Велкейд (Бортезомиб)

Молекула Бротезомиба

Бортезомиб (международное непатентованное наименование, первоначально препарат был известен под кодовым названием PS-341; продается под названием Velcade от компании Millennium Pharmaceuticals и Cytomib от Venus Remedies). Бортезомиб является первым терапевтическим ингибитором протеасомы, протестированным на людях. Препарат одобрен в США для лечения рецидив множественной миеломы и лимфомы из клеток мантии. При множественной миеломе, полные клинические ответы были получены у больных с рефракторными или быстро развивающимися заболеваниями.

Фармакологическая группа: ингибиторы протеасомы; противоопухолевые средства
Систематическое (ИЮПАК) наименование: [(1R) -3-метил -1-( {(2S )-3- фенил -2-[ (пиразин-2 -илкарбонил ) амино] пропаноил } амино) бутил] бороновая кислота
Торговые наименования: Velcade
Правовой статус: доступен только по рецепту
Применение: внутривенное
Связывание с белками: 83%
Метаболизм: печень, с активным участием цитохрома Р450
Период полураспада: 9-15 часов
Формула: C₁₉H₂₅BN₄O₄
Мол. масса: 384,237 г / моль

Бортезомиб был первоначально синтезирован в 1995 году (MG-341) компанией под названием Myogenics, которое вскоре было изменено на ProScript. После многообещающих доклинических результатов, препарат (PS-341) был протестирован в ходе небольшого этапа клинических испытаний с участием пациентов с миеломной болезнью. У компании ProScript закончились деньги и она была куплена компанией Leukosite в мае 1999 года. Leukosite, в свою очередь, была приобретена компанией Millennium Pharmaceuticals в октябре 1999 года. На тот момент, проект имел низкий приоритет среди других проектов в компании. Положение значительно изменилась, когда один из первых добровольцев, принимающих препарат в клиническом испытании, достиг полной реакции и был жив еще четыре года спустя. В то время такой результат считался очень впечатляющим. Более поздние клинические эксперименты указывают на возможность полного ответа у 15% пациентов при подобных заболеваниях, при приеме Бортезомиба. В мае 2003 года, семь лет спустя после первоначального синтеза, Бортезомиб (Velcade) был одобрен FDA США для использования при лечении множественной миеломы, на основе результатов фазы II испытания SUMMIT. Другой имеющийся в продаже продукт, содержащий Бортезомиб – Bortenat (Natco Pharma, Индия), как сообщается, содержит существенно более активные элементы, чем это было заявлено, что потенциально может быть связано с увеличением токсичности. Кроме того, Bortenat имеет некоторые другие химические и другие отклонения от зарегистрированного продукта Велкейд (Millennium Pharmaceuticals и Janssen-Cilag), клиническое воздействие которых еще предстоит установить.

Препарат является N-защищенным дипептидом и его формула может быть записана как PYZ-Phe-boroLeu (пиразиноевая кислота, фенилаланин и лейцин с бороновой кислотой вместо карбоновой кислоты). Пептиды записываются N-конца к С-концу, и это соглашение используется здесь, даже если «С-конец» является бороновой кислотой вместо карбоновой кислоты.

Атом бора в Бортезомибе связывает каталитический участок 26S протеасомы с высоким сродством и специфичностью. В нормальных клетках протеасома регулирует экспрессию белка и функции при помощи деградации убиквитилированных белков, а также очищает клетки от аномальных или неправильно свернутых белков. Клинические и доклинические данные подтверждают роль в поддержании бессмертного фенотипа клеток миеломы, а данные клеточной культуры и ксенотрансплантатов подтверждают аналогичную функцию в твердых раковых опухолях. В то время как сюда, скорее всего, вовлечены несколько механизмов, ингибирование протеасом может приводить к ухудшению качества проапоптотических факторов, что позволит активировать запрограммированную смерть клеток в опухолевых клетках, зависящую от подавления про-апоптоза. Недавно было обнаружено, что Бортезомиб вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов, которые производятся протеасомой. Было показано, что некоторые внутриклеточные пептиды обладают биологической активностью, и поэтому воздействие Бортезомиба на уровни внутриклеточных пептидов может способствовать проявлению биологических и/или побочных эффектов препарата.

После внутривенного введения Бортезомиб довольно быстро выводится из организма. Пиковые концентрации достигаются приблизительно через 30 минут. Через час после приема препарата уже нельзя обнаружить его в организме. Фармакодинамика измеряется путем измерения ингибирования протеасомы в мононуклеарных клетках периферической крови. Мало изучены вопросы намного более высокой чувствительности линий клеток миеломы и линий клеточных мантий к ингибированию протеасом по сравнению с нормальными мононуклеарными клетками периферической крови и большинством других клеточных линий рака.

В октябре 2006 NICE выступил против препарата Велкейд из-за его высокой стоимости. Компания предложила снижение цены при использовании препарата для лечения множественной миеломы, и это решение было поддержано в Великобритании.

Бортезомиб связан с развитием периферической невропатии у 30% пациентов, иногда это заболевание может протекать болезненно. Последствия могут быть еще хуже у пациентов с уже существующей нейропатией. Кроме того, также может развиваться миелосупрессия, порождающая нейтропению и тромбоцитопению. Тем не менее, эти побочные эффекты обычно незначительны по сравнению с трансплантацией костного мозга и другими методами лечения пациентов с поздними стадиями заболевания. Бортезомиб связан с высокой частотой развития опоясывающего герпеса, хотя профилактический прием ацикловира может снижать риск. Наиболее частыми побочными эффектами препарата являются желудочно-кишечные эффекты и астения.

Encouse B. Golden и коллеги, показали, что экстракт зеленого чая эпигаллокатехин галлат (EGCG), который, как ожидалось, имеет синергетический эффект, снижает эффективность Бортезомиба.

Два открытых испытаний фазы II (SUMMIT и CREST) продемонстрировали эффективность Бортезомиба 1,3 мг/м2 (с или без дексаметазона), вводимого с помощью внутривенного болюса в дни 1,4,8 и 11 в 21-дневном цикле при максимум восьми циклах у пациентов, прошедших значительное лечение рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломы. Фаза III исследования APEX продемонстрировала превосходство Бортезомиба 1,3 мг/м2 перед более высокой дозой Дексаметазона (например, среднее время до прогрессирования заболевания равнялось 6,2 против 3,5 месяцев, а 1-летняя выживаемость – 80% против 66%).

Велкейд (Бортезомид) применяется для лечения множественной миеломы; мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших, по крайней мере, терапию 1-й линии. Отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: Кеппра (Леветирацетам) , Нокодазол , Сквален , Хондроитин , Цефепим ,