Метформин

Метформин (Glucophage) – препарат первой линии для лечения диабета 2 типа, ¹⁾ особенно у людей с избыточным весом. Он также используется для лечения синдрома поликистозных яичников. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что метформин может предотвратить сердечно-сосудистые заболевания и раковые осложнения после диабета. Препарат не вызывает увеличения веса. ²⁾ Принимается перорально. Метформин, как правило, хорошо переносится. Общие побочные эффекты включают диарею, тошноту и боль в животе. Существует небольшой риск снижения уровня сахара в крови. Высокий уровень молочной кислоты в крови является противопоказанием, если лекарство назначается не по назначению и принимается в слишком больших дозах. Препарат нельзя принимать пациентам с серьезными заболеваниями печени или почек. Хотя во время беременности препарат не причиняетявного вреда, при гестационном диабете обычно предпочтителен инсулин. Метформин относится к классу бигуанидов. Он действует путем уменьшения выработки глюкозы печенью и путем повышения чувствительности тканей организма к инсулину. Метформин был открыт в 1922 году.

Французский врач Жан Стерн начал изучать действие препарата на людей в 1950-х годах. ³⁾ В 1957 году Метформин был введен в качестве лекарства во Франции, а в 1995 году – в Соединенных Штатах. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, в котором перечислены наиболее эффективные и безопасные лекарства, необходимые в системе здравоохранения. Считается, что метформин является наиболее широко используемым лекарством от диабета, принимаемым перорально. Существует также в форме дженериков. Оптовая цена в развитых странах составляла от 0,21 до 5,55 долл. США в месяц по состоянию на 2014 год. ⁴⁾ В Соединенных Штатах препарат стоит от 5 до 25 долларов в месяц. В 2016 году метформин был четвертым по значимости препаратом в Соединенных Штатах с более чем 81 миллионов рецептов.

Метформин, в основном, используется при диабете 2 типа, но также используется при синдроме поликистозных яичников. Улучшение результатов наблюдается даже у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью или проблемами с печенью. ⁵⁾

Американская ассоциация диабета и Американская коллегия врачей рекомендуют метформин в качестве средства первой линии для лечения диабета 2 типа. Препарат столь же эффективен, как и репаглинид, и более эффективен, чем все другие пероральные препараты для лечения сахарного диабета 2 типа.

Проспективное исследование диабета в Великобритании, большое клиническое исследование, проведенное в 1980–90-х годах, предоставило доказательства того, что метформин снижал частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с избыточным весом с диабетом 2 типа по сравнению с другими антигипергликемическими средствами. Тем не менее, накопленные данные других и более недавних исследований снизили уверенность в эффективности метформина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендации по лечению для основных профессиональных ассоциаций, включая Европейскую ассоциацию по изучению диабета, Европейское общество кардиологов и Американскую ассоциацию диабета, в настоящее время не акцентруют внимания на пользе метформина для сердечно-сосудистой системы. ⁶⁾ В 2017 году были обновлены рекомендации Американской коллегии врачей, в которых метформин был признан средством первой линии для лечения диабета 2 типа. Эти руководящие принципы заменяют более ранние обзоры. Например, обзор 2014 года обнаружил предварительные доказательства того, что люди, получавшие сульфонилмочевину, имели более высокий риск тяжелых случаев низкого уровня сахара в крови (относительный риск 5,64), хотя риск нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже, чем у лиц, получавших метформин (0,67). В то время не было достаточно данных для определения относительного риска смерти или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Метформин практически не влияет на массу тела при диабете 2 типа по сравнению с плацебо ⁷⁾, в отличие от сульфонилмочевины, которая вызывает увеличение массы тела. Есть некоторые доказательства того, что метформин может снижать вес при ожирении в отсутствие диабета. Метформин имеет более низкий риск гипогликемии, чем сульфонилмочевина, хотя гипогликемия редко возникает во время интенсивных физических упражнений, дефицита калорий или при использовании с другими средствами для снижения уровня глюкозы в крови. ⁸⁾ Метформин незначительно снижает уровни ЛПНП и триглицеридов.

Прием метформина у людей на преддиабетической стадии риска развития диабета 2 типа может снизить риск развития заболевания, хотя интенсивные физические упражнения и диета работают значительно лучше. В большом американском исследовании, известном как Программа по профилактике диабета, участники были разделены на группы, получавшие плацебо, метформин или же просто изменяющие свой образ жизни. За пациентами следили, в среднем, в течение трех лет. Интенсивная программа изменения образа жизни включала диету и физические упражнения, с последующими ежемесячными индивидуальными занятиями с целью снижения веса на 7% и физические упражнения не менее 150 минут в неделю. Заболеваемость диабетом была на 58% ниже в группе образа жизни и на 31% ниже у пациентов, получавших метформин. Среди более молодых людей с более высоким индексом массы тела, модификация образа жизни была не более эффективной, чем метформин, а у пожилых людей с более низким индексом массы тела метформин был не лучше, чем плацебо в профилактике диабета ⁹⁾. Через 10 лет заболеваемость диабетом была на 34% ниже в группе участников из группы диеты и физических упражнений, и на 18% ниже у тех, кому давали метформин. Неясно, замедлял ли метформин прогрессирование преддиабета до диабета (истинный профилактический эффект), или снижение диабета в обработанной популяции происходило просто из-за снижения уровня глюкозы (эффект лечения). ¹⁰⁾

Предварительные данные показывают, что у пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) использование метформина увеличивает частоту живорождений. ¹¹⁾ Это относится и к тем, кто не смог забеременеть при приеме кломифена. Метформин, по-видимому, не меняет риск выкидыша. Ряд других преимуществ также был обнаружен как во время беременности, так и у небеременных женщин с СПКЯ. У женщин с СПКЯ, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению, данные не подтверждают преимущества в отношении живорождений. ¹²⁾ Доказательства не поддерживают общее использование во время беременности для улучшения состояния матери и ребенка у женщин с ожирением. В 2004 году Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании рекомендовал метформин женщинам с СПКЯ и индексом массы тела выше 25 при ановуляции и бесплодии, в том случае, если другие методы лечения не дали результатов. Британские и международные руководящие принципы клинической практики не рекомендуют метформин в качестве терапии первой линии, или вообще не рекомендуют его, за исключением женщин с непереносимостью глюкозы. Руководства предлагают кломифен в качестве первого варианта лечения и подчеркивают важность изменения образа жизни независимо от медицинского лечения. Лечение метформином снижает риск развития сахарного диабета 2 типа у женщин с СПКЯ, у которых в начале исследования наблюдалась нарушенная толерантность к глюкозе (IGT). ¹³⁾

Обзор применения метформина во время беременности по сравнению с инсулином показал хорошую краткосрочную безопасность как для матери, так и для ребенка, но данные относительно долгосрочной безопасности неопределенны. Несколько обсервационных исследований и рандомизированных контролируемых исследований показали, что метформин столь же эффективен и безопасен, как и инсулин для лечения гестационного диабета. ¹⁴⁾ Тем не менее, были высказаны некоторые опасения, и отсутствуют данные о долгосрочной безопасности применения метформина как для матери, так и для ребенка. По сравнению с инсулином, женщины с гестационным диабетом, получавшие метформин, меньше набирают вес и имеют меньшую вероятность развития преэклампсии во время беременности. ¹⁵⁾ У детей, рожденных от женщин, получавших метформин, меньше висцерального жира, и это может сделать их менее склонными к резистентности к инсулину в дальнейшей жизни.

Метформин, по-видимому, является безопасным и эффективным средством для противодействия увеличению веса, вызванному антипсихотическими препаратами оланзапином и клозапином. Несмотря на то, что при метформине наблюдается умеренное изменение связанного с клозапином увеличения веса, первичная профилактика увеличения веса более ценна. Метформин может снизить потребность в инсулине при диабете 1-го типа, хотя и с повышенным риском развития гипогликемии. ¹⁶⁾

В 2016 году FDA пересмотрело свою информацию о назначении метформина. ¹⁷⁾ В настоящее время рекомендации состоят в том, что метформин противопоказан людям с 1) тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл / мин / 1,73 м2); 2) известной гиперчувствительностью к метформину; или 3) острым или хроническим метаболическим ацидозом, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без. Также даются предупреждения относительно применения метформина при менее тяжелой почечной недостаточности, людям в возрасте 65 лет и старше, при гипоксических состояниях (например, острая застойная сердечная недостаточность), чрезмерном употреблении алкоголя, печеночной недостаточности, сопутствующем применении ингибиторов карбоангидразы, например, топирамата), хирургических и других процедурах, или у людей, проходящих рентгенологическое исследование с введением йодированного контрастного вещества. Рекомендуется временно прекратить прием метформина перед любой процедурой, включающей использование йодированных контрастных веществ (таких как контрастная томография или ангиограмма) из-за повышенного риска развития лактоацидоза в результате нарушения функции почек; прием метформина может быть возобновлен через два дня после введения контраста, если почечная функция адекватна и стабильна. У всех людей, получающих метформин, должна быть измерена почечная функция (eGFR), по крайней мере, раз в год, и чаще у лиц с более высоким риском развития почечной недостаточности.

Наиболее распространенным побочным эффектом метформина является раздражение желудочно-кишечного тракта, включая диарею, судороги, тошноту, рвоту и усиление метеоризма; метформин чаще вызывает желудочно-кишечные побочные эффекты, чем большинство других противодиабетических препаратов. Наиболее серьезным потенциальным побочным эффектом применения метформина является лактоацидоз; это очень редкое осложнение, и подавляющее большинство случаев лактоацидоза, по-видимому, связано с сопутствующими заболеваниями, такими как нарушение функции печени или почек, а не с самим метформином.

В клиническом исследовании 286 пациентов, 53,2% лиц, получавших метформин немедленного высвобождения (в отличие от плацебо), сообщили о диарее, по сравнению с 11,7% у плацебо, и 25,5% сообщили о тошноте / рвоте, против 8,3% у тех, кто принимал плацебо. ¹⁸⁾ Желудочно-кишечные расстройства могут вызвать серьезный дискомфорт; этот эффект чаще всего наблюдается при первом введении метформина или при увеличении дозы. Дискомфорт часто можно избежать, начав с низкой дозы (от 1,0 до 1,7 г в день) и постепенно увеличивая дозу, но даже при низких дозах 5% людей могут не переносить метформин. Использование препаратов с медленным или пролонгированным высвобождением может улучшить переносимость. Длительное использование метформина было связано с повышением уровня гомоцистеина и нарушением всасывания витамина B12. ¹⁹⁾ Более высокие дозы и длительное применение связаны с увеличением риска дефицита витамина B12, и некоторые исследователи рекомендуют проводить скрининг или стратегии профилактики.

Лактоацидоз почти никогда не возникает при воздействии метформина во время стандартного лечения. Уровень метформин-ассоциированного лактоацидоза составляет около 9 на 100000 человеко-лет, что аналогично базовому уровню лактоацидоза в популяции. Систематический обзор показал, что не существует данных, позволяющих окончательно связать метформин с лактоацидозом. ²⁰⁾ Метформин, как правило, безопасен для людей с хронической болезнью почек от легкой до умеренной степени тяжести. Необходимо пропорционально снижать дозу метформина в соответствии с тяжестью предполагаемой скорости клубочковой фильтрации и с периодической оценкой функции почек (например, периодическое измерение креатинина в плазме крови). FDA рекомендует избегать использования метформина при более тяжелом хроническом заболевании почек, ниже расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), равной 30 мл / мин / 1,73 м2. ²¹⁾ Фенформин, еще один бигуанид, был изъят с рынка из-за повышенного риска развития лактоацидоза (частота 40–64 на 100 000 пациенто-лет). Тем не менее, метформин безопаснее, чем фенформин, и риск развития лактоацидоза, связанного с метформином, не увеличивается, за исключением известных групп высокого риска. Поглощение лактата печенью уменьшается при использовании метформина, потому что лактат является субстратом для печеночного глюконеогенеза, процесса, который ингибирует метформин. У здоровых людей этот небольшой избыток устраняется другими механизмами (включая поглощение почками), и не происходит значительного повышения уровня лактата в крови. Учитывая тяжелое нарушение функции почек, клиренс метформина и лактата снижается, увеличивая уровни обоих и, возможно, вызывая накопление молочной кислоты. Поскольку метформин снижает поглощение лактата печенью, любое заболевание, которое может ускорить развитие лактоацидоза, является противопоказанием. Общие причины включают алкоголизм (из-за истощения запасов НАД+), сердечную недостаточность и респираторные заболевания (из-за недостаточной оксигенации тканей); наиболее распространенной причиной является заболевание почек. Возможно, метформин вызывает увеличение производства лактата в толстой кишке, что потенциально может способствовать лактоацидозу у людей с факторами риска. ²²⁾ Тем не менее, клиническая значимость этого неизвестна, и риск метформин-ассоциированного лактоацидоза чаще всего связывают с уменьшением поглощения в печени, а не с увеличением его производства в кишечнике. Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза также увеличивается при сильной передозировке метформином, хотя даже довольно большие дозы часто не приводят к летальному исходу. ²³⁾

Анализ передозировок метформина, зарегистрированных в токсикологических центрах за пятилетний период, показал, что серьезные побочные эффекты встречаются редко, хотя пожилые люди, как представляется, подвергаются большему риску [80]. Аналогичное исследование, в котором случаи были зарегистрированы в токсикологических центрах Техаса в период между 2000 и 2006 годами, показало, что прием внутрь более 5000 мг более вероятно приводит к серьезным медицинским последствиям у взрослых. ²⁴⁾ Сообщалось о выживании после преднамеренных передозировок до 63000 мг (63 г) метформина. Летальные исходы после передозировки редки. У здоровых детей непреднамеренные дозы менее 1700 мг вряд ли вызовут значительные токсические эффекты. Наиболее частые симптомы после передозировки включают рвоту, диарею, боль в животе, тахикардию, сонливость и, редко, гипогликемию или гипергликемию. Лечение передозировки метформина, как правило, является поддерживающим, так как никакого конкретного антидота не известно. При тяжелых передозировках рекомендуется экстракорпоральное лечение. Из-за низкой молекулярной массы метформина и отсутствия связывания с белками плазмы, эти методы имеют преимущество в удалении метформина из плазмы крови, предотвращая дальнейшее перепроизводство лактата. ²⁵⁾ Метформин может быть количественно определен в крови, плазме или сыворотке для мониторинга терапии, подтверждения диагноза отравления или оказания помощи в судебном расследовании смерти. Концентрации метформина в крови или плазме обычно находятся в диапазоне 1–4 мг / л у лиц, получающих терапевтические дозы, 40–120 мг / л у жертв острой передозировки и 80–200 мг / л при смертельном исходе. Обычно используются хроматографические методы. ²⁶⁾

Антагонист Н2-рецептора циметидин вызывает повышение концентрации метформина в плазме за счет уменьшения клиренса метформина почками; и метформин, и циметидин выводятся из организма с помощью канальцевого секрета, и то и другое, особенно катионная (с положительным зарядом) форма циметидина, могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Небольшое двойное слепое рандомизированное исследование показало, что антибиотик цефалексин также увеличивает концентрацию метформина благодаря аналогичному механизму, теоретически, другие катионные препараты могут давать тот же эффект ²⁷⁾. Метформин также взаимодействует с антихолинергическими препаратами благодаря их влиянию на моторику желудка. Антихолинергические препараты снижают моторику желудка, продлевая время, которое лекарства проводят в желудочно-кишечном тракте. Это нарушение может привести к поглощению большего количества метформина, чем без присутствия антихолинергического препарата, что увеличивает концентрацию метформина в плазме и увеличивает риск побочных эффектов.

Молекулярный механизм метформина не совсем понятен. Было предложено несколько потенциальных механизмов действия: ингибирование митохондриальной дыхательной цепи (комплекс I), активация АМФ-активированной протеинкиназы (АМФК), ингибирование индуцированного глюкагоном повышения циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) со сниженной активацией протеинкиназы A (ПКА), ингибирование митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы и влияние на микрофлору кишечника. В конечном счете, это уменьшает глюконеогенез (производство глюкозы в печени). Он также обладает сенсибилизирующим к инсулину эффектом, оказывая множественное воздействие на ткани, включая печень, скелетные мышцы, эндотелий, жировую ткань и яичник. Средний пациент с сахарным диабетом 2 типа имеет в три раза большую норму глюконеогенеза; лечение метформином снижает этот показатель более чем на треть. ²⁸⁾ Активация AMPK была необходима для ингибирующего действия метформина на выработку глюкозы в печени. ²⁹⁾ AMPK является ферментом, который играет важную роль в передаче сигналов инсулина, энергетическом балансе всего тела и метаболизме глюкозы и жиров. Активация AMPK была необходима для увеличения экспрессии небольшого гетеродимерного вещества-партнера, что, в свою очередь, ингибировало экспрессию глюконеогенных генов печени, фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы. Метформин часто используется в исследованиях вместе с рибонуклеотидом AICA в качестве агониста AMPK. Мышиные модели, в которых гены для каталитических субъединиц AMPKα1 и α2 (Prkaa1 / 2) или LKB1, восходящей киназы AMPK, были нокаутированы в гепатоцитах, вызывают вопросы относительно роли AMPK, поскольку эффект метформина не был отменен при потере функции AMPK. ³⁰⁾ Механизм, с помощью которого бигуаниды увеличивают активность АМФК, остается неопределенным; однако, метформин увеличивает концентрацию цитозольного аденозинмонофосфата (АМФ) (в отличие от изменения общего АМФ или общего АМФ / аденозинтрифосфата). Повышенный клеточный AMP был предложен в качестве объяснения ингибирования увеличения цАМФ, индуцированного глюкагоном и активации PKA. Метформин и другие бигуаниды могут противодействовать действию глюкагона, тем самым снижая уровень глюкозы натощак. Метформин также вызывает глубокий сдвиг в фекальном микробном профиле у мышей с диабетом, и это может способствовать его способу действия, возможно, посредством воздействия на секрецию глюкагоноподобного пептида-1. Кроме подавления выработки глюкозы в печени, метформин повышает чувствительность к инсулину, увеличивает периферическое поглощение глюкозы (индуцируя фосфорилирование фактора, усиливающего GLUT4), уменьшает снижаемое инсулином подавление окисления жирных кислот и уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Увеличение периферического использования глюкозы может быть связано с улучшением связывания инсулина с рецепторами инсулина. Увеличение связывания инсулина после использования метформина было также продемонстрировано у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. AMPK, вероятно, также играет роль в повышении периферической чувствительности к инсулину, так как введение метформина повышает активность AMPK в скелетных мышцах. Известно, что AMPK вызывает развертывание GLUT4 на плазматической мембране, что приводит к независимому от инсулина поглощению глюкозы. Некоторые метаболические действия метформина, по-видимому, происходят с помощью AMPK-независимых механизмов; метаболические действия метформина в сердечной мышце могут происходить независимо от изменений в активности AMPK и могут быть опосредованы p38 MAPK- и PKC-зависимыми механизмами.

Метформин гидрохлорид (1,1-диметилбигуанид гидрохлорид) свободно растворяется в воде, слабо растворяется в этаноле, но почти нерастворим в ацетоне, эфире или хлороформе. РКа метформина составляет 12,4. Обычный синтез метформина, первоначально описанный в 1922 году, включает одностадийную реакцию гидрохлорида диметиламина и 2-цианогуанидина при нагревании. ³¹⁾ В соответствии с процедурой, описанной в патенте Aron 1975 года и Фармацевтической производственной энциклопедии, эквимолярные количества диметиламина и 2-цианогуанидина растворяют в толуоле при охлаждении с получением концентрированного раствора и медленном добавлении эквимолярного количества хлористого водорода. Смесь начинает кипеть сама по себе, и после охлаждения выпадает гидрохлорид метформина с выходом 96%.

Метформин обладает пероральной биодоступностью 50–60% в условиях голодания и медленно всасывается. Пиковые концентрации в плазме (Cmax) достигаются в течение одного-трех часов после приема метформина с немедленным высвобождением и от четырех до восьми часов с препаратами пролонгированного действия. ³²⁾ Связывание метформина с белками плазмы незначительно, о чем свидетельствует его очень высокий видимый объем распределения (300–1000 л после однократного приема). Устойчивое состояние обычно достигается за один или два дня. Метформин имеет константу кислотной диссоциации (pKa) от 2,8 до 11,5, поэтому существует в значительной степени в виде гидрофильных катионных частиц при физиологических значениях рН. Значения pKa метформина делают метформин более сильным основанием, чем большинство других основных лекарств с неионизированным содержанием в крови менее 0,01%. Кроме того, растворимость липидов неионизированных частиц является незначительной, о чем свидетельствует низкое значение logP (log (10) коэффициента распределения неионизированной формы между октанолом и водой), равное -1,43. Эти химические параметры указывают на низкую липофильность и, следовательно, маловероятна быстрая пассивная диффузия метформина через клеточные мембраны. Из-за его низкой растворимости в липидах ему необходим транспортер SLC22A1 для того, чтобы он мог проникать в клетки. ³³⁾ LogP метформина меньше, чем у фенформина (-0,84), поскольку два метильных заместителя метформина имеют меньшую липофильность, чем у большой фенилэтильной боковой цепи в фенформине. В настоящее время изучается больше липофильных производных метформина с целью получения пролекарств с более высокой пероральной абсорбцией, чем у метформина. Метформин не метаболизируется. Он выводится из организма с помощью канальцевого секрета и без изменений выводится с мочой; метформин не обнаруживается в плазме крови в течение 24 часов после однократного приема внутрь. Средний период полувыведения в плазме составляет 6,2 часа. Метформин распределяется (и, по-видимому, накапливается) в эритроцитах с гораздо более длительным периодом полувыведения: 17,6 часа (в диапазоне от 18,5 до 31,5 часов в исследовании недиабетиков).

Класс противодиабетических препаратов бигуанида, который также включает изъятые с рынка препараты фенформин и буформин, происходит от растения галега (Galega officinalis), которое использовалось в народной медицине в течение нескольких столетий ³⁴⁾. Метформин был впервые описан в научной литературе в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом как продукт синтеза N, N-диметилгуанидина. В 1929 году Слотта и Чеще обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов, посчитав его самым мощным аналогом бигуанидов среди всех, которые они изучали. Этот результат был полностью забыт, так как стали использоваться другие аналоги гуанидина, такие как синталины, которые вскоре были заменены инсулином. Интерес к метформину возобновился в конце 1940-х годов. В 1950 году было обнаружено, что метформин, в отличие от некоторых других подобных соединений, не снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений у животных. В том же году филиппинский врач Эусебио Й. Гарсия использовал метформин (он назвал его флуамином) для лечения гриппа; он отметил, что препарат «снижает уровень сахара в крови до минимального физиологического предела» и не токсичен. Гарсия считал, что метформин обладает бактериостатическим, противовирусным, противомалярийным, жаропонижающим и обезболивающим действием. ³⁵⁾ В серии статей, опубликованных в 1954 году, польский фармаколог Януш Супневски не смог подтвердить большинство из этих эффектов, включая снижение уровня сахара в крови. Вместо этого он наблюдал противовирусные эффекты у людей. Французский диабетолог Жан Стерн изучал антигипергликемические свойства галегина, алкалоида, выделенного из Galega officinalis, который по своей структуре связан с метформином и рассматривался как антидиабетическое средство еще до разработки синталинов. ³⁶⁾ Позже, работая в Laboratoires Aron в Париже, прочитав отчет Гарсии, Стерн принялся повторно исследовать активность метформина и некоторых аналогов бигуанида относительно снижения сахара в крови. Стерн был первым ученым, исследовавшим метформин на людях для лечения диабета; он придумал для лекарства название «Glucophage» (поедатель глюкозы) и опубликовал свои результаты в 1957 году. Метформин стал доступен в Британском национальном формуляре в 1958 году. Он был продан в Великобритании небольшой дочерней компанией Aron под названием Rona. Широкий интерес к метформину возродился после вывода других бигуанидов в 1970-х годах. Метформин был одобрен в Канаде в 1972 году, но получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения диабета типа 2 лишь в 1994 году. ³⁷⁾ Произведенный по лицензии Bristol-Myers Squibb, Glucophage был первым фирменным препаратом метформина, поступившим в продажу в США, начиная с 3 марта 1995 года. В настоящее время в некоторых странах доступны дженерики, и считается, что метформин стал наиболее широко назначаемым антидиабетическим лекарством в мире.

Метформин и его основной продукт превращения гуанилмочевина присутствуют в сточных водах очистных сооружений и регулярно обнаруживаются в поверхностных водах. Концентрации гуанилмочевины выше 200 мкг л-1 были измерены в реке в Германии, и являются одними из самых высоких зарегистрированных показателей для фармацевтических продуктов трансформации, обнаруженных в водной среде.

Универсальные таблетки метформина по 500 мг продаются в Соединенном Королевстве Название «Метформин» является британским одобренным названием, наименованием, принятым в США, и международным непатентованным названием для лекарства. Препарат продается под несколькими торговыми марками, включая Glucophage XR, Carbophage SR, Riomet, Fortamet, Glumetza, Obimet, Gluformin, Dianben, Diabex, Diaformin, Siofor, Metfogamma и Glifor. Жидкий метформин продается под названием Riomet в Индии. Каждые 5 мл Riomet эквивалентны форме таблеток по 500 мг. ³⁸⁾ Метформин IR (немедленного высвобождения) выпускается в таблетках по 500, 850 и 1000 мг. Все они доступны в США в качестве дженериков. Метформин SR (медленного высвобождения) или XR (пролонгированного высвобождения) был введен в 2004 году. Он доступен в дозах 500, 750 и 1000 мг, главным образом, для противодействия распространенным побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, а также для удобства применения за счет снижения принимаемых в сутки таблеток. Не существует никакой разницы в эффективности между этими двумя препаратами.

При использовании для лечения диабета 2 типа, метформин часто назначают в сочетании с другими лекарствами. Некоторые из них доступны в виде комбинаций с фиксированными дозами, чтобы снизить количество принимаемых таблеток и упростить прием.

Комбинация метформина и росиглитазона была выпущена в 2002 году и продавалась компанией GlaxoSmithKline под названием Avandamet. К 2009 году препарат стал самой популярной комбинацией метформина. В 2005 году Avandamet был изъят с рынка, после того как инспекции показали, что фабрика, на которой он был произведен, нарушает передовые производственные методы. Эти лекарства продолжали назначать в отдельных случаях, и к концу года Авандамет снова стал доступен. Универсальный препарат метформин / росиглитазон от Teva получил предварительное одобрение FDA и поступил на рынок в начале 2012 года. ³⁹⁾ Однако, после метаанализа в 2007 году, который связал использование лекарства с повышенным риском сердечного приступа, были высказаны опасения по поводу безопасности лекарств, содержащих росиглитазон. В сентябре 2010 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало приостановить выпуск лекарств на европейском рынке, поскольку преимущества росиглитазона больше не перевешивали рисков. Препарат был изъят с рынка в Великобритании и Индии в 2010 году ⁴⁰⁾, а также в Новой Зеландии и Южной Африке в 2011 году. С ноября 2011 г. по ноябрь 2013 г. FDA не разрешало продажу росиглитазона или метформина / росиглитазона без рецепта; кроме того, производители должны были уведомлять пациентов о рисках, связанных с его использованием, и препарат можно было приобрести по почте через указанные аптеки. В ноябре 2013 года FDA сняло свои прежние ограничения на розиглитазон после обзора результатов клинического испытания RECORD 2009 года (шестилетнее открытое рандомизированное контрольное исследование), которое не показало, что препарат повышает риск сердечного приступа или смерти.

Комбинация метформина и пиоглитазона (Actoplus Met, Piomet, Politor) остается доступной в США и Европе.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 ингибируют дипептидилпептидазу-4 и, таким образом, снижают уровни глюкагона и глюкозы в крови. Ингибиторы DPP-4 в сочетании с метформином включают комбинацию ситаглиптина / метформина и комбинацию саксаглиптина (Комбоглизе), а также алоглиптин (Kazano). В Европе, Канаде и других странах метформин в сочетании с линаглиптином продается под торговым названием Jentadueto. [151]

Сульфонилмочевина действует путем увеличения высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Метформин выпускается в комбинации с производным сульфонилмочевины глипизидом (Metaglip) и глибенкламидом (США: глибурид) (Glucovance). Доступны общие составы метформин / глипизид и метформин / глибенкламид (последний более популярен). [152]

Меглитиниды похожи на сульфонилмочевину. Комбинация репаглинид / метформин продается как Prandimet.

Комбинация метформина с пиоглитазоном и глибенкламидом доступна в Индии как триформин.

Метформин был изучен на предмет его влияния на многие другие состояния, в том числе:

• Неалкогольная жировая болезнь печени
• Преждевременное половое созревание
• Рак
• Сердечно-сосудистые заболевания у людей с диабетом
• Старение (C. elegans и сверчки)

Обзор 2017 года показал, что люди с диабетом, которые принимали метформин, имели более низкую смертность от всех причин. У них также было меньше случаев рака и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с другими видами терапии. По состоянию на 2016 год препарат изучают в качестве средства против старения. ⁴¹⁾

:Tags