог бы улучшить критическую ишемию конечностей путем содействия рекрутированию моноцитов.

Хотя были выяснены некоторые иммуномодулирующие эффекты фукоидана, эффекты фукоидана на апоптоз и активацию нейтрофилов человека не исследовались. В одном исследовании ⁶⁾ было продемонстрировано, что фукоидан, очищенный от коричневой водоросли Undaria pinnatifilda, сдерживает спонтанный апоптоз человеческих нейтрофилов и вызывает их активацию. Обработка фукоиданом ингибировала апоптотические изменения ядер и фосфатидилсерин (PS) на нейтрофилах, культивируемых in vitro в течение 24 часов. Задержка апоптоза нейтрофилов, опосредованная фукоиданом, была связана с увеличением уровней антиапоптотического белка Mcl-1 и снижением уровней активированной каспазы-3. Скрининг сигнальных путей с помощью специфических ингибиторов показал, что вызванная фукоиданом задержка в апоптозе нейтрофилов зависела от активации сигнального пути PI3K / AKT, тогда как сигнальный путь MAPK не был критическим. Кроме того, фукоидан усиливал продуцирование IL-6, IL-8 и TNF-α из нейтрофилов с помощью AKT-зависимого пути. В совокупности, эти результаты показали, что фукоидан сдерживает апоптоз нейтрофилов человека и индуцирует производство провоспалительных цитокинов. Эти знания могут способствовать разработке новых терапевтических стратегий для лечения инфекционных заболеваний и нейтропении путем контроля гомеостаза нейтрофилов и функционирования с фукоиданом.

Фукоидан привлекает внимание как потенциальный препарат из-за его биологической активности, включая остеогенез. Однако, молекулярные механизмы, участвующие в остеогенной активности фукоидана в мезенхимальных стволовых клетках, полученных из альвеолярного костного мозга (hABM-MSCs), остаются в значительной степени неизвестными. Было исследовано действие фукоидана на дифференциацию остеобластов в hABM-MSCs и его влияние на сигнальные пути. ⁷⁾ Его влияние на пролиферацию определяли с использованием кристалло-фиолетового окрашивания. Дифференциация остеобластов оценивалась на основе активности щелочной фосфатазы (ALP) и экспрессии мРНК множественных маркеров остеобластов. Накопление кальция определяли окрашиванием Ализарином красным S. Было обнаружено, что фукоидан индуцировал пролиферацию HABM-MSC. Он также значительно увеличивал активность ALP, накопление кальция и экспрессию остеобластных специфических генов, таких как ALP, связанный с риском транскрипционный фактор 2, коллаген 1-го типа I и остеокальцин. Кроме того, фукоидан индуцировал экспрессию костного морфогенетического белка 2 (BMP2) и стимулировал активацию клеточной киназы внеклеточной сигнальной кишки (ERK), c-Jun N-концевой киназы (JNK) и мишеней p38, увеличивая фосфорилирование. Однако, влияние фукоидана на остеогенную дифференцировку ингибировалось специфическими ингибиторами ERK (PD98059) и JNK (SP600125), но не p38 (SB203580). Фукоидан усиливал экспрессию BMP2 и фосфорилирование Smad 1/5/8, ERK и JNK. Более того, эффект фукоидана на дифференциацию остеобластов уменьшался при нокдауне BMP2. Эти результаты показывают, что фукоидан индуцирует дифференцировку остеобластов посредством передачи сигналов BMP2-Smad 1/5/8 путем активации ERK и JNK, что говорит о молекулярной основе остеогенного действия фукоидана в hABM-MSC.

Ишемическая реперфузия (I / R), травма после трансплантации печени, является основной причиной серьезных осложнений, которые приводят к дисфункции трансплантата. Фукоидан, комплекс сульфатированных полисахаридов, полученных из морских бурых водорослей, продемонстрировал антиапоптотические, а также потенциальные противовоспалительные свойства в предыдущих исследованиях. ⁸⁾ Фукоидан также оказывает защитное действие на поврежденные I / R почки и сердце. Однако, не было исследовано, может ли фукоидан ослаблять повреждение печени I / R. Для выяснения роли фукоидана при травме печени I/R, крыс Sprague-Dawley подвергали ложной операции или ишемии с последующей реперфузией с обработкой физиологическим раствором или фукоиданом (50, 100 или 200 мг · (кг массы тела) (- 1) · d (-1). Группа, обработанная фукоиданом, показала снижение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы по сравнению с контрольной группой. Активность миелопероксидазы и малонового диальдегида и уровни мРНК CD11b в обработанной фукоиданом группе значительно снизились. Гепатоцеллюлярная опухоль / некроз, синусоидальная / сосудистая перегрузка и воспалительная клеточная инфильтрация также были ослаблены в группе фукоидана. Экспрессия TNF-α, IL-6, IL-1β, CXCL-10, VCAM-1 и ICAM-1 заметно снижалась в образцах из группы, обработанной фукоиданом. Фукоидан в значительной степени предотвращал активацию воспалительного сигнального пути по сравнению с контрольной группой. Таким образом, фукоидан может защитить печень от травмы I / R путем подавления активации воспалительного сигнального пути, а также экспрессию воспалительных медиаторов и воспалительной клеточной инфильтрации.

:Tags