Мелатонин

Мелатонин (хим. название N-ацетил-5-метокси триптамин) присутствует у животных, в растениях, грибках и бактериях. ¹⁾. В большинстве из описанных организмов, за исключением животных, он задействуется непостоянно. У животных данный гормон помогает определять наступление темноты. В животных клетках, мелатонин напрямую синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофан, в других организмах – с использованием шикимовой кислоты. ²⁾У животных мелатонин участвует в формировании суточного ритма и физиологических функций, таких как время сна, регулирование кровяного давление, сезонное спаривание и репродукция и прочих. Большинство биологических эффектов мелатонина у животных обеспечиваются рецепторами мелатонина, другие же эффекты базируются на том, что мелатонин является первазивным и мощным антиоксидантом и также принимает участие в защите ядерной и митохондриальной ДНК. ³⁾ Мелатонин может применяться как вспомогательное средство для улучшения сна при некоторых видах его расстройства. Может приниматься в виде капсул, таблеток или в жидком виде. Также выпускается в виде подъязычных таблеток и трансдермальных пластырей. На данный момент проведено не так много долговременных исследований по воздействию мелатонина на человека.

Систематическое (МСТПХ) название:

N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-yl)этил]ацетамид

Клинические данные:

Информация для потребителя

• Легальность: в Австралии отпускается только по рецепту (S4); в Великобритании – только по рецепту, в США без рецепта;
• Способ применения: перорально, рассасывается под языком, подкожно;

Фармакокинетические данные:

• Биодоступность: 30-50%
• Метаболизм: в печени посредством 6-гидроксиляции CYP1A2
• Период полувыведения: 35-50 минут
• Выводится с мочой

Химические данные:

• Формула: C₁₃H₁₆N₂O₂
• Молекулярная масса: 232,278 г/моль

Мелатонин был открыт благодаря исследованиям способностей амфибий и рептилий к смене цвета кожи. ⁴⁾ В начале 1917 года Кэри Прэтт Маккорд и Флойд Аллен обнаружили, что применение экстракта пинеальных желез коров осветляло цвет покрова головастиков путем сжимания темных эпидермальных меланофор. ⁵⁾ В 1958 году профессор дерматологии Аарон Лернер вместе с коллегами выделили гормон из бычьей пинеальной железы и назвали его мелатонин, в надежде, что вещество, входящее в состав пинеальных желез, поможет в лечении болезней кожи. ⁶⁾ В середине 70-ых Линч и соавт. доказали, что мелатонин в составе человеческих пинальных желез влияет на суточный биоритм. Принадлежность мелатонина к антиоксидантам была выявлена в 1993 году. ⁷⁾ Первый патент на использование мелатонина в качестве вспомогательного средства для улучшения сна принадлежит Ричарду Вуртману и датируется 1995 годом. Примерно в это же время мелатонину приписывается способность к лечению многих болезней. В 2000 году медицинский журнал Новой Англии писал: «Гипотезы и беспочвенные заявления о том, что мелатонин является чудодейственным средством, значительно тормозили процесс выявления действительной важности мелатонина для здоровья человека. На сегодняшний день, благодаря срупулезным наблюдениям за незрячими, потенциал мелатонина как никогда ясен, равно как и важность временных рамок при лечении. Наше общество, находящееся в движении 24 часа в сутки и не видящее света божьего? теперь знает, благодаря чему могут ощущать течение времени». ⁸⁾

Биосинтез мелатонина у людей и некоторых организмов проходит четыре энзиматические стадии и берет свое начало в эссенциальной диетической аминокислоте триптофане, затем следует путем серотонина. В ходе первых двух стадий, L-триптофан сначала преобразуется в 5-гидрокси-L-триптофан (5-ГТФ) под действием энзима – триптофан 5-гидроксилазы. 5-ГТФ затем декарбоксилируется (удаляется молекула CO2) под действием 5-гидрокситриптофан декарбоксилазы и вырабатывает серотонин. Дальнейшие реакции происходят под воздействием внешних факторов (света). В темноте активируется важнейший энзим, аралкиламин N-ацетилтрансфераза (ААNАТ), и преобразует серотонин в N-ацетил серотонин, который, в свою очередь, преобразуется в мелатонин под действием ацетилсеротонин O-метилтрансферазы. ⁹⁾ Данный процесс является основным регулятором синтеза мелатонина из триптофана, поскольку действие гена ААNAT напрямую зависит от светового периода. У бактерий, протистов, грибов и растений синтез мелатонина происходит не напрямую с триптофаном, поскольку он является побочным продуктом путей шикимовой кислоты. В данных организмах синтез начинается с d-эритроз-4-фосфата и фосфоэнолпирувата, а также в фотосинтетических клетках с диоксидом углерода. Остальные реакции протекают схоже, однако последние два энзима могут варьироваться. ¹⁰⁾

В составе овощей, секреция мелатонина регулируется норэпинефрином. Норэпинефрин увеличивает концентрацию внутриклеточного цАМФ посредством бета-адренэргических рецепторов и активирует цАМФ-зависимую киназу А (ПКА). ПКА фосфорилирует предпоследний энзим, арилалкиламин N-ацетилтрансферазу (AANAT). Под воздействием (дневного) света норадренэргическая стимуляция прекращается и протеин немедленно уничтожается протеасомальным протеолизом. Выработка мелатонина вновь начинается вечером под воздействием света определенного спектра. Данный свет, по сути, является голубым, 460-480нм, что позволяет сдерживать мелатонин пропорционально интенсивности и длины воздействия. До настоящего времени, люди, проживавшие в умеренном климатическом поясе, зимой подвергались (голубому) дневному свету на протяжении нескольких часов. Лампы накаливания, широко используемые в двадцатом веке, производили относительно небольшое количество голубого света. Каюмов с соавт. доказали, что только свет, длина которого больше 530нм, не способен подавить мелатонин в светлом помещении. ¹¹⁾ Если носить очки, блокирующие голубой свет за несколько часов до сна, можно снизить потерю мелатонина. Данный совет полезен тем, кому нужно засыпать раньше обычного, поскольку мелатонин вызывает сонливость. ¹²⁾

Согласно фазовой характеристики воздействия мелатонина на человека, принятие 0,3мг мелатонина за несколько часов до сна отводит циркадные часы назад, позволяя раньше засыпать и раньше просыпаться. ¹³⁾ У людей 90% принятого перорально мелатонина проходит единократно через печень, небольшое количество выводится с мочой, небольшое количество также обнаружено в слюне.

У животных, мелатонин вырабатывается в темное время суток, в основном, ночью. Его вырабатывает пинеальная железа, малая железа внутренней секреции, расположенная в центральной части мозга, но за пределами гематоэнцефалитического барьера. Информация о наличии света достигает супрахиазматического ядра через сетчаточные фоточувствительные ганглионарные клетки глаза. Мелатонин известнен как «гормон темноты» и подъем уровня мелатонина позволяет ночным животным в темное время суток бодрствовать, а ведущим дневной образ жизни – спать. Варьирование выработки мелатонина обеспечивает животных «сезонными часами», [34] поскольку, как и у людей, ¹⁴⁾ выработка данного гормона зависит от длительности ночи в разное время года. Таким образом, длительность секреции мелатонина служит биологическим сигналом для корректного распределения дневного времени для репродукции, общего поведения, наращивания шерсти или перьев. У животных с ограниченным периодом спаривания, период беременности также мал и они спариваются в дневное время суток. У них мелатониновые сигналы формируют сексуальную психологию, пример таких животных – скворцы и хомяки.¹⁵⁾ Мелатонин способен подавлять либидо путем секреции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза, особенно у млекопитающих, у которых период спаривания приходится на дневное время суток. Таким образом, мелатонин позволяет контролировать избыточность потомства у зверей, которые спариваются в дневное время суток в период длинного светового дня, и стимулировать репродуктивные функции в период короткого светового дня. В течение ночи мелатонин регулирует уровень лептина, снижая его.

Мелатонин входит в состав многих растений, включая пиретрум девичий (Tanacetum parthenium), зверобой ((Hypericum perforatum), рис, кукурузу, томаты, виноград и другие съедобные плоды. ¹⁶⁾ Физиологическая роль мелатонина в растениях заключается в регуляции их отклика на фотопериод, защите от суровых условий мест произрастания, а также антиоксидантное действие. Мелатонин также регулирует рост растений, поскольку замедляет процесс роста корня, ускоряя рост наружной части растения. ¹⁷⁾

У животных основная функция мелатонина сводится к регулированию цикла день-ночь. У младенцев уровень мелатонина стабилизируется до постоянного уже на третий месяц после рождения, а самого высокого порога достигает около 8 вечера. ¹⁸⁾ Выработка мелатонина у людей с годами снижается. Когда дети становятся подростками, время выработки мелатонина в ночное время изменяется, что приводит к позднему засыпанию и позднему просыпанию. ¹⁹⁾

Помимо того, что мелатонин выступает в роли наладчика биологических часов, мелатонин является мощным антиоксидантом широкого спектра действия, что было обнаружено в 1993 году. ²⁰⁾ Во многих простых организмах мелатонин выполняет только данную функцию. Мелатонин – антиоксидант, который легко проникает сквозь клеточные мембраны и пересекает гематоэнцефалитических барьер. ²¹⁾ Данный антиоксидант отсеевает радикалы кислорода и нитрогена, включая OH, O2−, и NO. Мелатонин в связке с другими антиоксидантами позволяет увеличить их эффективность. Мелатонин в два раза активнее витамина Е, который, как считалось ранее, является наиболее эффективным липофильным антиоксидантом. Важной отличительной чертой мелатонина является то, что его метаболиты также являются отсеивателями радикалов. Также мелатонин отличается от таких антиоксидантов, как витамины С и Е тем, что обладает амфифильными свойствами. При сравнении с синтетическими антиоксидантами (MitoQ и MitoE), выявилось, что мелатонин способен лучше защищать митохондрии от воздействия окисления. ²²⁾

Хотя и известно, что мелатонин взаимодействует с иммунной системой, ²³⁾ доподлинно неясно, как именно. Протвовоспалительный эффект является наиболее исследованным и описанным на данный момент. Проводился ряд исследований для выявления эффективности мелатонина в борьбе с некоторыми болезнями. ²⁴⁾ Большая часть существующей информации основана на немасштабных и до конца незавершенных клинических исследованиях. Считается, что любое положительное воздействие мелатонина на иммунную систему оказывается благодаря тому, что мелатонин воздействует на высокоаффинные рецепторы (MT1 и МТ2) в иммунокомпетентных клетках. В ходе доклинических исследований было выявлено, что мелатонин может увеличить выработку цитокина. Согласно некоторым исследованиям, мелатонин способен помогать при инфекционных заболеваниях, ²⁵⁾ включая вирусы, например ВИЧ, и при инфекциях, а также возможно при раке. У людей, страдающих ревматитом, в сравнении со здоровыми людьми того же возраста, была выявлена повышенная выработка мелатонина. ²⁶⁾

In vitro, мелатонин способен сочетаться с кадмием и другими металлами.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами в США относит мелатонин к диетической добавке. Находится в свободной продаже по всей территории США и Канады и его распространение (в отличие от любых других лекарственных средств) никак не регулируется. ²⁷⁾ Однако, согласно новым правилам данного управления, с 2010 года все диетические добавки должны производится по текущей на момент производства должной и качественной технологии. Продукция должна снабжаться соответствующими этикетками, например «не токсично». Производители также должны оповещать управление по контролю, что диетические добавки могут вызывать побочные эффекты. В Европе мелатонин подпадает под категорию нейрогормонов и не продается.

Мелатонин содержится в еде: в вишне – 0,17-13,46нг/г, ²⁸⁾ в бананах и винограде, в злаках, травах, оливковом масле, вине и пиве. Когда птицы съедают плоды, богатые мелатонином, мелатонин привязывается к мелатониновым рецепторам в их мозге. Когда мелатонин-содержащие продукты потребляет человек, уровень мелатонина в крови значительно увеличивается (к подобным продуктам, например, относятся бананы, ананасы и апельсины). ²⁹⁾ По заявлению газеты New York Times на май 2011 года, ³⁰⁾ в магазинах, клубах и киосках продавались напитки и легкие закуски, содержащие мелатонин. Управление по контролю провело проверку, указана ли на данных продуктах необходимая информация и лэйбл «диетическая добавка». В январе 2010 года управление уже высылало письмо компании Innovative Beverage, занимающейся производством «расслабляющих напитков», о том, что мелатонин не является пищевой добавкой, поскольку еще не определена степень его безопасности. ³¹⁾

Исследовалось влияние мелатонина на бессонницу в старческом возрасте. ³²⁾ Продолжительное воздействие мелатонина выявило положительные результаты. Также было выявлено, что мелатонин способен помогать при циркадном нарушении и сезонном аффективном расстройстве. Также, согласно результатом стандартных исследований, мелатонин может снижать ломку при отказе от наркотиков, таких как кокаин. ³³⁾.

В 2004 году было обнаружено, что мелатонин не улучшает качество сна и не помогает уснуть людям со сменным графиком работы или тем, которые совершают частые перелеты и перемещаются из одного часового пояса в другой. С другой стороны, было доказано, что мелатонин снижает латентный период сна и улучшает качество сна у людей с хроническим недосыпанием. Долговременное и кратковременное применение мелатонина показало, что мелатонин безопасен и эффективен в улучшении латентного периода сна, качества сна, а также способствует улучшению внимания у людей, страдающих бессонницей. ³⁴⁾ В ходе некоторых исследований было доказано, что увеличение времени выработки мелатонина способствовало улучшению качества сна у больных шизофренией, а также у людей с клинической депрессией. ³⁵⁾ Кроме того, увеличение времени выработки мелатонина способствовало нормализации цикла сна у детей с проблемами неврологического развития. ³⁶⁾В ходе двух «слепых» исследований с использованием плацебо было выявлено, что мелатонин способствовал нормализации кровяного давления у пациентов с повышенным артериальным давлением в ночное время. ³⁷⁾ Прием мелатонина вечером, наряду со световой терапией после сна, являются стандартными методами лечения при дисании, когда суточные биоритмы не привязаны к изменениям времени суток. Данные методы также применимы против других проблем со сном и плохого суточного биоритма, при синдроме смены часовых поясов, а также тех расстройствах, которые возникают у людей со сменным графиком работы. Мелатонин значительно снижает рост латентного периода сна у людей с дисонией (в сравнении с бессонницей). Мелатонин увеличивает продолжительность сна у людей со сменным графиком работы. ³⁸⁾ Согласно фазовой характеристике мелатонина у людей, прием крайне малой дозы перед сном не вызывает сонливости, однако действует как хронобиотик (влияет на «внутренние часы») и способствует возникновению привыкания к утренней светотерапии. Светотерапия может вызывать сдвиг фазы сна на час или два и пероральный прием 0,3 или 3 мг мелатонина может добавить к данному промежутку времени еще около 30 минут. При двукратном приеме вышеописанной дозы разницы не наблюдалось. Пред- и послеоперационное беспокойство Мелатонин, в сравнении с плацебо, эффективно снижает предоперационное беспокойство у взрослых. Вдобавок, его эффективность сравнима со стандартным препаратом – мидазоламом. Мелатонин в сравнении с плацебо также способствует снижению послеоперационного беспокойства (было измерено спустя 6 часов после операции). ³⁹⁾

Согласно исследованиям, мелатонин, прописанный пациентам с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, которым также давался метилфенидат, способствовал сокращению времени засыпания. Более того, данный эффект не ослабевал и после 3 месяцев приема.

В ходе нескольких клинических испытаний было выявлено, что прием мелатонина предотвращает появление мигрени и кластерной головной боли. ⁴⁰⁾

Систематический обзор открытых клинических испытаний, проводимых над 643 раковыми больными, выявил, что использование мелатонина сокращало вероятность смерти, однако было заключено, что для полного подтверждения данного эффекта необходимы «слепые» испытания независимых друг от друга групп. Национальный институт исследования рака заключил, что полученная в ходе открытых клинических испытаний информация не имеет силы. ⁴¹⁾

Мелатонин, содержащийся в желчном пузыре, обладает рядом защитных свойств – преобразует холестерин в желчь, предотвращает окислительные процессы, а также способствует улучшенному выведению желчных камней. ⁴²⁾ Также снижает уровень холестерина путем регулирования его прохождения через стенки кишечника. У людей и животных, ведущих дневной образ жизни, уровень мелатонина в желчи в 2-3 раза выше, чем в крови в дневное время суток.

Исследования на животных⁴³⁾ и людях⁴⁴⁾ показали, что мелатонин обладает противолучевыми свойствами. Более того, мелатонин более эффективен, чем амифостин, который повсеместно используется как защитное средство от радиации. Механизм действия мелатонина на ионизирующее излучение базируется на отсеивании свободных радикалов. Известно, что около 70% биологических повреждений, вызванных излучением, связано со свободными радикалами, особенно гидроксильным радикалом, который повреждает ДНК, белки и клеточную мембрану. Мелатонин является противолучевым веществом и обладает широким спектром действия, готов к потреблению перорально и без побочных эффектов. ⁴⁵⁾

В ходе нескольких исследований действия меланина на взрослых людей было выявлено, что мелатонин можно использовать для лечения тиннитуса. ⁴⁶⁾

Некоторые люди, принимающие мелатонин, говорят об увеличении количества снов за ночь. Крайне высокие дозы мелатонина (50мг) серьезно продлевают фазу быстрого сна как у людей, страдающих нарколепсией, так и у здоровых. ⁴⁷⁾

Мелатонин значительно улучшает качество сна у людей с расстройствами аутистического спектра. ⁴⁸⁾ Исследования показали, что у детей, больных аутизмом, наблюдается измененные мелатониновые пути, а уровень содержания мелатонина ниже среднего. ⁴⁹⁾ Прием мелатонина способствует увеличению продолжительности сна, увеличению латентного периода сна, а также препятствует просыпанию в ночное время. ⁵⁰⁾ Большинство проведенных исследований базируется на информации, полученной от самих пациентов, посему необходимы более тщательные исследования.

Хотя надпись на упаковках с мелатонинам и предостерегает от использования мелатонина в детском возрасте, исследования показали, что мелатонин является эффективным и безопасным средством при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, а также бессонницы. Для определения безопасности и оптимальной дозы для продолжительного применения мелатонина необходимы новые исследования. ⁵¹⁾

Мелатонин значительно смягчает негативные эффекты, связанные с резким отказом от никотина, такие как беспокойство, возбужденное состояние, напряженность, депрессия, злость и тяга к сигарете. ⁵²⁾

При кратковременном применении (вплоть до 3х месяцев) мелатонин при малых дозировках практически не вызывает побочных эффектов. Систематический обзор 2006 года показал, что для лечения расстройств сна, связанных с синдромом смены часовых поясов и сменным графиком работы, мелатонин бесполезен, хотя и безопасен при кратковременном применении. ⁵³⁾ Увеличение времени выработки мелатонина также безопасно вплоть до 12 месяцев. К побочный эффектам мелатонина относятся: тошнота, головокружение на следующий день после приема, раздражительность и сниженный темп кровотока и гипотермия. У людей с ортостатической неустойчивостью и сниженным кровяным давлением и темпом кровотока в мозге при подеме из горизонтального положения мелатонин также может помогать. При аутоиммунных заболеваниях неизвестно, помогает ли мелатонин, или же напротив, усугубляет ситуацию. ⁵⁴⁾ Мелатонин может снижать уровент ФСГ. Воздействие на репродуктивную функцию до сих пор неизвестно, хотя в 1990 году был отмечен некоторый эффект при использовании мелатонина как контрацептива. ⁵⁵⁾ Мелатонин оказывает крайне слабое токсичное воздействие на самок крыс. ⁵⁶⁾ Недавние исследования выявили, что мелатонин оказывает токсичное воздействие на фоторецепторные клетки в зрачках крыс при изрядном солнечном излучении, а также приводит к образованию опухолей у белых мышей. При исследованиях на животной модели выявилось, что увеличение биодоступности мелатонина усугубляет сиптомы болезни Альцгеймера, в то время как снижение мелатонина может их облегчать. Мелатонин способен ухудшать нейродегенирацию при болезни Альцгеймера у крыс.

В странах со свободным распространением мелатонина, продажа чистого мелатонина не регулируется. Дозы чистого мелатонина составляют от менее чем полумилиграмма до 5 мг или более. Прием чистого мелатонина может повысить уровень мелатонина в крове до пиковой отметки всего за час. Гормон можно принимать перорально, в виде капсул, таблеток или жидкости. Также можно принимать подъязычно или же клеить трансдермальные пластыри. Продажа чистого мелатонина свободна в интернете и представляется как пищевая добавка. По сути, мелатонин получается из животной пиниальной ткани. На данный момент данный гормон является синтетическим и риск передачи вирусов от животных отсутствует. ⁵⁷⁾

Мелатонин может выписываться как препарат пролонгированного высвобождения. Мелатонин высвобождается на протяжении 8-10 часов, что, по сути, копирует поведение мелатонина в организме. Европейское агентство по лекарственным средствам подтвердило безопасность выписывания мелатонина как препарата пролонгированного высвобождения для людей 55 лет или старше и рекомендует его для лечения бессонницы или при неспокойном сне. ⁵⁸⁾ Агентства других стран, подтвердившие данный факт:

• Австралийская администрация терапевтических товаров
• Министерство здоровья Израиля
• Норвежское медицинское агентство
• Министерство по контролю безопасности продуктов питания и лекарственных препаратов Кореи
• Швейцарское агенство терапевтических товаров

:Tags

Читать еще: Валацикловир , Дилтиазем , Камагель (ацетотартрат алюминия) , Пикрориза курроа , Птеростильбен ,