Урсоловая кислота

Урсоловая кислота представляет собой молекулу, содержащуюся в яблочной кожуре и аюрведической траве святой базилик. На сегодняшний день не проводилось никаких исследований на людях, однако урсоловая кислота, по-видимому, является перспективным средством для переустройства организма; может применяться для увеличения мышечной массы, снижая долю жировой массы. Тем не менее, может понижать фертильность. Другие названия: экстракт яблочной кожуры. Не путать с усниновой кислотой.

Исследования на животных показали благотворное влияние урсоловой кислоты при употреблении её в доле 0,05-0,2% от общего рациона, что составляет около 10-40 мг на кг (базируясь на показателях массы тела и употреблении пищи); ожидаемая человеческая дозировка составляет 1,6-6,4 мг на кг массы тела; для человека с массой тела в 68 кг дозировка составит 110-440 мг. Единственное тестирование на людях, которые употребляли наивысшую рекомендуемую дозировку в 450 мг (150 мг 3 раза в день) показало некоторую биологическую активность. В настоящее время, до проведения дальнейших испытаний рекомендуемой дозировкой принято считать 150 мг трижды в день во время еды.

Урсоловая кислота является пентациклическим тритерпеноидом, который очень широко распространён в пищевых продуктах и травах. Урсоловая кислота содержится в:

• Яблоках (в основном кожура),¹⁾ соках клюквы,²⁾ кожуре винограда³⁾
• Аюрведических травах, например, святой базилик (0,25-0,48 сухой массы), базилик эвгенольный,⁴⁾ индийский ладан, пунарнава, спаржа кистевидная
• Травах из китайской народной медицины, включая зизифус настоящий, шалфей краснокорневищный и солодку
• Различных травах, обладающих противодиабетическими эффектами, включая листья банабы, гиностемму пятилистную и боярышник перистонадрезаннный
• Мате, крапиве, витексе священном
• Семействе растений Silphium со средним значением в 1,5% сухой массы⁵⁾
• Лантана Камара, кошачий ус⁶⁾
• Мушмуле японской
• Специях, таких как розмарин, тимьян, орегано, лаванда и шалфей лекарственный
• Горечавке,⁷⁾ дамнакантусе индийском,⁸⁾ обвойнике, эвкоммии, а также других травах, не входящих в состав добавок.

По-видимому, эта кислота распространена примерно так же широко, как и витамин С; множество трав не было включено в этот список, так как они либо не используются в качестве пищевых добавок, либо содержание урсоловой кислоты в них является слишком низким.

Гликозиды (прикреплённые к одному или более сахарам) урсоловой кислоты включают urs-12-en-3β-ol-28-oic кислоту 3β-D-глюкопиранозил-4'-октадеканоат (гликозид урсоловой кислоты из растений Лантана Камара⁹⁾). Соединения, которые структурно связаны с урсоловой кислотой, не являясь при этом гликозидами, включают коросолевую кислоту, карофиллин, маслиновую кислоту, латанолевую кислоту, камарин и помолевую кислоту. Эти структуры являются пентациклическими тритерпеноидами за счёт их пятикольчатой структуры, обладая схожими эффектами (хотя они могут отличаться по своей силе друг от друга).

В ходе исследования, изучавшего поглощение кишечником урсоловой кислоты (из этанолового экстракта китайского лимонника) выяснилось, что дозировка 80 мг урсоловой кислоты на кг массы тела имела пероральную биодоступность, равную 0,6% на основе соединений AUC.¹⁰⁾ При употреблении с клетками Caco-2, показатели базолатерального (часть мембраны, обращенная в сторону просвета) восстановления урсоловой кислоты составляли 15,9+/-3,2% и 19,0+/-4,2%. Не было выявлено значительных расхождений при сравнении биодоступности урсоловой кислоты в изолированном состоянии при пероральном употреблении и урсоловой кислоты из растительных источников (в этом исследовании использовалась специя, известная как шалфей). Обладает очень низкими показателями абсорбции в кишечнике.

В исследовании с использованием пероральной дозировки 80 мг урсоловой кислоты на кг массы тела крыс выяснилось, что период полураспада составил 4,3 часа, показатель Tmax был равен 1 часу, в то время как Cmax составил 294,8 нг на мл (645,5 нм), и AUC был равен 1175,3 нг в час на мл. Полураспад в этом исследовании был повторён на людях, которые получали инъекции микросом урсоловой кислоты (3,8+/-2,1 часов), другие параметры, достигнутые в этом исследовании на фоне инъекций со средней дозировкой 98 мг на м2 (базируясь на площади поверхности тела, которая, в среднем, составил 1,7 м2 у взрослого мужчины), составили 4 часа, если речь идёт о показателе Tmax, для Cmax значение равнялось 3404,6+/-748,8 нг на мл, а AUC0-∞ составило 9918,4+/-1215,2 нг в час на мл, причём уровень клиренса равнялся 10,0+/-1,2 л в час на м2. Из-за плохой биодоступности достигаются лишь низкие сывороточные уровни; несмотря на это, полураспад составил около четырёх часов, а при пероральном употреблении вещества пиковые значения достигаются через час.

При пероральном употреблении вещества в доле 0,2% от общего рациона крыс в течение 11 недель (примерная дозировка составляет 40 мг на кг) урсоловая кислота обнаруживается в плазме почек (2,84+/-0,47 нмоль на мг), а также в самой почечной ткани (3,51+/-0,57 нмоль на мг); другие органы не подвергались тестирования, более низкие дозировки (0,05-0,1% от рациона) не обнаруживались.

В одном исследовании, где крысы употребляли урсоловую кислоту или карофиллин (похожие структуры), отмечается, что более высокие дозировки обоих веществ, которых было достаточно для обнаружения в сыворотке, способствовали взаимопревращению веществ после перорального употребления их крысами.¹¹⁾

Концентрации в 10 мкм и 30 мкм урсоловой кислоты в питьевой воде, принимаемые крысами в течение 24 недель, могут ускорить образование атерогенных бляшек. Это результаты не являются аксиомой, так как при изучении у мышей нокаута ApoE отмечается воздействие на липидный профиль.¹²⁾ С другой стороны, низкие дозировки урсоловой кислоты (0,2% от рациона), употребляемые мышами с диабетом, индуцированным стрептозотоцином и отсутствием рецептора ЛНП, были способными снизить на 53% поражения эндотелий на фоне диабета; это предполагает защитный эффект на фоне реабилитации. Этот защитный эффект был более мощным, чем ресвератрол при 0,2%. Урсоловая кислота также может снижать миграцию моноцитов к эндотелию, что рассматривается как воспалительная реакция (таким образом, урсоловая кислота частично оказывает защитный эффект за счёт противовоспалительных свойств).¹³⁾ Эти противоречия между двумя вышеописанными исследованиями были изучены третьей стороной.¹⁴⁾ В общем, эта два исследования нельзя сравнивать за счёт большого количества отличий в методологии. На сегодняшний день, выходит, что урсоловая кислота не оказывает значительного влияния на состояние сердечно-сосудистой системы, однако может оказывать некоторое защитное воздействие; необходимо провести больше исследований.

В одном исследовании, in vitro, на основе взятых у людей эндотелиальных клеток из пупочной вены (HUVEC), отмечается, что урсоловая кислота может предотвращать дифференцировку клеток, индуцируя их гибель в обеих культурах при дозировке 12,5 мкм; в изолированных клетках эффект обеспечивался при 6,25 мкм. Более низкие дозировки не оказывали эффекта на клеточную гибель, а дозировка в 3,125 мкм имела незначительное воздействие на увеличение клеточной дифференциации в сравнении с контрольными замерами в изолированных клетках.

Урсоловая кислота действует как ингибитор фермента PTP1B,¹⁵⁾ по которому исследования показали значение IC50 (концентрация, необходимая для ингибирования половины активного фермента) диапазоне 3,6+/-0,2 мкм, 3,08 мкм и 3,9 мкм;¹⁶⁾ стоит отметить, что эффективность демонстрировалась неоднократно. Фермент PTP1B в отрицательном регуляторе инсулинового рецептора (подавляющего его эффекты) является терапевтической целью для лечения высокого уровня глюкозы в крови больных диабетом II типа. Ингибирование урсоловой кислоты на PTP1B расширяет смежные ферменты протеинтирозинфосфатазы Т-клеток (TCPTP) и SRC гомологии фосфатазы-2 (SHP2) с одинаковой силой без никакой эффективности в отношении LARD1, PTPальфа или PTPэпсилон. Урсоловая кислота является в два раза более мощной, чем схожая по структуре молекула коросолевой кислоты (IC50 составляет 7,2+/-0,8 мкм).¹⁷⁾ При концентрациях в 50-100 мкм урсоловая кислота может действовать в качестве имитатора инсулина, действуя на рецептора; данный эффект не удалось повторить при 10 мкм. В ходе единственного исследования стоит отметить явное сокращение глюкозы в крови при использовании инъекций урсоловой кислоты в дозировке 200 мг на кг, которая, по-видимому, оказывает влияние на рецепторы инсулина.¹⁸⁾ При использовании низких концентраций, например, 1 мкг урсоловой кислоты на мл (0,45 мкм), отмечается увеличение эффективности биологически соответствующих концентраций инсулина, где инсулин сам по себе достигал максимальной стимуляции рецептора на протяжении 5 минут; при использовании 10 мкг урсоловой кислоты на мл максимальная стимуляция сохранялась в течение 15 минут, обеспечивая тем самым более длительное действие рецепторов инсулина, измеренное с помощью фосфорилирования Akt и ERK, а также транслокации GLUT4, где 1 нм инсулина с 10 мкг урсоловой кислоты на мл способствовал достижению транслокации GLUT4 до уровня, отмечаемого при 100 нм инсулина.¹⁹⁾ Отмечается благотворное влияние на рецептор инсулина, хотя это, всё же, в большей степени оказывает влияние на фермент PTP1B, усиливая воздействие инсулина на рецептор, так как концентрация для воздействия на сам рецептор является достаточно высокой.

Урсоловая кислота, схожая по структуре с пентациклическими тритерпеноидами, может ингибировать активность альфа-амилазы в большей степени, чем при использовании коросолевой кислоты или лупеола.²⁰⁾

Урсоловая кислота, по-видимому, может благотворно влиять на параметры диабета при использовании в качестве комбинированной терапии наряду с росиглитазоном (противодиабетический препарат) у мышей. В стрептозотоцин-индуцированных диабетических мышей урсоловая кислота в качестве монотерапии при 0,05% от общего рациона (примерно 10 мг на кг) способствовала снижению уровня глюкозы в крови на 12,3% в сравнении с контрольными замерами в течение 4 недель; в эксперименте, где использовалась четырёхкратная дозировка (0,2% от рациона) в течение 11 недель, отмечается снижение сывороточного уровня глюкозы на 53% у крыс с диабетом и повышенным содержанием жира (хотя глюкоза всё равно в два раза превышает уровень, отмечаемый у здоровых субъектов).²¹⁾ Урсоловая кислота может способствовать снижению уровня глюкозы в крови дозозависимым образом (в ходе тестирований использовались дозировки от 0,05% до 0,2 от общег рациона) с аналогичной каролфиллину эффективностью. Урсоловая кислота обладает благотворным воздействием сама по себе или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами в отношении снижения уровня глюкозы в крови в течение экспериментального периода. Снижение HbA1c было отмечено при использовании урсоловой кислоты в количестве 0,05% от общего рациона у диабетический мышей (на 9,5%), при увеличении дозировки до 0,1% - на 19%, при 0,2% - на 34% (все показатели сравнивались с контрольными замерами) в течение 10 недели, что также сопровождалось снижением гликозилированных белков и урсоловой кислоты в моче, незначительно уступая по эффективности карофиллину. Снижение активности альдозоредуктазы отмечается in vivo при пероральном употреблении урсоловой кислоты дозозависимым образом; при 0,2% от рациона снижение составило 67% в сравнении с контрольными замерами (но всё ещё на 59% выше, чем у тех, у кого нет диабета), подтверждая предыдущие исследования in vitro, где отмечается ингибирование за счёт использования урсоловой кислоты на неконкурентной основе. Исследование in vivo также отмечает незначительное благотворное влияние на активность сорбит-дигидрогеназы и глиоксалазы I, и противогликативные свойства отмечаются в печёночных тканях, где благотворное влияние регулирующих глюкозу ферментов (подавляют глюкозо-6-фосфатазу и повышают регуляцию глюкокиназы); всё это обеспечивается при употреблении 0,05% вещества от общего рациона. Может оказывать противогликативные эффекты, ослабляя побочные эффекты, вызываемые диабетом на фоне высокого уровня глюкозы в крови. Помимо протигликативных защитных эффектом, низкие дозировки урсоловой кислоты (0,01% от рациона крыс) могли ослаблять уровень развития диабетической нефропатии, которая, возможно, является вторичной по отношению к противовоспалительных свойствам и снижению атеросклеротических поражений на фоне употреблении урсоловой кислоты; обладает более выраженными защитными эффектами, чем 0,2% от рациона ресвератрола.²²⁾ Как низкие, так и умеренные дозировки урсоловой кислоты могут защищать от проявления побочных эффектов иммунной системы на фоне диабета, оказывая различные защитные эффекты при этом.

Положительная регуляция содержимого c-Cbl связанного белка (CAP) и мРНК отмечается в адипоцитах, которые подвергались лечению с помощью 4-20 мкм урсоловой кислоты. Урсоловая кислота в дозировке 4-20 мкм может ослаблять розиглитазон-индуцированное усвоение глюкозы в рамках устойчивых к инсулину жировых клеток in vitro, хотя комбинированное лечение связывают с более низкой дифференциацией адипоцитов, чем при использовании только розиглитазона.²³⁾ Урсоловая кислоты, по-видимому, может увеличивать липолиз in vitro за счёт активации протеинкиназы А, снижая при этом активность гормона, чувствительного к липазе (HSL), и перилипина А. Положительная регуляция жировой ткани липазы (ATGL) отмечается в адипоцитах, независимо от протеинкиназы А.

100 мг урсоловой кислоты на кг массы тела крыс может ослаблять увеличение триглицеридов в ответ на употребление жирной пищи, что, как считается, происходит за счёт ингибирования липазы в поджелудочной железе; эквивалент дозировки для человека составляет 16 мг на кг массы тела.

Употребление 10 мг урсоловой кислоты на кг (дозировка для крыс) в течение 15 недель относительно здоровыми крысами, имеющими рацион в повышенным содержанием жиров, ослабило с 24% до 10,7% увеличение массы тела, что незначительно отличается от эффекта, достигаемого при употреблении 10 мг сибутрамина на кг массы тела. Это исследование показало, что индуцированные высоким содержанием жира изменения в адипокинах (грелин, лептин) в гистологии печени, были относительно нормализованы у обеих групп; урсоловая кислота ассоциируется с повышением уровня инсулина в группе с рационом с повышенным содержанием жиров, а также снижением уровней глюкозы у групп с нормальным рационом.²⁴⁾

Иризин является миокином (хотя могут секретироваться из других тканей, например, головного мозга, сердца, жировой ткани), коррелируя при этом с IGF-1 кинетикой, хотя его общая роль в физиологии скелетных мышцы до сих пор изучается.²⁵⁾ Употребление 150 мг урсоловой кислоты трижды в день с пищей (всего 450 мг в день в течение восьми недель) относительно здоровыми мужчин, которые занимаются спортом, может быть эффективным относительно увеличения сывороточного иризина на 12% по сравнению с плацебо. Это наблюдение выяснилось наряду с увеличением на 22.8% IGF-1 относительно базовых замеров, несмотря на отсутствие изменений у группы плацебо; отмечается, что что восьминедельный курс является недостаточным для воздействия на мышечную и жировую массы тела.²⁶⁾ Употребление урсоловой кислоты, как считается, может увеличивать циркулирующие уровни иризина, пептида, секретируемого из некоторых органов (включая скелетные мышцы), влияя на жировую ткань, обладая, тем самым, эффектом снижения доли жировой массы. Необходимо провести больше исследований для подтверждения данного эффекта урсоловой кислоты.

Урсоловая кислота является так называемым агентом по борьбе с генетическими изменениями, которые опосредованы с распадом мышечной ткани. При употреблении мышами урсоловой кислоты в дозировке 0,14 и 0,27% от рациона (общее количество употребления неизвестно) может предотвращаться распад мышечной ткани за счёт генетического воздействия, которое является противоположным к опосредованному разрушению мышц натощак; отмечается увеличение скелетных мышц на фоне увеличения транскрипции анаболических генов, среди которых особенным образом выделяется IGF-1. Однако не было выделено увеличение экспрессии IGF-1 в жировых тканях, что предполагает, что эта активность является специфичной по отношению к скелетным мышцам. Этот анаболический эффект был воспроизведён in vitro, демонстрируя, увеличение белков и размеров мышечных клеток; не отмечается воздействия на дифференциацию мышечных клеток. Инъекции 200 мг на кг массы тела дважды в день в течение 7 дней у крыс привели к снижению потери мышечного белка. Увеличения в синтезе мышечного белка отмечаются при 1 мкм, однако это увеличение становится статистически значимым при 10 мкм.²⁷⁾ Является дозозависимым при увеличении белков, но при концентрации, превышающей 25 мкм отмечается индукция потери белков из клеток, а также миотоксичность. Увеличение отмечается лишь in vitro на фоне увеличения среды, нежели её дифференциации и высвобождения из сыворотки; изменения являются GM при 10% фетальной бычьей сыворотке альбумина и DM – при 2% лошадиной сыворотке. Эти результаты предполагают, что урсоловая кислоты может усилить увеличение аминокислот из сывороточных аминокислот или пищи. Влияние урсоловой кислоты на мышечные клетки не влияет на содержимое рибосом или клеток-сателлитов, отмечается отсутствие изменения в содержимом РНК мышечных клеток, инкубируемых с урсоловой кислотой и отсутствием дифференциации миоцитов. Урсоловая кислота также может увеличивать инсулин-индуцированное фосфорилирование Akt (промежуточного продукты в синтезе мышечного белка), что связано с синтезом мышечного белка. Другое промежуточное снижение Akt и фосфорилированных S6K1 / S6K2, rpS6 увеличивается только в хороших условиях роста in vitro со способностью усилиться в 1,8 раз. У крыс, являющихся субъектами упражнений на выносливость, употребление урсоловой кислоты поддерживает индуцированную упражнениями активацию p70S6K (снижение mTOR) на более продолжительный период времени, чем при контрольных замерах. Низкие дозировки могут оказывать благотворное влияние на скелетные мышцы, но высокие дозировки являются вовлечёнными в сохранение мышечной массы. Эти высокие дозировки могут не усваиваться за счёт низкой пероральной биодоступности, а низкие дозировки практически всегда усваиваются. Большинство этих эффектов связано с воздействием инсулина на мышечный анаболизм.

Урсоловая кислота, по-видимому, не ингибирует фермент 5-липоксигеназу.²⁸⁾

Подобные урсоловой кислоте компоненты (11-кетоурсоловая кислота и 3-ацетил1,11-кетоурсоловая кислота) были вовлечены в ингибирование фермента 11бета- гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11βHSD1), который конвертирует кортизон в активный кортизол со значениями IC50, равными 2,06 и 1,35 мкм соответственно.²⁹⁾ Коросолевая кислота является более эффективной, чем другие составляющие протестированные при 0,81 мкм; сама по себе, урсоловая кислота имела показатель IC50, равный 1,9 мкм. Как минимум, при протестированных концентрациях, ни один из пентациклических тритерпеноидов не ингибировал фермент 11βHSD1, который катализирует превращение кортизона в кортизол.

В рамках одного исследования отмечается снижение уровней циркулирующего лептина при использовании 0,14% урсоловой кислоты в рационе крыс, эти результаты могут быть подвержены влиянию потери массы тела. При отсутствии значительных изменений в массе тела концентрация лептина не изменяется значительно.³⁰⁾

Урсоловая кислота, по-видимому, имеет слабую активность в качестве ингибитора ароматазы, хотя это может быть неуместным в связи с потенциалом и биодоступностью урсоловой кислоты.³¹⁾ Производные урсоловой кислоты, по-видимому, могут быть бесполезными в ингибировании фермента ароматазы. Показатель IC50 урсоловой кислоты составляет 32 мкм, что в три раза меньше, чем при использовании апигенина (10 мкм).

Одно исследование при употреблении 150 мг урсоловой кислоты трижды в день (450 мг всего в день) с едой здоровыми людьми в течение восьми недель наряду с регулярными тренировками на выносливость показало, что употребление способствовало увеличению циркулирующих концентраций IGF-1 на 22,8% по сравнению с плацебо.

На примере крыс с доброкачественной гиперплазией предстательной железы при использовании 5 мг урсоловой кислоты на кг при пероральном употреблении наряду с инъекциями тестостерона показало подавление роста простаты в одинаковой степени, что и при активном контроле (10 мг финастерида на кг), а также подавление тестостерона и дигидротестостерона, конкурируя с финастеридом; финастерид был более эффективным в снижении сывороточных уровнем специфического антигена простаты (PSA). Авторы предположили ингибирующий эффект 5альфа-редуктазы, хотя он не был установлен in vitro в ходе этого исследования (это исследование показало³²⁾ необходимость проведения дополнительных исследований).

В исследованиях, в рамках которых измерялись ферменты печени, не отмечается увеличений при пероральном употреблении 5 мг на кг в течение 4 недель.

Урсоловая кислота (а также связанные с ней компоненты: маслиновая кислота и карофиллин) известна в качестве ингибитора ангиогенеза, предотвращая образование новых кровеносных сосудов из больших. В клетках кровеносных сосудов урсоловая кислота, по-видимому, действует, ингибируя PI3K-Akt путь и индукцию оксида азота, которые подавляют изменения в клетках, предшествующие ангиогенезу. Эти результаты отмечается in vivo при нетоксичных дозировках урсоловой кислоты; урсоловая кислота также ингибирует экспрессию MMP2 и MMP9 (необходимые промежуточные звенья для финальных этапов ангиогенеза в новой ткани).³³⁾ Это ингибирование васкуляризации находится в стадии изучения, так как подозревается наличие у этого процесса противораковых терапевтических свойств, так как для образования новых опухолевых клеток требуется кровяной поток, а ангиогенез требуется для их выживаемости.³⁴⁾ Предыдущее исследование, в ходе которого тестировались крысы, показало, что у экспериментальной группы, принимавшей урсоловую кислоту в дозировке 4,25 мкг на кг (50 мкммоль на кг) в течение 5 дней, отмечается увеличение на 42,03% васкуляризации в опухолях меланомы в сравнении с контрольными замерами.

Урсоловая кислота, при употреблении крысами в дозировке 5 мг на кг массы тела, вызывала бесплодие за счёт ингибирования сперматогенеза.³⁵⁾ В частности, она вызывает нарушение соединений между клетками, которые превращаются в сперму; повреждённые клетки образуют симпласты в семенных канальцах, вызывая бесплодие. Вещество не вызывает долгосрочного повреждения яичек. Как минимум, в ходе одного исследования in vitro отмечается, что урсоловая кислота способствовала снижению подвижности сперматозоидов.

В ходе одного исследования отмечается, что урсоловая кислота была способной индуцировать гибель клеток в эндотелиальных клетках при превышении концентрации в 12,5 мкм, причём этот механизм гибели был связан с апоптозом; разрывы ДНК были отмечены через 6 часов после инкубации за счёт p53.[23] Разрывы ДНК были позже выявлены in vivo у мышей с дефицитом ApoE при смешивании воды с 10 мкм или 30 мкм урсоловой кислоты.

:Tags

Читать еще: Амфотерицин (Амфотерицин B) , Бисопролол , Вакцина против синегнойной палочки , Метотрексат , Экстракт зеленого кофе ,