Фенелзин (Нардил)

Фенелзин (Nardil, Nardelzine) является неселективным и необратимым ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) из класса гидразинов, и используется в качестве антидепрессанта и анксиолитика. Наряду с транилципромином и изокарбоксазидом, фенелзин является одним из немногих неселективных и необратимых ИМАО, все еще широко используемым в клинической практике. Обычно препарат выпускается в таблетках по 15 мг, и дозы обычно колеблются от 30 до 90 мг в день, при этом 15 мг каждый день или через день предлагается в качестве поддерживающей дозы после успешного курса лечения.

Фенелзин используется, главным образом, для лечения большого депрессивного расстройства (БДР). Пациенты с депрессивной симптоматикой, характеризуемой как «атипичная», «неэндогенная» и / или «невротическая», особенно хорошо реагируют на фенелзин. Препарат также полезен для пациентов, которые не реагируют положительно на терапию депрессии первого и второго ряда или являются «резистентными к лечению». Помимо того, что фенелзин является признанным средством лечения основного депрессивного расстройства, он эффективен при лечении дистимии, биполярной депрессии (БД), панического расстройства (ПР), социального тревожного расстройства, булимии и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). ¹⁾

Фенелзин является неселективным и необратимым ингибитором фермента моноаминоксидазы (МАО). Он ингибирует обе соответствующие изоформы МАО, МАО-А и МАО-В, и делает это почти одинаково, с небольшим предпочтением первого. Ингибируя МАО, фенелзин предотвращает расщепление моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина, мелатонина, норэпинефрина, адреналина и дофамина, а также нейромодуляторов микроэлементов, таких как фенетиламин, тирамин, октопамин и триптамин. Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций этих веществ и, следовательно, к изменению нейрохимии и нейротрансмиссии. Считается, что это действие является основным медиатором терапевтических преимуществ фенелзина. Фенелзин и его метаболиты также в меньшей степени ингибируют, по крайней мере, два других фермента, среди которых аланина трансаминаза (ALA-T), и трансаминаза γ-аминомасляной кислоты (GABA-T), ²⁾ причем последнее действие вызывается не самим фенелзином, а метаболитом фенелзина фенилэтилиденгидразином (ФЭГ). Ингибируя ALA-T и GABA-T, фенелзин вызывает повышение уровня аланина и ГАМК в мозге и организме. ГАМК является основным тормозным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих, и очень важен для нормального подавления тревоги, стресса и депрессии. Действие фенелзина в повышении концентрации ГАМК может значительно способствовать его антидепрессивному, и особенно, анксиолитическому / антипаническому свойствам, последнее из которых превосходит по действию другие антидепрессанты. Что касается ингибирования ALA-T, хотя последствия отключения этого фермента в настоящее время недостаточно понятны, есть свидетельства того, что именно это действие гидразинов (включая фенелзин) может быть причиной случайной заболеваемости гепатитом и печеночной недостаточности. Также было показано, что фенелзин метаболизируется в фенэтиламин (ФА). ФА действует, высвобождая норэпинефрин и дофамин и производит эффекты, очень похожие на эффекты амфетамина, хотя с заметно отличающейся фармакокинетикой, такой как намного более короткая продолжительность действия. Повышение уровня ФА фенелзином может в некоторой степени способствовать его общему антидепрессивному действию. Кроме того, фенетиламин является субстратом для МАО-В, и было показано, что прием ИМАО, которые ингибируют МАО-В, таких как фенелзин, последовательно и значительно повышает его концентрации. Как и многие другие антидепрессанты, прием фенелзина обычно требует нескольких недель лечения для достижения полного терапевтического эффекта. Причина этой задержки не полностью понятна, но, как полагают, она обусловлена многими факторами, включая достижение устойчивых уровней ингибирования МАО и возникающих в результате адаптаций средних уровней нейротрансмиттеров, возможность необходимой десенсибилизации ауторецепторов, которые обычно ингибируют высвобождение нейротрансмиттеров, таких как серотонин и дофамин, а также активация ферментов, таких как серотонин N-ацетилтрансфераза. Как правило, терапевтический ответ на ИМАО связан с ингибированием, по меньшей мере, 80-85% активности моноаминоксидазы. ³⁾

Фенелзин вводится перорально в форме сульфата фенелзина и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 43 минуты, а период полувыведения - 11,6 часа. В отличие от большинства других лекарств, фенелзин необратимо отключает МАО, и, как следствие, чтобы его действие было устойчивым, он не обязательно должен постоянно присутствовать в крови. Из-за этого, после прекращения лечения фенелзином, его эффекты обычно не прекращаются, пока организм не восполняет свои запасы ферментов, и этот процесс может занять до 2-3 недель. Фенелзин метаболизируется, главным образом, в печени, а его метаболиты выводятся с мочой. Окисление является основной задачей метаболизма, а основными метаболитами являются фенилуксусная кислота и парагидроксифенилуксусная кислота, выделяемые в виде около 73% экскретированной дозы фенелзина с мочой в течение 96 часов после однократного приема. Ацетилирование до N2-ацетилфенелзина является вторым путем. Фенелзин может также взаимодействовать с ферментами цитохрома P450, инактивируя эти ферменты путем образования аддукта гема. Два других второстепенных метаболита фенелзина, как указано выше, включают фенилэтилиденгидразин и фенетиламин.

Общие побочные эффекты фенелзина могут включать головокружение, ухудшение зрения, сухость во рту, головную боль, вялость, седативный эффект, сонливость, бессонницу, анорексию, потерю веса, тошноту и рвоту, диарею, запоры, задержку мочи, мидриаз, тремор мышц, гипертермию, потливость, гипертонию или гипотонию, ортостатическую гипотензию, парестезию, гепатит и сексуальную дисфункцию (потеря либидо и аноргазмия). Редкие побочные эффекты, обычно наблюдаемые только у восприимчивых людей, могут включать гипоманию или манию, психоз и острую печеночную недостаточность, последние из которых обычно наблюдаются только у людей с уже имеющимися повреждениями печени, пожилым возрастом, употреблением алкоголя или вирусной инфекцией ⁴⁾

МАОИ печально известны своими проблемными пищевыми ограничениями и лекарственными взаимодействиями. В результате чрезмерного потребления тираминсодержащих продуктов может возникнуть гипертонический криз. Пациенты, принимающие фенелзин и другие ИМАО, должны избегать избыточного употребления определенных продуктов, содержащих тирамин, таких как, например, выдержанные сыры и колбасные изделия. Серотониновый синдром может возникнуть в результате взаимодействия с некоторыми лекарственными средствами, которые повышают активность серотонина, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, агенты, высвобождающие серотонин, и агонисты серотонина. Сообщалось о нескольких смертельных случаях из-за серотонинового синдрома, связанного с взаимодействием лекарств, такого как случай с Либби Сион. Как и в случае с другими ИМАО, существует обеспокоенность в отношении использования фенелзина наряду с местными и общими анестетиками. Человек, принимающий фенелзин, должен проинформировать об этом своего психиатра, прежде чем приступать к стоматологической хирургии и хирургическому вмешательству в любых других ситуациях. Фенелзин также связан с дефицитом витамина B6. ⁵⁾ Было показано, что трансаминазы, такие как ГАМК-трансаминаза, зависят от витамина В6 и могут быть вовлечены в потенциально связанный процесс, поскольку метаболит фенелзина фенилэтилиденгидразин (ПЭГ) является ингибитором ГАМК трансаминазы. И фенелзин, и витамин В6 становятся неактивными при возникновении этих реакций. По этой причине при приеме фенелзина рекомендуется принимать витамин B6. Пиридоксиновая форма B6 рекомендуется для добавок, поскольку было показано, что эта форма снижает токсичность гидразина от фенелзина, и, напротив, пиридоксальная форма повышает токсичность гидразинов.

:Tags