АЙКАР (AICAR)

Молекула Айкара

AICAR, амид-сопряженный нуклеозид, является аналогом аденозина. Международное непатентованное наименование (МНН) AICAR - акадезин, полное несокращенное имя - 5-амино-1-(5-O-фосфоно-бета-D-рибофуранозил)-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота; его называют также: AICA рибозин, AICA рибонуклеотид, Z-нуклеотид, и ZMP (впрочем, следует отметить, что ZMP конкретно относится к фосфорилированной форме (АICA рибозин монофосфату), преобразующейся в клетках после введения AICAR). Действие AICAR в первую очередь опосредовано селективной активацией 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК, клеточной протеинкиназы, контролирующей энергетический баланс внутри клетки). Вещество применяется для лечения острого лимфобластного лейкоза, также в лечении других заболеваний, таких как сахарный диабет.
АЙКАР является был разработан для потенциального использования для профилактики реперфузии при операциях аортокоронного шунтирования (АКШ). 5-аминомидазол-4-карбоксамид рибосид действует как агонист АМФК-активированной протеинкиназы. Он стимулирует усвоение глюкозы и повышает активность p38 митоген-активированной протеинкиназы альфа и бета в тканях скелетных мышц, а также подавляет апоптоз за счет сокращения производства реактивных соединений кислорода внутри клетки.
В 2008 году исследователи из Института Солка обнаружили, что введение AICAR подопытным мышам значительно повышает их производительность при выполнении упражнений на выносливость, по-видимому, из-за преобразования быстро сокращающихся мышечных волокон в более энергоэффективные, сжигающие жир, медленные типы. Также было изучено сочетание GW 501 516 (GW1516) с AICAR. При отсутствии тренировок, у мышей эта комбинация активировала 40% генов, которые обычно задействуются при введении мышам GW1516 при условии тренировок. То есть, препарат оказывает свой эффект даже при отсутствии тренировок.

Для понимания AICAR для начала следует изучить действие АМФК (5'АМФ-активируемой протеинкиназы). АМФК, механизм, играющий важную роль в клеточном переключении энергии при использовании АТФ (Аденозинтрифосфата), АДФ (Аденозиндифосфата) и АМФ (Аденозинмонофосфата) как основания для передачи энергии; в течение последнего десятилетия был показан в качестве клеточного энергетического «датчика», действующего во всем теле и играющего активную роль во многих системных процессах, регулируя многие болезненные состояния.
В связи с тем, что AICAR способствует действию АМФК, он используется во многих исследованиях для изучения и лучшего понимания самого АМФК. Однако на текущий момент имеется гораздо большее количество опубликованных исследований АМФК, чем AICAR. Это связано с тем, что эффекты AICAR являются аналогичными (или идентичными) эффектам АМФК, и можно лучше понять действия AICAR, внимательно рассмотрев имеющиеся исследования АМФК, а после чего уже сделать вывод об эффектах AICAR.

Действие AICAR во многом зависит от способа введения, длительности применения и дозы. При применении AICAR перорально или в виде инъекций можно надеяться на успешное лечение множества болезней и болезненных состояний, таких как ишемия, гипертония, сахарный диабет, ожирение, рак и болезнь Альцгеймера. Даже проблемы старения могут некоторой степени быть решены при использовании AICAR в качестве лекарственного средства (например, Салминен и др.).
Такие факторы образа жизни, как переедание или отсутствие физических нагрузок, могут инициировать каскад патологических эффектов, опосредованных изменением в АМФК; действие АМФК связано с физическими упражнениями и периодами отсутствия питания. Также имеются генетические факторы, такие как предрасположенность людей к регуляции АМФК. Возможные последствия нарушения регуляции АМФК - ожирение, диабет и даже болезнь Альцгеймера - можно вылечить или хотя бы частично улучшить состояние больного с помощью AICAR-индуцированной выжимки АМФК, если диета или упражнения не могут оказать существенного влияния на раннюю или необнаруженную часть в патологии.
В настоящее время AICAR (под названием Акадезин) используется в качестве препарата-защитника сердца: при применении он защищает сердце от реперфузии миокарда после ишемии. Также изучается использование препарата для лечения лимфомы.
АМФК действует почти во всех тканях организма, и как сигнал локального клеточного энергетического баланса, и как датчик, контролирующий энергию, сравнивая энергию, поступающую в ответ на изменения в других клеточных факторах с доступной энергией - и в качестве системного контроллера метаболических состояний и других не метаболических процессов. АМФК также выступает в качестве важного моста в регулировании энергии между клеточными и периферическими тканями, а также в системном регулировании энергии. АМФК действует в главном контролирующем органе тела, гипоталамусе, а также почти во всех типах клеток.

AICAR может быть полезен при изучении путей синтеза пуринов для улучшения интерпретации биомаркеров различных болезненных состояний. Большинство раковых клеток располагаются на вновь созданных путях синтеза пуринов, в то время как нормальные клетки предпочитают безопасные пути; большинство химиотерапевтических препаратов подавляют синтез пуринов. Изучение различий между раковыми и нормальными клетками впоследствии должно привести к появлению более селективных и менее токсичных химиотерапевтических препаратов, а также улучшить возможности для адаптационной терапии посредством более глубокого изучения биомаркеров, связанных с синтезом ингибирования пуринов в различных типах клеток (Бокалетт и др., 2009).

Эндогенные AICAR также присутствуют в клетках, это промежуточное звено в начальном синтезе пуриновых нуклеотидов, в частности в поколении инозин монофосфата, из которого генерируются аденозинмонофосфат (AMФ) и аденозинтрифосфат (ATФ) (Берг и др., 2002). Однако, как экзогенный АМФК-активатор, AICAR не нарушает соотношения AMФ к ATФ внутри клеток. Некоторые эффекты при назначении введения AICAR, такие как индукции апоптоза лимфоцитов в Т-клетки, не связаны с активацией АМФК (Лопес и др., 2003).
АТФ (аденозинтрифосфорная кислота) действует в человеческом теле, как молекула передачи энергии в клетках. Это неустойчивая молекула с высокой энергией фосфатных связей, и когда связи «разрываются» в результате гидролиза, выделившаяся энергия используется внутри клетки. АТФ распадается на АДФ (аденозина дифосфат) и фосфаты. АДФ может быть дополнительно гидролизован в AMФ (аденозин монофосфат), чтобы освободить больше энергии. Сдвиги в соотношениях АДФ и AMФ коррелируются энергетическим балансом; низкое соотношение означает, что в организме мало доступной энергии, и /или высокая потребность в АДФ, которая обусловливается потребностью в тренировках. АМФК подавляет энергоемкие пути, такие как синтез белка и синтез жирных кислот и активирует энергогенерирующие пути, такие как окисление жирных кислот и транспорт глюкозы.
Экспрессия АМФК меняется в зависимости от отношения ATФ к AMФ (и AДФ), которые колеблются в зависимости от наличия энергии. Экспрессия АМФК или её отсутствие оказывает воздействие на доступную энергию: накопления энергии в периоды профицита, потребление энергии в периоды дефицита.

Исследования AICAR в Калифорнии, в Институте Солка в Сан-Диего в 2008 году, сопровождались кричащими заголовками, как например, статья в LA Times, озаглавленная «Таблетка выполняет тренировки вместо вас». Повествование о препарате, способном имитировать эффекты упражнений, заинтриговали общественность, несмотря на некоторые допущенные авторами статьи фактические ошибки (Бэмфорд и др. пишут « Употребление AICAR не меняет видового состава основы волокна главного комплекса гистосовместимости в быстро или медленно сокращающихся мышцах» (2003). В 2008 году статья просто осветила конкретные экспрессии генов, связанных со структурной адаптацией у выносливых спортсменов (Наркар и др., 2008)).
«Допинг», использование фармакологических препаратов для улучшения спортивных результатов во время соревнований – это спорный вопрос, интригующий общественное мнение.
AICAR на 45% улучшает производительность нетренированных мышей на беговой дорожке (Наркар и др., 2008), что позволяет предположить возможности препарата как повышающего работоспособность в организме человека. Были разработаны тесты для использования AICAR профессиональными спортсменами, но уже с 2008 статьи медицинского сообщества были сосредоточены на широких возможностях AICAR в области здравоохранения и лечения болезней и различных патологий.

В организме человека АМФК увеличивается в ответ на тренировки по выносливости и силе, увеличение же MTOR (мишени рапамиина в клетках, белка, киназной субъединицы внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов, регулирующих клеточный рост и выживание) характерно только для силовых тренировок (Виссинг и др., 2007). Базовые концентрации MTOR и АМФК не были постоянно задействованы в ходе исследования трех групп (тренировки по контролю, выносливости и устойчивости), взятые за десять недель обучения (Виссинг и др., 2007). Хотя Надер (2006) полагает, что одновременные тренировки на выносливость вкупе с силовыми тренировками могут быть контрпродуктивными в связи с потенциалом АМФК (выраженным при тренировках на выносливость), ограничивать влияние MTOR, Медейрос и др. обнаружили, что у крыс занятия плаванием увеличивают активность трансдукции белков, участвующих в инсулин-зависимом синтезе белка и MTOR (2011).
Вероятным объяснением этого факта является то, что наличие или отсутствие таких факторов, как инсулин и аминокислоты, оказывает такое же важное влияние на конечный физиологический результат упражнений, как и характер упражнений; экспрессия АМФК встречается в случаях уменьшения объемов потребляемой пищи, независимо от характера упражнений, а также как ответ на любое упражнение; экспрессия MTOR-белков проявляется прежде всего в состоянии насыщения, и как ответ на упражнения с сопротивлением, но вряд ли может быть выражена значительно, если упражнение выполняется вкупе с недостаточным питанием.
Растущий потенциал для трансдукции MTOR-белков после упражнения на выносливость может быть объяснен перекрещиванием АМФК и MTOR; АМФК действует как MTOR-контроль и регулятор пластичности мышечной ткани (Лантьер и др., 2010). Предполагается, что постоянное использование AICAR не должно существенно влиять на анаболизм, при условии, что инсулин и аминокислоты присутствуют в организме во время и после тренировки.
Уильямсон и Дрейк (2011) обнаружили, что у животных, страдающих ожирением, двухнедельное применение AICAR способствовало резкому росту мышц. Авторы исследования предполагают, что уровень низкой насыщаемости АМФК (инсулинорезистентности, имеющей место при ожирении, старении, или других случаях резистентности мышечной ткани к инсулину), вызывает общее снижение метаболического потенциала тканей и, следовательно, снижение MTOR-эффекта; нормализация уровней АМФК приводит к сокращению MTOR с удивительным результатом.
Последние данные показывают, что краткосрочное (2 недели) ежедневное применение AICAR мышами с ожирением нормализовало их уровень MTOR, определяемый гиперактивностью и диетой. Наряду с ожидаемым сокращением циркулирующей глюкозы и концентрации инсулина в крови, а также доли мышечных липидов и гликогена после лечения AICAR, были значительно увеличены трансляционные возможности и масса (в том числе в области мышечных волокон) в мышечном комплексе у тучных мышей. Мы считаем, что окислительный метаболизм / мощность мышц и регуляторные процессы роста мышц (т.е. MTOR и контроль трансляции) должны быть нормализованы, чтобы вызвать рост мышц в случае инсулинорезистентности (при ожирении, старении).
Как ни парадоксально, сокращения MTOR при определенных физиологических состояниях АМФК / AICAR может привести к повышению синтеза белка и увеличению площади поперечного сечения мышц.

Без надлежащего контекста, эффекты AICAR оказались бы вредны для адаптации к упражнениям с сопротивлением: Лантьер и др. пишут о «решающей роли АМФК в торможении синтеза белка и роста клеток» (2010). MTOR необходимо в случаях мышечной гипертрофии (Лантьер и др., 2010). АМФК непосредственно ингибирует mTORC1, MTOR комплекс, участвующий в перегрузке, вызванной гипертрофией мышечных клеток (Лантьер и др., 2010).
Лантьер и др. проверили эффект общего торможения АМФК в миотубах и обнаружили, что это ведет к миотубам в 1,5 раза большим, чем АМФК-экспрессирующие миотубы. Тем не менее, АМФК-дефицитные миотубы не отвечали на активацию MTOR: в то время как они начинали с изначально большим размером, они не увеличивались в размерах, даже при стимуляции эффекторов MTOR (Лантьер и др., 2010).
Одним из возможных объяснений является то, что синтез белка не может увеличиваться далее, таким образом, MTOR эффектор не имеет влияния, другое же объяснение - цитируя труды Дрейка и Уильямсона 2011 года - в том, что АМФК увеличивает пределы роста мышц, ограничивая энергогенерирующие возможности, необходимые для роста мышц (Лантьер и др., 2010).
АМФК также ограничивает гипертрофию сердца, и отсутствие АМФК приводит к гипертрофии сердца (Лантьер и др., 2010), что, вероятно, вызвано отчасти гиперэкспрессией MTOR.

АМФК является регулятором метаболизма липидов (Лим и др., 2009): высокий уровень АМФК подавляет синтез холестерина и жирных кислот. АМФК также действует как клеточный сигнал к увеличению окисления жирных кислот, косвенно повышая уровень карнитин-пальмитоилтрансферазы I, который является лимитирующим фактором для митохондриального поглощения свободных жирных кислот (СЖК). Иными словами, AICAR и АМФК увеличивают верхний предел способности организма преобразовывать накопленный жир в энергию.
Инь считает, что АМФК усиливает свою активность в жировых клетках во время бета-адренергического агонисто-индуцированного липолиза через внутриклеточный уровень жира путем увеличения АМФ, и большим фосфорилирование АМФК, что необходимо для оптимального бета-индуцированного липолиза (2005).
Дисрегуляция АМФК – причина ожирения: при торможении липолиза имеет место постоянно низкая степень синтеза жирных кислот. Устойчивый профицит калорий (избыток энергии) подавляет АМФК, что ведет к сокращению выпуска жира, использующегося в качестве топлива, и как результат - постоянно низкая степень накопления жира.
Непосредственное применение AICAR, скорее всего, приведет к улучшению липолиза и окисления жиров, а также к снижению уровня синтеза жирных кислот. Этот - настоящее откровение для ученых, занятых разработкой будущих стратегий в лечении ожирения.

AICAR до сих пор не был исследован в качестве основного лечебного препарата, вероятно, потому, что множество системно действующих препаратов с глубокими клеточными и системными эффектами трудно включить в медицинское использование в соответствии с действующими нормами в Соединенных Штатах, Канаде и странах ЕС; широкий диапазон эффектов повышает количество сомнений в безопасности и целесообразности AICAR для лечения болезней, в частности, заболеваний, связанных с образом жизни, например ожирение и инсулиновая резистентность, которые лечатся диетой, физическими упражнениями и принятием лекарственных средств при достижении определенного момента в патологии.
В случае диабета 2 типа безопасность животных и человека и эффективность при исследовании говорит об AICAR как о жизнеспособном кандидате. В настоящее время препарат метформин является жизнеспособным агентом АМФК-таргетинга. AICAR может быть финансово рискованным выбором для инвесторов в сравнении с жизнеспособными (но возможно, менее эффективными), аналогичными препаратами на рынке. В случае болезни Альцгеймера, AICAR также может оказаться препаратом следующего поколения; однако, необходимо лучшее понимание всех аспектов, так как АМФК-видимому, играет роль в развитии поздней стадии болезни Альцгеймера.
Сейчас AICAR будет продолжать исследоваться для улучшения понимания последствий АМФК (для лечения лимфомы и после ишемической болезни сердца); Несомненно, успехи медицины будут зависеть от полезности AICAR в исследовании в качестве терапевтического средства.

Поскольку препарат вызывает увеличение выносливости, он может потенциально использоваться спортсменами для повышения их производительности. Начиная с 2009 года Международный олимпийский комитет и Всемирное антидопинговое агентство добавили AICAR в список запрещенных препаратов.

:Tags

Читать еще: Adjudin (Аджудин) , Азеластин (Аллергодил) , Идебенон , Лиотиронин (трийодтиронина гидрохлорид) , Форсколин (Колеус форсколии) ,