Гидроморфон

Гидроморфон является более распространенным синонимом дигидроморфинона, обычно гидрохлорида (торговые марки Palladone, Dilaudid и многие другие). Не следует путать с дигидроморфином, который является отдельным производным морфинового семейства соединений. Это вещество является очень мощным анальгетиком опиоидного класса центрального действия. Гидроморфон является производным морфина; а именно, его гидрогенизированным кетоном. Для сравнения, гидроморфон по отношению к морфину является тем же, чем является гидрокодон по отношению к кодеину, то есть, полусинтетическим препаратом. В медицинских терминах, гидроморфон является опиоидным анальгетиком и, с юридической точки зрения, наркотиком. Гидроморфон обычно используется в больницах, в основном внутривенно, из-за его очень низкой пероральной, ректальной и интраназальной биодоступности. При подъязычном введении (под язык), как правило, вещество является более эффективным, чем при глотании, что касается биодоступности и воздействия; однако, гидроморфон имеет горький вкус и является гидрофильным веществом, как и большинство опиатов, и не является липофильным, в результате чего плохо и медленно поглощается через слизистую рта. ¹⁾ Гидроморфон гораздо лучше растворяется в воде, чем морфин, и, следовательно, для доставки лекарственного средства в меньшем объеме воды могут использоваться гидроморфоновые растворы. Гидрохлорид растворяется в трех частях воды, в то время как один грамм гидрохлорида морфина растворяется в 16 мл воды; для всех общих целей, чистый порошок для использования в больницах можно использовать для получения растворов практически произвольной концентрации. Продажа вещества на улице связана с риском передозировки, поскольку порошок очень легко спутать с героином или другими порошкообразными наркотическими средствами. В редких случаях, в анализах опиума обнаруживаются очень небольшие количества гидроморфона; вещество производится растением при обстоятельствах и в ходе процессов, которые не до конца понятны (возможно, благодаря действию бактерий). Аналогичный процесс или другие метаболические процессы в растении могут также влиять на очень низкие количества гидрокодона в опиуме и алкалоидных смесях, полученных из опия. Дигидрокодеин, оксиморфол, оксикодон, оксиморфон, метопон и, возможно, другие производные морфина и гидроморфона также находятся в следовых количествах в опиуме.

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 4,5-α-эпокси-3-гидрокси-17-метил морфинан-6-он

Категория препарата при беременности:

• АС: С
• США: С (риск не исключен)

Легальный статус:

• Австалия: S8 (контролируемое вещество)
• Дания: Anlage III
• Новая Зеландия: класс B
• Великобритания: Класс А и классифицированное вещество
• США: список II
• ООН: Список наркотических веществ I

Риск развития зависимости: очень высокий

Способы введения: пероральный, внутримышечный, внутривенный, подкожный, интраназальный, ректальный, сублингвальный, чрезслизистый, буккальный, чрескожный (экспериментальный)

Биодоступность: перорально: 30-35%, интраназально: 52-58%

Связывание с белками: 20%

Метаболизм: печень

Биологический период полувыведения: 2-3 часа

Выведение: почечное

Синонимы: дигидроморфинон

Формула: C17H19NO3

Молекулярная масса: 285,3 г/моль

Растворимость в воде HCl: 333 мг / мл (20°С)

Побочные эффекты гидроморфона подобны побочным эффектам других сильнодействующих опиоидных анальгетиков, таких как морфин и героин. Основные риски при приеме гидроморфона включают дозозависимое угнетение дыхания, задержку мочи, бронхоспазм и иногда – недостаточность кровообращения. Более распространенные побочные эффекты включают бред, головокружение, седативный эффект, зуд, запоры, тошноту, рвоту и потоотделение. ²⁾ Эти симптомы являются общими у амбулаторных больных и у лиц, не испытывающих сильных болей. Одновременное использование гидроморфона с другими опиоидами, миорелаксантами, транквилизаторами, седативными средствами и общими анестетиками может вызвать значительное усиление дыхательной депрессии, вплоть до комы или смерти. Прием бензодиазепинов (например, диазепама) в сочетании с гидроморфоном может увеличить побочные эффекты, такие как головокружение и снижение концентрации внимания. При необходимости одновременного применения этих препаратов требуется коррекция дозы. ³⁾ Особой проблемой, которая может быть связана с гидроморфоном, является случайное введение этого вещества вместо морфина из-за схожести их названий (путаница может возникнуть либо в момент выписывания рецепта, либо при покупке препарата в аптеке). Такая путаница привела к гибели нескольких человек и к требованиям изменить упаковку гидроморфона, чтобы его можно было отличить от морфина. ⁴⁾ Случаи сильной передозировки редко наблюдаются у людей, толерантных к опиоидам, однако они очень опасны и могут привести к коллапсу системы кровообращения. Симптомы передозировки включают угнетение дыхания, сонливость, приводящую в некоторых случаях к коме и смерти, ослабление скелетных мышц, снижение сердечного ритма и уменьшение кровяного давления. В случае передозировки, пациента следует доставить в отделение неотложной помощи или звонить в скорую. В больнице, людям с передозировкой гидроморфоном обеспечат поддерживающую терапию, например, вспомогательную вентиляцию, чтобы обеспечить их организм кислородом, обеззараживание кишечника с помощью активированного угля через назогастральный зонд. Одновременно с добавками кислорода могут применяться опиоидные антагонисты, такие как налоксон. Налоксон обращает эффекты гидроморфона. Его вводят только при значительном угнетении дыхания и недостаточности кровообращения. Эффекты передозировки могут быть усилены эффектом «сброса дозы», если вещество принимается одновременно с алкоголем. Пристрастие к сахару при использовании гидроморфона связано с падением уровня глюкозы в результате транзиторной гипергликемии после инъекции или менее сильным снижением уровня сахара в крови в течение часа, что наблюдается при приеме морфина, героина, кодеина и других опиатов.

Как и другие опиоиды, гидроморфон (особенно при тяжелом хроническом употреблении) часто вызывает временный гипогонадизм или гормональный дисбаланс.

При длительном применении, введении в высоких дозах и / или в случае почечной дисфункции, гидроморфон может вызывать такие симптомы нейровозбуждения, как тремор, миоклонус, возбуждение и когнитивная дисфункция. ⁵⁾ Токсичность гидроморфона меньше, чем токсичность веществ из других классов опиоидов, таких как, в частности, петидиновый класс синтетических веществ.

У пользователей гидроморфона могут наблюдаться болезненные симптомы при приостановке введения препарата. Некоторые люди не способны терпеть эти симптомы, что приводит к непрерывному использованию препарата. Симптомы синдрома отмены опиоидов трудно интерпретировать. Наркомания и реальные эффекты отмены – это разные вещи. Симптомы, связанные с гидроморфоновой абстиненцией, включают в себя: ⁶⁾

• Тошноту
• Рвоту
• Боль в животе
• Невозможность наслаждаться повседневной деятельностью
• Мышечные и суставные боли
• Насморк и чрезмерная секреция слез
• Гусиную кожу
• Потоотделение
• Депрессию

В клинических условиях, такие симптомы, как чрезмерная секреция слёз, зевота и расширенные зрачки, могут служить для диагностики синдрома отмены опиоидов. Гидроморфон является быстродействующим обезболивающим, однако некоторые препараты гидроморфона могут действовать на протяжении нескольких часов, и в случае внезапного прекращения приема пациенты могут испытывать симптомы абстиненции. ⁷⁾ Эти симптомы могут начаться в течение нескольких часов после приема последней дозы гидроморфона и могут длиться до нескольких недель. Абстинентный синдром у людей, которые перестали принимать опиоиды, может лечиться с использованием опиоидов или неопиоидных добавок. Метадон – это опиоид, который обычно используется для этого вида терапии. Тем не менее, выбор терапии зависит от каждого конкретного пациента. Метадон также используется для детоксикации у людей с опиоидной зависимостью (от героина или наркотиков, подобных морфину). Метадон может вводиться перорально или внутримышечно. Использование опиоидов для людей, испытывающих симптомы абстиненции, является спорным вопросом, поскольку эти препараты сами могут вызывать рецидив у пациентов при временной приостановке лечения. Клонидин – это ненаркотическое вспомогательное средство, которое может использоваться в таких ситуациях, когда не требуется употребление опиоидов, например, у пациентов с высоким кровяным давлением. ⁸⁾

Депрессанты ЦНС, такие как другие опиоиды, обезболивающие средства, снотворные, барбитураты, бензодиазепины, фенотиазины, хлоралгидрат, дименгидринат и глутетимид, могут усилить депрессантные эффекты гидроморфона. Депрессантные эффекты гидроморфона могут быть также увеличены при совместном применении с ингибиторами МАО (в том числе прокарбазином), антигистаминными препаратами первого поколения (бромфенирамин, прометазин, дифенгидрамин, хлорфенирамин), бета-блокаторами и алкоголем. При комбинированном лечении следует уменьшать дозу одного или обоих препаратов. ⁹⁾

Гидроморфон является полусинтетическим агонистом μ-опиоидных рецепторов. Поскольку вещество является гидрированным кетоном морфина, его фармакологические свойства являются типичными для опиоидных анальгетиков. Гидроморфон и родственные ему опиоиды оказывают значительное воздействие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Эффекты этих веществ включают в себя обезболивание, сонливость, помутнение рассудка, изменения настроения, эйфорию или дисфорию, угнетение дыхания, подавление кашля, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, тошноту, рвоту, повышение давления цереброспинальной жидкости, увеличение желчного давления и увеличение точечного сужения зрачков. ¹⁰⁾

Гидроморфон доступен в форме парентеральных, ректальных, подкожных и пероральных препаратов. Он также может вводиться эпидурально или интратекально. Гидроморфон также может применяться посредством распыления для лечения одышки, однако такой способ не используется для обезболивания из-за низкой биодоступности. Интратекальная система доставки лекарств с питанием от батареи имплантируется для лечения хронической боли, в том случае, когда другие методы лечения, такие как хирургия и традиционная фармакотерапия, не могут использоваться, при условии, что пациент не имеет каких-либо противопоказаний, как физиологических, так и психологических. ¹¹⁾ В Соединенных Штатах доступна лекарственная форма гидроморфона пролонгированного высвобождения (прием один раз в день). Ранее была доступна формула гидроморфона пролонгированного высвобождения Palladone, однако она была добровольно отозвана с рынка после того, как консультативный орган FDA предупредил о наличии высокого риска передозировки при приеме вещества вместе с алкоголем. По состоянию на март 2010 года, препарат по-прежнему доступен в Великобритании под брендом Palladone SR, в Непале под брендом Opidol, а также в большинстве других европейских стран. ¹²⁾

Химическая модификация молекулы морфина в гидроморфон приводит к повышению его жирорастворимости и способности проникать через гематоэнцефалический барьер, что связано с более быстрым и полным проникновением в центральную нервную систему. В расчете на 1 миллиграмм, гидроморфон считается в пять раз более мощным веществом, чем морфин; однако, коэффициент конверсии может варьироваться от 4-8 раз, пять раз при типичном клиническом использовании. Пациентам с нарушениями функций почек следует проявлять осторожность при приеме гидроморфона. В случае почечной недостаточности, период полураспада гидроморфона может увеличиваться до 40 часов. Типичный период полураспада гидроморфона при внутривенном введении составляет 2,3 часа. Пиковые плазменные уровни препарата обычно наблюдаются через 30-60 минут после перорального приема. Начало действия гидроморфона при внутривенном введении составляет менее 5 минут и 30 минут после перорального приема (формула немедленного высвобождения).

Гидроморфон, в отличие от других опиоидов этого класса, таких как кодеин или оксикодон, не метаболизируется с помощью фермента CYP450. Гидроморфон метаболизируется в печени в гидроморфон-3-глюкуронид, который не проявляет обезболивающего действия. Аналогично метаболиту морфина, морфина-3-глюкурониду, увеличение уровня гидроморфон-3-глукуронида может вызывать возбуждающие нейротоксичные эффекты, такие как беспокойство, миоклонус и гипералгезия. Пациенты с нарушенной функцией почек и пожилые пациенты подвергаются более высокому риску накопления метаболита в организме.

Гидроморфон изготавливают из морфина либо путем непосредственной перегруппировки (осуществляемой путем рефлюксного нагрева спиртового или кислого водного раствора морфина в присутствии платины или палладиевого катализатора) или восстановления в дигидроморфин (обычно с помощью каталитической гидрогенизации) с последующим окислением с бензофеноном в присутствии трет бутоксида калия или алюминий трет бутоксида (окисление по Оппенауэру). 6-кетоновая группа может быть заменена на метиленовую группу с помощью реакции Виттига с получением 6-метилэнедигидродезоксиморфина, который в 80 раз сильнее морфина. Превращенение морфина в гидроморфон увеличивает активность вещества и, следовательно, делает его в восемь раз сильнее морфина в весовом отношении. Гидроморфон имеет отличия от морфина в плане жирорастворимости, более быстром начале действия и общей абсорбции, распределении, метаболизме и выведении из организма, а также профиле побочных эффектов (менее выраженные эффекты тошноты и зуда). Полусинтетические опиаты, одними из самых известных и старейших из которых являются гидроморфон и его кодеиновый аналог гидрокодон, включают в себя огромное количество препаратов разной эффективности.

Гидроморфон изготавливают из морфина путем каталитического гидрирования. Кроме того, он также в следовых количествах производится в организме человека и других млекопитающих в ходе метаболизма морфина и иногда наблюдается в анализах опиумного латекса в очень малых количествах, по-видимому, образуясь в растении в неизвестном проценте случаев при плохо изученных условиях.

Некоторые бактерии способны превращать морфин в близкородственные вещества, включая гидроморфон и дигидроморфин. Бактерия Pseudomonas putida серотип М10 производит естественную НАДН-зависимую морфиноновую редуктазу, которая может воздействовать на ненасыщенные связи 7 и 8. При наличии этих бактерий в водном растворе, содержащем морфин, образуются значительные количества гидроморфона, поскольку это вещество является посредником-метаболитом в этом процессе; то же самое происходит с кодеином, превращающимся в гидрокодон. ¹³⁾ Этот процесс привел в ходе экспериментов к созданию различных концентраций гидроморфона, дигидроморфина, гидроморфинола и оксиморфона. Были открыты три пути: от морфина до гидроморфона с дигидроморфином в качестве предпоследнего этапа, от морфина до гидроморфона с морфиноном в качестве предпоследнего шага, и от морфина до гидроморфинола и до гидроморфона.

Гидроморфон был впервые синтезирован и исследован в Германии в 1924 году; в 1926 году Нолл представил его на массовый рынок под торговой маркой Dilaudid. Название указывает на происхождение вещества и степень сходства с морфином – сравните Dicodid (гидрокодон), Dihydrin (дигидрокодеин) и Dinarkon (оксикодон). Бренд Dilaudid более широко известен, чем термин гидроморфон, и из-за этого для обозначения любой формы гидроморфона часто используют название Dilaudid.

Как и другие опиаты, гидроморфон может использоваться в рекреационных целях. Его подкрепляющий эффект опосредован его высоким сродством к мю-опиоидным рецепторам. Вещество вызывает эйфорию, угнетение дыхания, седацию, снижает тревожность, а также вызывает другие прототипические эффекты морфина. Такие эффекты делают вещество особенно опасным в плане злоупотребления, хотя многие пациенты, использующие препарат для обезболивания, в состоянии использовать его в течение длительного периода времени без развития зависимости. В случае злоупотребления, вещество может вызвать сильную психологическую зависимость и привыкание при многократном использовании. Физическая зависимость приводит к абстинентному синдрому, в то время как психологическая зависимость может быть связана с сильным желанием использовать препарат, которое может длиться в течение нескольких дней или недель после прекращения физической зависимости. Психологическая зависимость вызывает беспокойство, бессонницу, депрессию и ряд других психических нарушений. По этой причине, в ходе программ детоксикации часто используют психотерапию, иногда наряду с фармакологической терапией. На черном рынке гидроморфон дороже героина, несмотря на то, что он производит похожие эффекты, благодаря чему риск злоупотребления гидроморфоном ниже, чем при приеме героина и подобных опиоидов.

В различных странах по всему миру, гидроморфон известен под торговыми марками Hydal, Dimorphone, Sophidone LP, Dilaudid, Hydrostat, Hydromorfan, Hydromorphan, Hymorphan, Laudicon, Opidol, Palladone, Hydromorph Contin и другие. Версия гидроморфона пролонгированного высвобождения под названием Palladone была доступна в течение короткого времени в Соединенных Штатах, прежде чем была добровольно отозвана с рынка после предупреждения FDA о высоком потенциале передозировки препарата при приеме с алкоголем. По состоянию на март 2010 года, препарат по-прежнему доступен в Великобритании под брендом Palladone SR, в Непале под брендом Opidol и в большинстве других европейских стран. В Соединенных Штатах доступна версия гидроморфона пролонгированного высвобождения (прием один раз в день). ¹⁴⁾

Гидроморфон обычно обнаруживается с помощью анализа крови и мочи. Гидроморфон, как правило, обнаруживается с помощью скрининга крови в течение до 24 часов после приема и с помощью скрининга мочи в течение от 3 до 8 дней после приема. Скрининг мочи зависит от нескольких факторов, таких как возраст, частота использования, вес и продолжительность использования. Экстремальные случаи: 20-летний пациент с нормальным ИМТ, который принял небольшую дозу, показывал на скрининге положительный результат в течение 3 дней в 95% проб. Люди старше 35 лет, принимающие препарат в высокой дозе, с перевесом или ожирением, как правило, показывают положительный результат в тестах в течение до 7-8 дней в 85% случаев.

В Соединенных Штатах, основное агентство по контролю наркотиков, Управление по борьбе с наркотиками, сообщает об увеличении ежегодных совокупных производственных квот на гидроморфон от 766 килограммов в 1998 году до 3300 кг в 2006 году, и об увеличении рецептов за этот период на 289%, от 470000 до 1830000. Производственная квота в 2013 году составила 5968,75 кг. ¹⁵⁾ Как и все опиоиды, используемые для обезболивания, гидроморфон потенциально может вызывать привыкание. Препарат входит в Приложение II Закона о контролируемых веществах 1970 года в Соединенных Штатах, а также в аналогичные списки в соответствии с законами о контроле наркотиков практически во всех других странах мира и перечислен в Единой конвенции о наркотических средствах. ACSCN для Гидроморфона 9150. Гидроморфон входит в список Betäubungsmittelgesetz в Германии в качестве Suchtgift (список наиболее запрещенных веществ); он также контролируется SMG в Австрии и BetmG в Швеции. Вещество аналогично контролируется Законом об употреблении наркотиков 1971 года (Великобритания) и его французским, канадским, австралийским, итальянским, чешским, хорватским, словенским, шведским, польским, испанским, греческим, русским эквивалентами и другими законами.

В 2009 году штат Огайо одобрил использование внутримышечных инъекций 500 мг гидроморфона и сверхтерапевтических доз мидазолама в качестве резервных средств при проведении казней, в случае, когда нельзя найти подходящих вен для проведения внутривенной инъекции ¹⁶⁾. 24 июля 2014 года гидроморфон и мидазолам вводились внутривенно для казни двойного убийцы Джозефа Вуда в Аризоне. Сильная седация наступила в течение 4 минут, однако для прекращения дыхания и смерти потребовалось 4 часа. ¹⁷⁾

:Tags