Платинол/Цисплатин

Цисплатин, или цис-диаминодихлорплатина (II) (CDDP), является химиотерапевтическим препаратом. Этот препарат является первым препаратом класса платиносодержащих противораковых препаратов, в который в настоящее время включаются также Карбоплатин и Оксалиплатин. Эти платиновые комплексы реагируют в естественных условиях, связываясь и вызывая перекрестные связи ДНК, в конечном итоге вызывая апоптоз (запрограммированную смерть клетки).

Фармакологическая группа: противоопухолевые препараты; противоопухолевые препараты на основе платины; препараты химиотерапии
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (SP-4-2)-диаммнедихлоридоплатина
Торговые наименования: Platinol
Правовой статус: отпускается только по рецепту (США)
Применение: внутривенное
Биодоступность: полная
Связывание с белками: >95%
Период полураспада: 30-100 часов
Выделение: почечное
Формула: H6Cl2N2Pt
Мол. масса: 301,1 г/моль

Синтез цисплатина – это классика неорганической химии. Начиная с тетрахлороплатината калия (II), K2 [PtCl4], первый лиганд NH3, добавляется к любой из четырех эквивалентных позиций, а второй NH3 может быть добавлен в цис- или транс- позиции к связанному лиганду амина. Поскольку Cl- имеет больший транс-эффект, чем NH3, второй амин предпочтительно замещает транс- на хлоридый лиганд и цис – на исходный амин. Транс эффект галогенидов следует порядку I- > Br- > Cl-, поэтому синтез проводят, используя [PtI4] 2, что обеспечивает высокий выход и чистоту цис-изомера, с последующим превращением PtI2 (NH3)2 в PtCl2 (NH3)2 , как впервые было описано Dhara.

Цисплатин вводится внутривенно в качестве инфузии краткосрочного действия в нормальном солевом растворе для лечения крупных злокачественных новообразований. Он используется для лечения различных видов рака, в том числе саркомы, некоторых карцином (например, мелкоклеточного рака легких и рака яичников), лимфомы и опухолей зародышевых клеток. Цисплатин особенно эффективен против рака яичек; при его применении шансы на излечение возрастают с 10% до 85%. Кроме того, Цисплатин используется в терапии Оже.

Соединение цис-[Pt(NH3)2(Cl)2] впервые было описано Мишелем Пейроне в 1845 году, и в течение длительного времени было известно как «соль Пейроне». Структура вещества была выведена Альфредом Вернером в 1893 году. В 1965 году Барнетт Розенберг, ван Кэмп и др. ученые из Мичиганского Государственного Университета обнаружили, что в результате электролиза платиновых электродов образуется растворимый комплекс платины, который ингибирует бинарное деление кишечной палочки (E.coli) бактерий. Хотя бактериальный рост клеток продолжался, деление клеток останавливалось, бактерии вырастали в виде длинных нитей, с длиной, в 300 раз превышающей их нормальную длину. Октаэдрический Pt (IV) комплекс цис PtCl4 (NH3)2, но не транс-изомер, как было установлено, являлся эффективным, вызывая нитчатый рост клеток E.coli. Квадратный плоский Pt (II) комплекс, цис PtCl2 (NH3)2 оказался даже более эффективным пособником нитчатого роста. Это открытие привело к наблюдению, что цис PtCl2 (NH3) 2 действительно весьма эффективно воздействует на регресс массы саркомы у крыс. После подтверждения этого открытия и расширенного тестирования других опухолевых клеточных линий началось применения цисплатина в медицинской практике. 19 декабря 1978 года FDA США одобрило Цисплатин для использования при раке яичек и яичников.

После введения, один из хлоридных лигандов медленно вытесняется водой (аква-лигандом), в процессе гидратации. Сам аква-лиганд в полученном в результате соединении [PtCl (H2O) (NH3) 2]+ легко смещается, позволяя атому платины привязываться к базам. Среди баз на ДНК, гуанин является более предпочтительным. После формирования [PtCl (гуанин - ДНК) (NH3) 2]+, сшивание может происходить путем вытеснения другого лиганда хлорида, обычно при помощи другого гуанина. Цисплатин перекрестно связывает ДНК несколькими способами, препятствуя клеточному делению при помощи митоза. Поврежденная ДНК вызывает механизмы репарации ДНК, что, в свою очередь, активирует апоптоз, если восстановление оказывается невозможным. Недавно было показано, что апоптоз, индуцированный цисплатином, на раковых клетках толстой кишки человека, зависит от митохондриальной серин-протеазы Omi/HtrA2. Так как было продемонстрировано воздействие цисплатина только на клетки рака толстой кишки, остается открытым вопрос о том, участвует ли белок Omi/HtrA2 в цисплатин-индуцированном апоптозе в карциномах из других тканей. Наиболее заметным среди изменений в ДНК являются 1,2- intrastrand поперечные связи с пуриновыми основаниями. К ним относятся аддукты 1,2- intrastrand d (GPG), которые формируют почти 90% аддуктов и менее распространенные аддукты 1,2-intrastrand d (ApG). Также встречаются аддукты 1,3-intrastrand d (GpXpG), однако они легко вырезаются в ходе эксцизионной репарации нуклеотидов. Другие продукты присоединения включают межпрядные сшивки и нефункциональные аддукты, которые, предположительно, влияют на активность цисплатина. Взаимодействие с клеточными белками, в частности, доменными белками HMG, также выдвигалось в качестве механизма вмешательства в митоз, хотя этот процесс, вероятно, не является основным механизмом его действия. Отметим, что, хотя цисплатин часто обозначают как алкилирующий препарат, он не имеет алкильной группы, и поэтому не может вступать в алкилирующие реакции. Препарат правильно классифицировать в качестве соединения, подобного алкилирующим.

Комбинированная химиотерапия с использованием Цисплатина является спорным вопросом в лечении многих видов рака. Начальная платиновая отзывчивость является высокой, но у большинства больных раком, в конечном счете, происходит рецидив заболевания, резистентного к Цисплатину. Была предложена масса механизмов резистентности Цисплатина, включая изменения в клеточном поглощении и эффлюкс препарата, повышение детоксикации препарата, ингибирование апоптоза и повышенная репарация ДНК. Оксалиплатин активно воздействует на высоко цисплатин-резистентные раковые клетки в лабораторных условиях; однако существует мало доказательств его активности в клиническом лечении пациентов с цисплатин-резистентным раком. Препарат Паклитаксел может применяться при лечении цисплатин-резистентного рака; механизм этой активности все еще неизвестен.

Трасплатин, транс-стереоизомер цисплатина, имеет формулу транс-[PtCl2 (NH3)2] и не обладает сравнительно полезной фармакологической эффективностью. Его низкая активность, как правило, связана с быстрой дезактивацией препарата, перед его поступлением в ДНК. Соединение является токсичным, поэтому желательно проверить партии Цисплатина на предмет отсутствия транс-изомера. В процедуре, описанной Woollins и соавт., которая основана на классическом тесте Курнакова, тиомочевина вступает в реакцию с образцом, в результате чего создаются производные, которые могут быть легко отделены и обнаружены при помощи ВЭЖХ.

Цисплатин имеет ряд побочных эффектов, которые могут ограничивать его использование: Нефротоксичность (повреждение почек) является очень серьезным побочным эффектом препарата. Доза уменьшается при уменьшении клиренса креатинина у пациента (мера почечной функции). Для предотвращения поражения почек используются адекватная гидратация и диурез. Нефротоксичность препаратов платинового класса может быть связана с активными формами кислорода и на животных моделях может быть улучшена при помощи препаратов, нейтрализующих свободные радикалы (например, амифостин). Нефротоксичность – это побочный эффект, ограничивающей дозу. Нейротоксичность (повреждение нервов) можно предупредить, выполняя исследования нервной проводимости до и после лечения. Общие неврологические побочные эффекты цисплатина включают нарушения визуального восприятия и слуха, которые могут возникать вскоре после начала лечения. В то время как запуск апоптоза через вмешательство в репликацию ДНК остается основным механизмом Цисплатина, не было установлено, что это способствует развитию неврологических побочных эффектов. Недавние исследования показали, что Цисплатин неконкурентно ингибирует архетипический мембраносвязанный механочувствительный транспортер ионов натрия и водорода, известный как NHE-1. Он в первую очередь располагается на клетках периферической нервной системы, которые собраны в большом количестве вблизи окуляра и приемных центрах слуховых раздражителей. Это неконкурентоспособное взаимодействие было связано с дисбалансом гидроэлектролитов и изменениями в цитоскелете, оба из которых были подтверждены in vitro и в естественных условиях. Тем не менее, было установлено, что ингибирование NHE-1 является дозозависимым (полу-ингибирование = 30 мкг/мл) и обратимым. Тошнота и рвота: Цисплатин является одним из наиболее эметогенных химиотерапевтических препаратов, однако этот симптом можно контролировать при профилактическом приеме антиэметиков (Ондансетрон, Гранизетрон, и т.д.) в сочетании с кортикостероидами. Апрепитант в сочетании с Ондансетроном и Дексаметазоном являются лучшей комбинацией для высоко эметогенной химиотерапии, по сравнению с применением Ондансетрона и Дексаметазона в отдельности. Ототоксичность (потеря слуха): в настоящее время не существует никакого эффективного метода лечения, способного предотвратить этот побочный эффект, который может быть довольно тяжелым. Для того, чтобы оценить тяжесть ототоксичности, может понадобиться проведение аудиометрического анализа. Другие препараты (например, класс аминогликозидовых антибиотиков) также могут вызывать ототоксичность, и пациентам, получающим цисплатин, как правило, рекомендуют избегать применение этого класса антибиотиков. Ототоксичность аминогликозидов и Цисплатина может быть связана с их способностью связывания с меланином в васкулярной полоске внутреннего уха или генерацией активных форм кислорода. Дисбаланс электролитов: Цисплатин может провоцировать развитие гипомагниемии, гипокалиемии и гипокальциемии. Гипокальциемия развивается у лиц с низким уровнем магния в сыворотке, вторично по отношению к Цисплатину, так что это заболеваниене связано прежде всего с Цисплатином. Миелотоксичность: Препарат может также вызывать глубокое подавление деятельности костного мозга. После нескольких курсов приема Цисплатина может развиться гемолитическая анемия. Предполагается, что за гемолиз отвечает реакция антител с цисплатин-красноклеточной мембраной. Препарат был одобрен для клинического использования FDA США в 1978 году, и произвел революцию в лечении некоторых видов рака. Детальные исследования его молекулярного механизма действия, с использованием различных спектроскопических методов, включая рентген, ЯМР-спектроскопию и другие физико-химические методы, показали его способность образовывать необратимые сшивки с основаниями в ДНК.

Платинол (Цисплатин) - противоопухолевое средство, содержит платину. Механизм действия подобен действию алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функции нитей ДНК и образовании сшивок между ними. Отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: Aбиратерон (абиратерона ацетат) , Антидепрессанты , Базелла (базелла белая) , Избыточный бактериальный рост (в тонкой кишке) , Риталин (Метилфенидат) ,