ELQ-300

ELQ-300 является экспериментальным противомалярийным препаратом. Это эндохиноподобный хинолон, первый в новом классе противомалярийных препаратов, известных как хинолона-3-диарилэфиры.
ELQ-300 действует как ингибитор митохондриального комплекса цитохром bc1 (комплекса III в цепи транспорта электронов). В доклинических исследованиях на мышах была установлена его высокая активность в отношении Plasmodium falciparum и Plasmodium vivax и на всех этапах жизненного цикла, которые играют роль в передаче малярии, и имеет хорошую биодоступность при пероральном приеме.

Фармакологическая группа: противомалярийные препараты
ИЮПАК название: 6-хлор-7-метокси-2-метил-3-{4 - [4 - (трифторметокси) фенокси] фенил} хинолин-4 (1Н)-он
Молекулярная формула C24H17ClF3NO4
Молярная масса 475,84 г моль-1

Международная исследовательская группа разработала новый класс противомалярийных препаратов, эффективно воздействующих на малярийного паразита на различных стадиях его жизненного цикла. Предварительные данные показывают также, что паразиту, для того, чтобы выработать сопротивляемость к новой молекуле, может потребоваться больше времени, чем к существующим препаратам, действующим на тот же метаболический путь.
Малярия в настоящее время считается тяжелейшим заболеванием во всемирных масштабах. Способность паразитов семейства Plasmodium, вызывающих болезнь, развивать резистентность к лекарственным препаратам, приводит к постоянной «гонке вооружений» и созданию все новых и новых лекарственных средств.
Группа Майкла Риско из Университета Здоровья и Науки, Орегон, США, входит в крупное международное сотрудничество под названием Лекарственные Средства Против Малярии. Группа занималась разработкой новых противомалярийных соединений, способных убивать малярийного паразита на различных этапах его жизненного цикла.
«ELQ-300 атакует паразит митохондрион» - говорит Риско. У большинства организмов основной функцией митохондрий является выработка энергии путем производства аденозинтрифосфата (АТФ). «Но у паразита основной функцией является производство пиримидиновых строительных блоков для ДНК [тимин и цитозин]». Молекула препятствует синтезу этих баз, что предотвращает размножение паразита, и вызывает его смерть.
«При укусе человека зараженным комаром в кровь вводится дюжина спорозоитов», говорит Риско. Эти незрелые паразиты попадают в печень, где они размножаются и развиваются, выпускаясь затем в кровь. Затем паразиты воспроизводятся как при помощи деления, и так и производя формы разных полов, или гаметоциты. Гаметоциты - это единственная форма паразита, способная выжить в кишечнике комара, кусающего зараженного человека, и передающая инфекцию новому хозяину. «Паразит размножается на всех этапах инфекционного процесса, и ELQ-300 может воздействовать на все эти этапы» - добавляет Риско.

По словам Келли Чибаль, директора Центра по открытию и разработке лекарственных средств из Университета Кейптауна, Южная Африка, эту молекулу от других отличает то, что «она воздействует на такие формы паразита, какие не поддаются воздействию большинства лекарств на рынке». На рынке имеется только один препарат, примахин, работающий на этапе печени. Препарат применяют на 14-й день лечения, многие пациенты плохо его переносят, и он не эффективен на других стадиях заболевания. Другой класс препаратов довольно близок к артемизининам, влияющим на этап, когда паразит находится в крови, а также на этап гаметоцита, но эти вещества подвергаются слишком быстрому распаду в организме.
ELQ-300 содержит хинолонную кольцевую систему и боковую цепь диарил эфира. Риско объясняет, что хинолон под названием эндоцин был впервые идентифицирован в качестве противомалярийного средства в 1940 году. Средство можно применять как для лечения, так и для профилактики малярии у птиц, но не у людей, потому что оно очень быстро метаболизируется. Чтобы обойти эту проблему, команда Риско взяла в качестве примера класс препаратов на основе пиридона с аналогичным механизмом действия, исследованием которых занималась фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK). Они включали эфирные группы диарила, который, как обнаружили ученые, значительно улучшал метаболическую стабильность соединений.
Риско отмечает, что, к сожалению, препараты пиридона, производимые GSK, не выдержали клинических испытаний из-за своей возможной токсичности. Используя хинолон, имеющий дополнительное бензольное кольцо, можно обойти эту проблему. «Селективность для паразита митохондриона по отношению к человеческой версии главным образом продиктована замещением на бензольном кольце хинолона», говорит он.

На рынке уже существует препарат атовакуон, который воздействует на тот же митохондриальный путь, говорит Риско. Тем не менее, резистентность к атоваквону, если он используется сам по себе, развивается очень быстро. Поэтому группа в лабораторных условиях занялась исследованием того, как быстро может развиться резистентность к их соединению.
«Мы полагаем, что ELQ-300 связывается с атовакуоном на другом участке целевого фермента», говорит Риско. Молекула демонстрирует активность по отношению к штаммам паразита, устойчивым к атовакуону, а эксперименты по отбору мутаций, способных вызывать резистентность к ELQ -300, до сих пор не увенчались успехом. Это означает, что одной мутации труднее вызывать резистентность к молекуле, что верно и в случае с атоваквоном.
«В конечном счете, в этой области трудно предсказать, как быстро будет развиваться резистентность, говорит Чибаль. Но то, что эти молекулы активны в отношении атовакон-устойчивых штаммов, является сильным аргументом в их пользу, добавляет он.

:Tags

Читать еще: Federal Drug Agency , Арахидоновая кислота , Ацекор (Ацебутолол) , Куркумин , Псорален ,