Батрахотоксин

Батрахотоксины – чрезвычайно мощные кардиотоксичные и нейротоксические стероидные алкалоиды, выделяемые несколькими видами лягушек (например, лягушка древолаз), жуками мелиридами и птицами (Pitohui, Ifrita kowaldi, Colluricincla megarhyncha). Батрахотоксин – наиболее мощный непептидный нейротоксин из известных человеку.

Фармакологическая группа: яды; алкалоиды; стероидные алкалоиды
Молекулярная формула: C31H42N2O6
Молярная масса: 538,67 г моль-1
Полулетальная доза: 0.002-0.007 мг / кг (по оценке, у человека, при подкожном применении).

Слово «батрахотоксин» происходит от греческих слов «batrachos», что означает «лягушка», и «toxine», что означает «яд». Авторами термина являются ученые Джон Дейли и Бернхард Уиткоп, которые выделили сильнодействующие ядовитые фракции алкалоида и определили его химические свойства. Из-за трудностей в обращении со столь мощным токсином и отсутствием возможности собрать большое количество вещества, полноценное определение его структуры было довольно сложной задачей. Тем не менее, Takashi Tokuyama, который позже присоединился к исследованию, выполнил преобразование одного из родственных соединений, батрахотоксинина А, в кристаллическое производное. Уникальная стероидная структура вещества была определена при дифракции с помощью рентгеновских лучей (1968 г.). При сравнении масс-спектра и ЯМР-спектра производных батрахотоксина и батрахотоксинина, выяснилось, что вещества имеют общую стероидную структуру, и что батрахотоксин по сути является батрахотоксинином А с одним дополнительным фрагментом пиррола. Структура батрахотоксина была определена в 1969 году при помощи химической рекомбинации обоих фрагментов. Батрахотоксинин А был синтезирован Мичио Куросу, Лоуренсом Р. Мартином, Тимоти Дж. Гринштейнером и Йошито Киси в 1991 году. Известно, что в кожных выделениях лягушек из семьи Dendrobatidae содержится более 100 токсинов, особенно это касается лягушек Dendrobates и Phyllobates. Представителей рода Dendrobates, Ranitomeya и Oophaga, также называют лягушками «ядовитый дротик» или «отравленная стрела». Однако именно лягушки рода Phyllobates производят крайне опасный яд батрахотоксин. Примером этого может служить лягушка Phyllobates terribilis, также известная как «золотая ядовитая лягушка». Эта лягушка, как полагают некоторые, является одним из наиболее ядовитых животных в мире. Ее яд способен просачиваться через поры, волосяные фолликулы и ссадины.

Имея данные о полулетальной дозе вещества у крыс, можно предположить, что для человека смертельная доза этого алкалоида, по оценкам, может составлять от 1 до 2 мкг/кг. Таким образом, летальная доза для человека с весом 68 кг (150 фунтов), будет составлять приблизительно 100 мкг, что эквивалентно весу двух зерен обычной (мелкой) поваренной соли (NaCl). Батрахотоксин, таким образом, примерно в пятнадцать раз сильнее яда кураре (другого яда, используемого южноамериканскими индейцами для отравления стрел и извлекаемого из растений родов Strychnos и Curarea), и примерно в десять раз мощнее тетродотоксина, яда из рыбы фугу. Токсин высвобождается в виде бесцветных или молочного цвета выделений из желез, расположенных на спине и за ушами лягушек рода Phyllobates. Токсин у лягушки рефлекторно высвобождается через несколько каналов при волнении, угрозе или болевых ощущениях. В качестве нейротоксина вещество оказывает влияние на нервную систему жертвы. Неврологическая функция зависит от деполяризации нервных и мышечных волокон за счет увеличения проницаемости ионов натрия в возбудимой мембране клетки. Липидосодержащие токсины, такие как батрахотоксин, действуют непосредственно на ионные каналы натрия, участвуя в генерации потенциала действия и изменяя их ионную селективность и чувствительность напряжения. Вещество оказывает прямое влияние на периферическую нервную систему (ПНС). В ПНС батрахотоксин производит селективное и необратимое увеличение проницаемости клеточной мембраны в состоянии покоя для ионов натрия, без изменения концентраций калия или кальция. Приток натрия деполяризует ранее поляризованную клеточную мембрану. Батрахотоксин также изменяет ионную селективность ионного канала путем увеличения проницаемости канала в сторону больших катионов. Потенциал-зависимые натриевые каналы становятся активными в мембранном потенциале покоя. Батрахотоксин действует, постоянно блокируя передачу нервных сигналов к мышцам. На языке неспециалистов, батрахотоксин связывается и необратимо открывает натриевые каналы нервных клеток. Нейрон уже не способен «выстреливать» (отправлять сообщения), что приводит к параличу. Хотя обычно батрахотоксин классифицируются как нейротоксин, отмечается его влияние на сердечную мышцу. Эти эффекты аналогичны кардиотоксическим эффектам дигиталиса (дигоксина), яда, содержащегося в растении наперстянка. Батрахотоксин вмешивается в проводимость сердца, что приводит к аритмии, экстрасистолии, фибрилляции желудочков и другим изменениям, вызывающим остановку сердца. Батрахотоксин индуцирует массивное высвобождение ацетилхолина в нервах и мышцах, а также разрушает синаптические пузырьки. Батрахотоксин R более токсичен, чем батрахотоксинин А. Структурные изменения в нервах и мышцах наблюдаются в связи с массовым притоком ионов натрия, что вызывает осмотические изменения. Было высказано предположение, что вещество также оказывает влияние на центральную нервную систему, хотя в настоящее время не известно, каким именно может быть это воздействие. Активность батрахотоксина зависит от температуры, при этом максимальная активность проявляется при 37°C (99°F). Щелочной рН также увеличивает активность вещества, поэтому непротонированная форма вещества может быть более активной.

В настоящее время не существует эффективного антидота для лечения отравления батрахотоксином. Вератридин, аконитин и грайянотоксин, как и батрахотоксин, являются жирорастворимыми ядами, и аналогично ему изменяют ионную селективность натриевых каналов, что предполагает общий участок воздействия. Из-за этого сходства, лечение отравления батрахотоксином можно проводить на основе методов лечения отравления одним из этих ядов. Лечение также может быть основано на лечении отравления дигиталисом, который вызывает несколько аналогичных кардиотоксических эффектов. Деполяризация мембраны может быть предотвращена или отменена либо при помощи тетродотоксина (из рыбы фугу), который является неконкурентным ингибитором этого соединения или сакситоксина («красного прилива»). Оба вещества обладают антагонистическими эффектами к воздействию батрахотоксина на поток натрия. Некоторые анестетики могут действовать в качестве антагонистов рецепторов к действию этого алкалоидного яда, тогда как другие местные анестетики блокируют его действие в целом, и являются его конкурентными антагонистами.

Лягушка древолаз сама по себе не производит батрахотоксин. Считается, что лягушки получают яд при употреблении в пищу жуков или других насекомых в их естественной среде обитания. Лягушки, выращенные в неволе, не производят батрахотоксина, и таким образом, с ними можно контактировать без риска. Естественная среда обитания древолазов – теплые регионы Центральной и Южной Америки, где влажность составляет около 80 процентов. Из трех лягушек древолазов, выделяющих батрахотоксин (Phyllobates terribilis, Phyllobates aurotaenia и Phyllobates bicolor), наиболее токсичными являются Phyllobates terribilis. Организм таких лягушек которых обычно содержится в 27 раз больше батрахотоксина, чем организмы других лягушек. Яд этих лягушек является в 20 раз более токсичным. Кроме того, в 1990 году было обнаружено, что токсин содержится в коже и перьях некоторых птиц, обитающих в Новой Гвинее, например, двуцветной дроздовой мухоловки. Считается, что эти птицы, как и древолазы, получают токсин из пищи, а затем выделяют его. В частности, токсин был недавно обнаружен в организме жуков мелиридов, обитающих в Новой Гвинее (род Choresine).

Больше всего использование этого токсина распространено у индейцев Ноамана Чоко и Эмбера Чоко на западе Колумбии, которые при помощи этого яда изготовляют ядовитые охотничьи дротики. Изготовление отравленных дротиков происходит следующим образом. Сначала лягушку протыкают деревянной палочкой. Затем, по разным данным, её либо оставляют на какое-то время в покое, либо сразу жарят на огне, пока лягушка не начнет кричать от боли. На коже лягушки появляются пузырьки яда. Затем дротики окунают в эти пузырьки, или же собирают токсин в емкость и дают ему забродить. Отравленные дротики со свежим или ферментированным батрахотоксином способны намертво завалить обезьяну и птицу. Нервный паралич наступает почти мгновенно. В других источниках говорится, о том, что индейцы используют палочку siurukida («бамбуковый зуб»), которую втыкают одним концом в рот лягушки, а другой её конец выходит через одну из задних ног лягушки. Это заставляет лягушку обильно потеть, в результате чего ее спина покрывается белой пеной. После этого в пену погружается охотничий дротик. Такое оружие может сохранять свои опасные свойства до года.

:Tags

Читать еще: Дибензепин , Каротиноиды , Сульбутиамин , Такрин , Флуоксетин (Прозак) ,