Синдром Кушинга

Синдром Кушинга, также известный как повышенный уровень кортизола, синдром Иценко-Кушинга и гиперадренокортицизм, представляет собой комплекс признаков и симптомов, связанных с продолжительным воздействием кортизола.¹⁾ Признаки и симптомы могут включать: повышенное кровяное давление, абдоминальное ожирение с тонкими руками и ногами, красноватые растяжки, округленное красное лицо, прирезь жира между плечами, слабые мышцы, слабые кости, акне и слабую кожу, которая плохо заживает. У женщин может наблюдаться большее количество волос и нерегулярная менструация. Временами могут наблюдаться перепады настроения, головные боли и хроническое чувство усталости.²⁾ Сидром Кушинга может быть вызван либо приемом избыточного количества кортизолоподобных лекарственных препаратов, таких как преднизон, либо опухолью, которая вырабатывает или вызывает выработку чрезмерного количества кортизола надпочечниками.³⁾ Случаи, связанные с аденомой гипофиза, известны как болезнь Кушинга. Это вторая наиболее распространенная причина синдрома Кушинга после лекарственных препаратов. Несколько других опухолей также могут вызывать синдром Кушинга.⁴⁾ Некоторые из них связываются с наследственными заболеваниями, такими как множественная эндокринная неоплазия типа 1 и синдром Карни.⁵⁾ Диагностика требует нескольких шагов. Первый шаг заключается в проверке лекарственных препаратов, которые принимает субъект. Второй шаг включает измерения уровней кортизола в моче, слюне или крови после приема дексаметазона. Если данный тест дает отклоняющиеся от нормы результаты, кортизол может быть измерен позднее ночью. Если уровень кортизола остается высоким, необходимо провести анализ крови на адренокортикотропин, чтобы определить, вовлечен ли гипофиз.⁶⁾ Большинство случаев подвергается лечению и вылечивается.⁷⁾ Если заболевание связано с лекарственными препаратами, часто оно медленно прекращается. Если вызвано опухолью, оно может подвергаться лечению посредством хирургической операции, химиотерапии или облучения. Если заболевание охватывает гипофиз, могут потребоваться другие лекарственные препараты для восстановления его утраченной функции. В результате лечения средняя продолжительность жизни обычно соответствует норме. В некоторых случаях, когда опухоль не может быть полностью удалена посредством хирургической операции, существует повышенный риск летального исхода.⁸⁾ Приблизительно от одного до двух человек на миллион страдают от заболевания каждый год. Заболеванию наиболее подвержены субъекты в возрасте от 20 до 50 лет. Женщины подвержены заболеванию в три раза большей степени, чем мужчины. Средняя избыточная выработка кортизола без явных симптомов, тем не менее, встречается часто. Синдром Кушинга был впервые описан Харви Кушингом в 1932 г.⁹⁾ Синдром Кушинга также может наблюдаться у животных, включая кошек, собак и лошадей.

Симптомы включают быстрый набор веса, в частности, в области туловища и лица, не распространяющийся на конечности (центральное ожирение). Общие признаки включают рост жировых подушек вдоль ключиц, позади шеи, или «бычий горб», а также на лице - «лунообразное лицо». Другие симптомы включают избыточное потоотделение, дилатацию капилляров, истончение кожи (которое вызывает появление синяков и сухость, в частности, рук) и слизистых оболочек, пурпурные или красные растяжки (набор веса при синдроме Кушинга растягивает кожу, тонкую и ослабленную, вызывая в ней кровоизлияние) на туловище, ягодицах, руках, ногах или груди, слабость проксимальных мышц (бедра, плечи) и избыточное оволосение (рост волос на лице по мужскому типу), облысение и/или чрезмерно сухие и ломкие волосы. В редких случаях, синдром Кушинга может вызывать гипокальцемию. Избыточный уровень кортизола также оказывает действие на другие эндокринные системы и вызывает, к примеру, бессонницу, ингибирует ароматазу, снижает либидо, вызывает импотенцию у мужчин и аменорею/олигоменорею и бесплодие у женщин в связи с ростом уровней андрогенов. Исследования также показали, что проистекающая из синдрома аменорея связана с повышенным уровнем кортизола, который возвращается обратно в гипоталамус, вызывая пониженный уровень высвобождения ГнВГ.¹⁰⁾ Когнитивные состояния, включая дисфункцию памяти и внимания, а также депрессия, часто связываются с повышенным уровнем кортизола и на ранних стадиях могут быть индикаторами экзогенного или эндогенного синдрома Кушинга. Депрессия и тревожность также встречаются.¹¹⁾ Другие четко выраженные и причиняющие неудобства изменения кожи, которые могут проявляться при синдроме Кушинга, включают лицевое акне, предрасположенность к поверхностным грибковым (дерматофит и малассезия) инфекциям, а также характерные багрянистые, атрофичные растяжки в области живота. Другие признаки включают полиурию (и сопутствующую полидипсию), устойчивую гипертензию (в связи с тем, что кортизол усиливает сосудосуживающее действие эпинефрина) и инсулиновую резистентность (общая с синдромом эктопической секреции адренокортикотропина), что ведет к высокому уровню сахара в крови и инсулиновой резистентности, которая может вызывать сахарный диабет. Инсулиновая резистентность сопровождается изменениями кожи, такими как акантокератодермия в подмышках и вокруг шеи, а также мягкие бородавки в подмышках. Не подвергающийся лечению синдром Кушинга ведет к сердечной недостаточности и повышает смертность. Кортизол также демонстрирует минералокортикоидную активность в высоких концентрациях, ухудшение гипертензии и ведет к гипокалиемии (общая с синдромом эктопической секреции адренокортикотропина). Более того, избыточный уровень кортизола может вести к желудочно-кишечным заболеваниям, оппортунистическим инфекциям и нарушению заживления ран в связи с тем, что кортизол подавляет иммунные и воспалительные реакции. Остеопороз также представляет собой проблему при синдроме Кушинга, поскольку активность остеобластов ингибируется. В дополнение к этому, синдром Кушинга может вызывать нарывание и болезненность суставов, в частности, бедер, плеч и поясницы. Синдром Кушинга охватывает все причины повышенного уровня кортизола, ведущего к болезненному состоянию. Болезнь Кушинга представляет собой специфический тип синдрома Кушинга, причиной которого является опухоль гипофиза, вызывающая чрезмерную выработку адренокортикотропина (адренокортикотропного гормона). Чрезмерный уровень адренокортикотропина стимулирует кору надпочечника вырабатывать высокие уровни кортизола, вызывая болезненное состояние. Болезнь Кушинга в связи с избыточным уровнем адренокортикотропина может также вызывать гиперпигментацию. Это связано с выработкой меланоцитостимулирующего гормона в качестве побочного продукта синтеза адренокортикотропина из проопиомеланокортина (POMC). Вариант болезни Кушинга может быть вызван эктопической, т.е. внегипофизарной, выработкой адренокортикотропина из, например, мелкоклеточного рака легких. Когда синдром Кушинга вызван ростом кортизола на уровне надпочечников (за счет аденомы или гиперплазии), отрицательный эффект обратной связи в конечном итоге снижает выработку адренокортикотропина в гипофизе. В таких случаях уровень адренокортикотропина остается низким, а гиперпигментация не развивается. В то время как все болезни Кушинга являются синдромом Кушинга, не каждый синдром Кушинга представляет собой болезнь Кушинга.

Подводя итог:

• Быстрый набор веса
• Резкая смена настроений, раздражительность или депрессия
• Слабость мышц и костей
• Дисфункция памяти и внимания
• Остеопороз
• Сахарный диабет
• Гипертензия
• Подавление иммунитета
• Нарушение сна
• Нарушения менструального цикла, такие как аменорея, у женщин
• Ослабленная репродуктивная функция у мужчин
• Избыточное оволосение
• Облысение
• Гиперхолестеринемия

Известно несколько возможных причин синдрома Кушинга.

Наиболее распространенной причиной синдрома Кушинга является экзогенный прием глюкокортикоидов, выписанных другим специалистом здравоохранения для лечения других заболеваний (носит название ятрогенный синдром Кушинга). Это может быть следствием лечения кортикостероидами различных заболеваний, таких как астма и ревматоидный артрит, либо подавления иммунитета после пересадки органов. Прием синтетического адренокортикотропина также является возможной причиной, но адренокортикотропин не так часто выписывается в связи со стоимостью и меньшей полезностью. Хотя и редко, синдром Кушинга также может быть связан с использованием медроксипрогестерона ацетата. При этой форме синдрома Кушинга атрофия надпочечников связана с отсутствием стимулирования адренокортикотропином, поскольку глюкокортикоиды понижают выработку адренокортикотропина. Синдром Кушинга в детстве обычно является следствием лечения глюкокортикоидными лекарственными препаратами.¹²⁾

• Эндогенный синдром Кушинга является следствием некоторых нарушений внутренней системы организма, вырабатывающей кортизол. Обычно адренокортикотропин высвобождается из гипофиза при необходимости с целью стимулирования высвобождения кортизола из надпочечников.
• При гипофизарном синдроме Кушинга доброкачественная аденома гипофиза выделяет адренокортикотропин. Это состояние также известно как болезнь Кушинга и охватывает 70% случав эндогенного синдрома Кушинга.
• При надпочечном синдроме Кушинга чрезмерное количество кортизола вырабатывается опухолями надпочечников, гиперпластическими надпочечниками или надпочечниками с узловатой гиперплазией.
• Опухоли за пределами нормальной гипофизарно-адренальной системы могут вырабатывать адренокортикотропин (временами с кортикотропин-релизинг гормоном), который воздействует на надпочечники. Данная этиология носит название эктопическая или паранеопластическая болезнь Кушинга и наблюдается при таких заболеваниях как мелкоклеточный рак легких.
• В конечном итоге, сообщается о редких случаях вырабатывающих кортикотропин-релизинг гормон опухолях (без секреции адренокортикотропина), которые стимулируют гипофизарную выработку адренокортикотропина.¹³⁾

Повышенный уровень общего кортизола также может быть связан с эстрогеном, обнаруженным в контрацептивных таблетках для перорального приема, которые содержат смесь эстрогена и прогестерона, что вызывает ложный синдром Кушинга. Эстроген может вызывать повышение кортизол-связывающего глобулина и, таким образом, вызывать повышение общего уровня кортизола. Тем не менее, общий свободный кортизол, который представляет собой активный гормон в организме, измеряемый посредством суточного сбора мочи с целью анализа уровня свободного кортизола в моче, соответствует норме.¹⁴⁾

Гипоталамус находится в головном мозге, а гипофиз располагается прямо под ним. Паравентрикулярное ядро (PVN) гипоталамуса высвобождает кортикотропин-релизинг гормон (CRH), который стимулирует гипофиз высвобождать адренокортикотропин (ACTH). Адренокортикотропин перемещается в крови до надпочечника, где стимулирует высвобождение кортизола. Кортизол выделяется корой надпочечника из региона под названием пучковая зона в ответ на адренокортикотропин. Повышенный уровень кортизола оказывает негативное обратное действие на гипофиз, снижая количество адренокортикотропина, высвобождаемого из гипофиза. В узком смысле, синдром Кушинга относится к избыточному уровню кортизола любой этиологии (так как синдром означает группу симптомов). Одна из причин синдрома Кушинга заключается в выделяющей кортизол аденоме в коре надпочечника (первичный повышенный уровень кортизола/гиперадренокортицизм). Аденома вызывает повышение уровня кортизола в крови до достаточно высокого и негативное обратное действие на гипофиз за счет того, что высокий уровень кортизола вызывает снижение уровня адренокортикотропина до крайне низкого. Болезнь Кушинга относится только к повышенному уровню кортизола за счет избыточной выработки адренокортикотропина из кортикотропной аденомы гипофиза (по причине повышенного уровня кортизола/гиперадренокортицизма) или за счет избыточной выработки гипоталамусом кортикотропин-релизинг гормона (кортикотропин-релизинг гормон) (третичный повышенный уровень кортизола/гиперадренокортицизм). Это вызывает повышение уровня в крови адренокортикотропина наряду с кортизолом за счет надпочечников. Уровень адренокортикотропина остается высоким, поскольку опухоль невосприимчива к обратному негативному действию за счет высокого уровня кортизола. Болезнь Кушинга не следует путать с эктопическим синдромом Кушинга (эктопический синдром выработки адренокортикотропина), который часто наблюдается при паранеопластическом синдроме. Смотри классификацию МКБ-10 . Когда подозревается синдром Кушинга, тест подавления дексаметазона (прием дексаметазона и частое измерения уровня кортизола а адренокортикотропина) либо суточный анализ мочи на кортизол могут предоставить равные вероятности обнаружения.¹⁵⁾ Дексаметазон представляет собой глюкокортикоид и подражает действию кортизола, включая отрицательное обратное действие на гипофиз. Когда принят дексаметазон и проверены образцы крови, уровень кортизола >50 нмоль/л (1,81 мкг/дл) будет свидетельствовать о синдроме Кушинга, поскольку существует эктопический источник кортизола или адренокортикотропина (такой как аденома надпочечника), который не ингибируется дексаметазоном. Новый подход, недавно разработанный Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, заключается в заборе кортизола из слюны на протяжении 24 часов, который может быть в равной степени чувствителен, так как поздненочной уровень слюнного кортизола является высоким у пациентов с синдромом Кушинга. Может потребоваться определение уровня других гормонов гипофиза. Выполнение физического осмотра с целью определения дефекта поля зрения может быть необходимо, если подозревается повреждение гипофиза, которое может сдавливать зрительный перекрест, вызывая типичную битемпоральную гемианопию. Когда какой-либо из данных тестов положителен, КТ-сканирование надпочечника и МРТ гипофиза проводятся с целью обнаружения наличия надпочечной или гипофизарной аденомы или инциденталом (обнаружение несвойственных вредоносных повреждений). Сцинтиграфия надпочечника со сканированием посредством холестерина, меченого радиоактивным йодом, требуется по мере необходимости. В некоторых случаях необходимы определение уровня адренокортикотропина в различных венах организма посредством венной катетеризации и проверка гипофиза (забор проб каменистого синуса). Во многих случаях опухоли, вызывающие болезнь Кушинга, составляют менее чем 2 мм по размеру и трудно обнаружимы с использованием МРТ и КТ. В одном исследовании 261 пациентов с подтвержденной гипофизарной болезнью Кушинга только 48% повреждений гипофиза были выявлены с использованием МРТ до хирургической операции. Уровня в плазме кортикотропин-релизинг гормона недостаточно для диагноза (с возможным исключением опухолей, выделяющих кортикотропин-релизинг гормон) по причине периферийного разбавления и связывания с кортикотропин-релизинг гормон-связывающим белком.

Большинство случаев синдрома Кушинга вызваны кортикостероидными лекарственными препаратами (ятрогенными), такими которые применяются для лечения астмы, артрита и других воспалительных состояний. Следовательно, большая часть пациентов эффективно подвергается лечению осторожным уменьшением приема (и в итоге прекращением) лекарственного препарата, который вызывает симптомы. Если выявлена аденома надпочечника, она может быть удалена хирургически. Адренокортикотропин-секрецирующая кортикотропная аденома гипофиза может быть удалена после постановки диагноза. Независимо от расположения аденомы большинству пациентов требуется послеоперационная стероидная замена по меньшей мере до года, так как долговременное подавление гипофизарного адренокортикотропина и нормальной ткани надпочечника не восстанавливается немедленно. Безусловно, если оба надпочечника удалены, замещение гидрокортизолом или преднизолоном обязательно. В отношении тех пациентов, которые не подходят для или отказываются от хирургического вмешательства, некоторые препараты ингибируют синтез кортизола (например, кетоконазол, метирапон), но они обладают ограниченной эффективностью. Мифепристон представляет собой сильный антагонист глюкокортикоидного рецептора типа II и, поскольку он не взаимодействует с нормальной передачей рецептора гомеостаза кортизола типа I, может быть особенно полезным для лечения когнитивного действия синдрома Кушинга.¹⁶⁾ Тем не менее, лекарственное средство сталкивается со значительными разногласиями в связи с его применением в качестве абортивного средства. В феврале 2012 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США утвердило мифепристон для контроля высокого уровня сахара в крови (гипергликемия) у взрослых пациентов, которые не являются кандидатами для хирургической операции, либо которые не ответили на предыдущую операцию, с предупреждением, что мифепристон никогда не должен использоваться беременными женщинами. Удаление надпочечников при наличии опухоли выполняется время от времени с целью устранения избыточной выработки кортизола. В некоторых случаях это устраняет отрицательное обратное действие ранее скрытой аденомы гипофиза, которая быстро начинает расти и вырабатывает избыточные уровни адренокортикотропина, вызывая гиперпигментацию. Данный клинический случай известен как синдром Нельсона.

Ятрогенный синдром Кушинга (вызывается лечением кортикостероидами) представляет собой наиболее распространенную форму синдрома Кушинга. Болезнь Кушинга встречается реже, датское исследование обнаружило встречаемость в менее чем 1 случай на миллион в год.¹⁷⁾ Тем не менее, бессимптомные микроаденомы (менее чем 10 мм по размеру) гипофиза обнаруживаются по меньшей мере у одного из шести субъектов. Важны своевременная диагностика и контроль синдрома Кушинга, поскольку данные пациенты имеют повышенную тяжесть заболевания и смертность по сравнению с общей совокупностью населения. Наиболее распространенной причиной летального исхода при синдроме Кушинга являются сердечно-сосудистые осложнения. Пациенты с синдромом Кушинга имеют приблизительно в 4 раза более высокую смертность от сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с общей совокупностью населения. В последнее время было обнаружено, что уровень в сыворотке растворимого рецептора фактора некроза опухоли 1 (sTNFR1) и глутатион пероксидазы (показатель окислительного стресса) представляют собой новые прогностические факторы толщины комплекса интима-медиа, который, в свою очередь, является достаточно сильным прогностическим фактором сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с синдромом Кушинга.

Слово «кушингоид» (cushingoid) представляет собой хороший способ обозначения осложнений и симптомов синдрома Кушинга. Катаракты (Cataracts), Язвы (Ulcers), Кожа (Skin): растяжки, истончение, синяки, Гипертензия (Hypertension)/ избыточное оволосение/ гипергликемия, Инфекции (Infections), Некроз (Necrosis), аваскулярный некроз головки бедренной кости, Гликозурия (Glycosuria), Остеопороз (Osteoporosis), ожирение, Подавление иммунитета (Immunosuppression) и Диабет (Diabetes).

Для получения информации в отношении формы синдрома у лошадей смотри дисфункция промежуточной части передней доли гипофиза.

:Tags

Читать еще: Кальций , Катехины зеленого чая , Остролодочник серповидный , Триоксален (Тризорален) , Цинобуфагин ,