Инструменты пользователя

Инструменты сайта


триптеригиум_вильфорда

Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)

Другие названия: Лоза бога грома

На заметку! Данное растение ингибирует фермент CYP3A4, который метаболизирует большое количество препаратов!

Не сочетается с:

  • Ингибиторами CYP3A (повышает токсичность триптолида)

Предостережение! Взаимодействует с ферментами, метаболизирующими лекаственные препараты. Высоко токсичен.</note>

Триптеригиум Вильфорда: инструкция по применению

Следует отметить, что это растение имеет весьма низкий терапевтический индекс (разница между эффективной и токсичной дозой) и что передозировка весьма легко достижима и является критичной; обычно по этой причине прием избегается.

Источники и строение

Источники

Триптеригиум Вильфорда (семейство Бересклетовые) – это китайское растение, которое упоминается как лэй гун тэн, но более широко известно под названием «лоза бога грома».1) Растение является токсичным, хотя мякоть корня считается фармакологически активной против воспаления и аутоиммунных заболеваний, при этом экстракты корня традиционно применяются против ревматоидного артрита и (используя манеру выражения, характерную для традиционной медицины) для «рассеивания ветров и устранения влажности, очистки коллатералей и облегчения боли, уменьшения опухоли и послабления боли».2) Хотя лоза связывается с побочными эффектами даже в умеренных дозах (диарея, головная боль, тошнота и бесплодие), было выявлено, что ненадлежащие техники обработки могут привести к наличию примеси лозы в экстрактах корня. Другие названия, которые приписываются этому растению помимо «лоза бога грома», - лесные якорцы стелющиеся, гельземий элегантный, растительный инсектицид и красное лекарство. Триптеригиум Вильфорда представляет собой средство традиционной китайской медицины, применяемое при воспалительных нарушениях, при этом используется корень, а лоза обладает токсическими свойствами (несмотря на то, что это лекарственное средство иногда упоминается как «лоза бога грома»).

Строение

  • Целастрол и триптолид, основные биологически активные вещества
  • Алкалоиды (1,6% всего) вильфорин (78,3 мг/100 г), вильфоргин (47,5 мг/100 г), вильфордин (26,5 мг/100 г) и вильфоридин (4 мг/100 г)
  • Вильфорид A
  • Диметилзейластерал3)

Основные три биологически активные вещества (целастрол и триптолид относительно биологической активности, в равной степени вильфорин) сконцентрированы в спиртовых экстрактах и могут быть в дальнейшем сконцентрированы в этилацетатных экстрактах.4) Карбонатно-натриевые экстракты могут использоваться для концентрации целастрола, при этом триптолид и вильфорин останутся на этилацетатном уровне.

Структура

Целастрол сам по себе представляет пентациклический тритерпеноид, но в дальнейшем классифицируется как хинонметид тритерпен. Два углерода в структуре (C2 и C6, обозначены ниже) демонстрируют высокую чувствительность к нуклеофильной атаке и могут образовывать ковалентные продукты присоединения Майкла с нуклеофильными тиольными группами радикалов цистеина, при этом лежат в основе многих механизмов взаимодействия целастрола с ферментами.5) Реакции целастрола с «хинонметидом» относятся к этим нуклеофильным атакам и дальнейшим продуктам присоединения. Целастрол может действовать путем формирования продуктов присоединения с цистеиновыми группами (входят в состав белковых структур) в связи с позициями на его основании, которые склонны принимать электрон. Триптолид синтезируется в пропрепарат, известный как PG490-88, который был запатентован и исследуется в отношении противоракового действия.6)

Экстрагирование и технологии приготовления

Твердые липидные наночастицы создаются из твердых липидов и составляют приблизительно 50–1000 нм в ширину и выступают в качестве носителей лекарственных средств, при этом данная система распределения использовалась в многочисленных исследованиях в попытке ослабить гепатотоксичный побочный эффект триптолида.7) Твердые липидные наночастицы представляют собой систему распределения препарата, которая может в некоторой степени уменьшить токсичность, связанную с лозой бога грома. Карбонатно-натриевые экстракты, которые концентрирует целастрол в ущерб триптолиду и фильфорину, связаны с пониженной средней летальной дозой до 1210 мг/кг (95% CI в 1098–1322 мг/кг) и являются незначительно более безопасными, чем гликозиды триптеригиума со средней летальной дозой в 257 мг/кг (95% CI в 227-287 мг/кг).

Фармакология

Метаболизм

Триптолид метаболизируется в четыре моногидроксилированных метаболита в микросомах печени (у крыс) и в три в микросомах печени человека, при этом CYP3A4 играет главную роль в метаболизме триптолида в его метаболиты, а CYP2C19 играет менее важную роль; один из метаболитов, обусловленный CYP2C19, необнаружим в микросомах печени человека.8)

Ферментативное взаимодействие

Диметилзейластерал способен ингибировать UGT1A6 (Ki 0,6 микромоль; ИК50 15,2+/-0,6 микромоль) и UGT2B7 (Ki 17,3 микромоль; ИК50 62,5+/-1,6 микромоль) путем конкурентного ингибирования, при этом 100 микромоль молекулы снижают активность UGT1A6 и UGT2B7 до 0,8+/-0,1% и 14,8+/-1,1% от исходного значения (при этом третья изоформа, UGT1A9, была снижена до 61,3+/-5,6%).

Воспаление и иммунология

Механизмы

IKKα и IKKβ ингибируются в дозозависимой манере в естественных условиях в результате приема целастрола, при этом целастрол нацелен на радикал Cys-179 за счет его хинонметида (снижение хинонметида до формы дигидроцеластрол устраняет это действие). Это связывание предотвращает распад IκBα и в дальнейшем ингибирует активность NF-kB (так как IκBα представляет собой супрессор NF-kB), но, поскольку целастрол не ингибирует вызванную ReIA активность NF-kB, ингибирующее действие происходит единственно в отношении IKKβ (хотя это ингибирование блокирует вызванную липополисахаридами, полиметилакрилатом и ФНО-α активность NF-kB посредством IKKs). Может отсутствовать прямое ингибирование IKKα в аналогичной манере, но ингибирование TAK1 (который положительно регулирует IKKs, а ингибирование TAK1 приводит к подавлению IKKS) было отмечено под действием целастрола, при этом ингибирование комплекса HSP90-Cdc37 также оказывает влияние на IKKs и может представлять собой ранее неизвестный механизм регулирования.9) По меньшей мере, одно исследование на клетках рака предстательной железы отметило, что ингибирование подобной химотрипсину протеасомальной активности вызывает повышение IκBα, аккумулирование которого также может подавлять активность NF-kB. Возбуждение HSP70, отмеченное в связи с возможным снижением требований для активации его стимулятора, было выявлено под действием целастрола;10) HSP70 может ослаблять связь NEMO с IKK, NEMO представляет собой белок, который соединятся с IKKs (комплекс IKKα-IKKβ-NEMO) и действует за счет HSP-Cdc37, вызывая активацию IKK. Является косвенным ингибитором NF-kB за счет ингибирования IKKβ, также может ингибировать комплекс IKK посредством (множества) косвенных средств помимо прямого ингибирования IKKβ. Эффективен в достаточно низких концентрациях. Никакого влияния на связывание AP-1 отмечено не было.

Аллергические реакции

Целастрол может связываться с белками ERK и предотвращать соединение с рецепторами FcεRI, которые выражены в лаброцитах и обусловливают противоаллергические реакции.

Макрофаги

В макрофагах (RAW 264.7), инкубированных с 300-1000 нг/мл целастрола, было выявлено абсолютное подавление вызванного липополисахаридами высвобождения окиси азота и ФНО-α с дозозависимым действием в низких концентрациях со снижением в пределах 10 нг/мл, при этом 100 нг/мл были статистически незначительны.

T-клетки

Триптолид (биологически активное вещество лозы бога грома) ингибирует выработку ИЛ17 и интерферона-γ и их секрецию за счет ингибирования дифференциации клеток Th17,11) что, предположительно, лежит в основе защитного действия против ишемии печени и реперфузионного повреждения; данное исследование применяло инъекции 0,1 мг/кг триптолида за неделю до ишемии печени, что снизило повышение ИЛ17 (было критично в связи с тем, что антитела ИЛ17 также оказывают защитное действие) в связи с низким уровнем Th17 (CD4+ положительные лимфоциты), что, предположительно, связано с ингибированием STAT3 (необходим для дифференциации Th17). Интерлейкин-6 (ИЛ6) способен активировать STAT3, который в дальнейшем воздействует на ретиноидный рецептор-сироту γ-T (RORγt), что вызывает дифференциацию Th17 без значительного влияния на клетки Treg в целом; данная неэффективность относительно клеток Treg, несмотря на ингибирование клеток Th17, была отмечена в результате приема триптолида мышами после ишемии и после вызванной ИЛ6 активацией STAT3, которую триптолид ингибирует в результате инъекций 0,07 мг/кг на протяжении 8 недель.12) Ингибирование активации клеток Th17 может лежать в основе терапевтической эффективности T-клетки в зависимости от воспалительных условий, таких как воспаление толстого кишечника и экспериментальный ревматоидный артрит. Может ингибировать дифференциацию клеток Treg в Th17 (CD4+ лимфоциты, которые выделяют ИЛ17) и может быть выборочно иммуносупрессорным в отношении активированных T-клеток, что может представлять собой терапевтический механизм действия; данное действие предположительно обусловлено ингибированием STAT3.

Вмешательство

Прием 10-30 мг/кг целастрола (инъекции) выявил дозозависимое подавление вызванной каррагенаном выработки миелопероксиазы (MPO), ФНО- и простагландина E2 до 90,7+/-2,1%, 66,5+/-3% и 93,0+/-2,0% в максимальной дозе.

Ревматоидный артрит

Что касается исследований на крысах и мышах, одно исследование использовало только алкалоиды из корня (спиртовой экстракт) по отношению к ревматоидному артриту, вызванному инъекциями полного адъюванта Фрейнда (способствующий артриту токсин), и отметило, что пероральный прием 0,25-1 г/кг общих алкалоидов на протяжении 28 дней продемонстрировал дозозависимое уменьшение отека стопы (уступает активному контролю 7,6 мг/кг дексаметазона), подавив уровень цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α в сыворотке (0,5-1 мг/кг обладают равной активному контролю силой действия) и улучшив гистологию суставов (меньшая сила действия, чем у активного контроля).

Взаимодействие с окислением

Было выявлено, что целастрол может вызывать активность Yap1 за счет взаимодействия с карбоксиконцевым окислительно-восстановительным центром Yap1.13)

Взаимодействие с органами

Печень

Редуктаза цитохрома P450 вовлечена в защитное действие против триптолида, и ее поражение у животных усиливает гепатотоксичность за счет повышения биологической усвояемости триптолида (за счет снижения метаболизма). Дексаметазон, кортикостерон, может снижать токсичность за счет вызова активности CYP3A14) и системы распределения препарата, которая обходит печень, в некоторой степени снижая токсичность.15) CYP3A метаболизирует триптолид в менее токсичные метаболиты; более высокая активность CYP3A оказывает защитное действие, при этом меньшая активность (ингибирование; является общим для многих добавок) может усиливать токсичность.

Взаимодействие с раком

Механизмы

Механистически, целастрол способен предотвращать соединение между HSP90 и Cdc37 посредством связывания с одним из трех радикалов цистеина в N-терминале Cdc37 (и физически предотвращая способность HSP90 связываться с Cdc37), при этом не ингибирует АТФ- активный центр HSP90, хотя это обратимо (оба из этих механизмов являются общими для антибиотика гелданамицина; ингибитор HSP90). За счет косвенного ингибирования HSP90-Cdc37 была выявлена понижающая регуляция киназ онкогенного протеина (клетки рака предстательной железы). Было отмечено связывание целастрола с p23, что также было обнаружено в отношении дигидроцеластрола (и предположительно не обусловлено хинонметидом), при этом данное соединение вызывает образование амилоид-подобных волокон, которые предотвращают связывание HSP90 с p23. Может напрямую ингибировать комплексообразование HSP90-Cdc37,а также менять функцию p23 в отношении HSP90 Одно исследование отметило гиперфосфорилирование транскрипционного фактора теплового шока-1 (HSF1), при этом более низкие концентрации усиливают реакцию данного стимулятора на стресс теплового шока, свидетельствуя, что целастрол может снижать температурный предел, необходимый для активации транскрипционного фактора теплового шока-1. Это приводит к возбуждению HSP70 (белка теплового шока 70). Ингибирование NF-kB также лежит в основе предотвращения вызванного ФНО возбуждения метастатических (MMP9, ЦОГ-2 и ICAM1), антиапоптических (IAP1, IAP2, Bcl-2, Bcl-XL, c-FLIP и сурвивин) и пролиферативных (циклин D1 и ЦОГ-2) продуктов генов; это лежит в основе того, каким образом целастрол может синергически усиливать вызванный доксорубицином, паклитакселем и ФНО апоптоз. Данное ингибирование NF-kB не является специфичным по типу клеток, так как ингибирование было продемонстрировано в клетках аденокарциномы легкого (H1299), цисты (253JBV), миеломы (U266) и почки эмбриона(A293), и происходит за счет предотвращения вызванного ФНО разрушения и фосфорилирования IκBα, а также за счет предотвращения вызванной TAK1/TAB1 NF-κB–зависимой выраженности гена-репортера.

Рак молочной железы

В одном исследовании на мышах, где клетки инвазивного рака молочной железы (MDA-MB-435) были введены мышам, инъекции 30 мг/кг целастрола, вводимые через день на протяжении 7 недель, проявили ингибирование размера опухоли в 60+/-5%. Триптолид обладает антипролиферативным действием в эстроген-чувствительных (MCF-7) и эстроген-нечувствительных (MDA-MB-435) клетках, хотя и с большей силой действия в MCF-7; это связано с варьирующимся действием на p53, где повышающая регуляция дикого типа p53 была выявлена в клетках MCF-7 с сопутствующей понижающей регуляцией ERα (дозозависимая манера до 40 наномоль), в то время как мутантный p53 в клетках MDA-MD-435 был снижен.

Рак предстательной железы

Целастрол продемонстрировал ингибирование протеасомальной активности химотрипсина в клетках предстательной железы (ИК50 2,5 мкмоль/л; ингибирование в 80% в дозе 5 мкмоль/л) и может вызывать аккумулирование убиквитиновых белков (клетки рака предстательной железы); он не ингибирует в значительной степени трипсин-подобную или PGPH-подобную протеасомальную активность. Данный механизм действия близок к бортезомибу, противораковому препарату, и ранее был выявлен в отношении флавоноидных соединений с кетоновой группой в углеродном кольце (кверцетин и кемпферол16)); это ингибирование протеасомальной активности вызывает апоптоз в инкубированных раковых клетках (PC-3) до 55% и (LNCaP) до 40% в дозе 2,5 мкмоль/л, что было связано с аккумулированием IκBα, Bax и p27, а также высвобождением каспазы-3 и расщеплением (поли(АДФ-рибозы) полимеразы. Выраженность андрогенного рецептора в клетках LNCaP была ослаблена 2,5 мкмоль/л целастрола и практически ликвидирована 5 мкмоль/л. У мышей, которым были введены опухоли предстательной железы PC-3, целастрол способен подавлять 65% и 82% последующего роста опухолей на протяжении следующих 30 дней (1 мг/кг и 3 мг/кг соответственно), при этом наиболее значительно подавление отмечалось с 1-3 дни (ингибирование до 70% ); снижение протеасомальной активности до 25% от контроля было подтверждено в естественных условиях с помощью биопсии опухоли. При введении опухолевых клеток C4-2B было выявлено ингибирование в 35% спустя 3 дня и подавление выраженности андрогенного рецептора, подтвержденное биопсией.

Остеосаркома

Одно исследование на клетках остеосаркомы W256 отметило, что выделенный целастрол способен вызывать апоптоз с ИК50 в 0,43+/-0,1 мкмоль/л, в чем превосходит партенолид (5+/-1 мкмоль/л); активная составляющая пиретрума. Это происходит за счет высвобождения каспазы и дробления ДНК, и предположительно является результатом ингибирования фосфорилирования TAK1 (партенолид не эффективен в отношении этого белка) и ликвидирования связывания IKKβ с IKKγ в дозе 1 мкмоль/л, а также предотвращения активации комплекса IKK и последующей активации NF-kB (общий с партенолидом механизм). Миграция клеток W256 была устранена в лабораторных условиях за счет 0,5 мкмоль/л целастрола, при этом инъекции 1 мг/кг целастрола мышам с опухолями W256 были способны значительно уменьшить метастаз (от абсолютного до11%), снижая потерю губчатой кости и уменьшая остеолитические поражения до 75%; аналогичная эффективность наблюдалась при использовании 1 мг/кг партенолида.

Меланома

При тестировании в лабораторных условиях целастрол является незначительно выборочным в отношении скорее опухолевых клеток, чем здоровых клеток меланомы со значениями ИК50 для ингибирования роста в 2,32+/-0,04 микромоль (клетка меланомы B16), 2,12+/-0,04 микромоль (клетка меланомы SK-MEL-2) и 3,78+/-1,75 микромоль (нормальная линия клеток HaCaT).17) Апоптоз в клетках меланомы при диапазоне концентрации 1-3 микромоль обусловлен повышением числа клеток, сосредоточенных в субфазе G1, и повышением дробления ДНК; свидетельствует об апоптозе, который представляет собой обусловленное АФК высвобождение каспазы-3 и расщепление (поли(АДФ-рибозы) полимеразы. Данное исследование отметило, что также имеет значение апоптоз-индуцирующий фактор (апоптоз, не зависимой от каспазы), который зависит от АФК и ослабляет передачу сигнала посредством фосфоинозитол-3-киназы и протеинкиназы B.

Безопасность и токсикология

Явная проблема использования лозы бога громы в целях приема заключается в том, что биологически активные вещества, которые оказывают полезное действие, также являются веществами с потенциальной токсичностью, делая «безопасные» экстракты неэффективными.

Триптолид

Триптолид, основное биологически активное вещество триптеригиума Вильфорда, обладает низким терапевтическим порогом и потенциально токсичен; средняя летальная доза в результате введения инъекций крысам находится на границе 0,86 мг/кг. В клетках HBZY-1 (крысиный мезангий) триптолид имеет терапевтический индекс, приблизительно равный 11,1 (ЭК50 ингибирования воспаления 20,7+/-2,1 наномоль в 11,1 крат меньше, чем доза, вызывающая 50%-ную клеточную смерть), а в макрофагах данный индекс составляет 1,6.

Целастрол

Целастрол обладает терапевтическим индексом в 3,6 в крысиных мезангиальных клетках (доза, обеспечивающая 50%-ное ингибирование воспаления в 1040+/-40 наномоль, в 3,6 крат ниже, чем доза, вызывающая 50%-ную клеточную смерть), в то время как в макрофагах данный индекс снижен до 1,4.

:Tags

Читать еще: Альбумин человеческий , Золпидем , Никотин , Пиксантрон , Циталопрам ,

Список использованной литературы:


1) Salminen A, et al. Celastrol: Molecular targets of Thunder God Vine. Biochem Biophys Res Commun. (2010)
2) Canter PH, Lee HS, Ernst E. A systematic review of randomised clinical trials of Tripterygium wilfordii for rheumatoid arthritis. Phytomedicine. (2006)
3) Zhao JW, et al. Demethylzeylasteral exhibits strong inhibition towards UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A6 and 2B7. Molecules. (2012)
4) Fang W, et al. Biological activity and safety of Tripterygium extract prepared by sodium carbonate extraction. Molecules. (2012)
5) Sreeramulu S, et al. Molecular mechanism of inhibition of the human protein complex Hsp90-Cdc37, a kinome chaperone-cochaperone, by triterpene celastrol. Angew Chem Int Ed Engl. (2009)
6) Li W, et al. Characterization of triptolide hydroxylation by cytochrome P450 in human and rat liver microsomes. Xenobiotica. (2008)
7) Mei Z, et al. The research on the anti-inflammatory activity and hepatotoxicity of triptolide-loaded solid lipid nanoparticle. Pharmacol Res. (2005)
8) Pharmacologic inhibitors of IκB kinase suppress growth and migration of mammary carcinosarcoma cells in vitro and prevent osteolytic bone metastasis in vivo
9) Salminen A, et al. Innate immunity meets with cellular stress at the IKK complex: regulation of the IKK complex by HSP70 and HSP90. Immunol Lett. (2008)
10) Westerheide SD, et al. Celastrols as inducers of the heat shock response and cytoprotection. J Biol Chem. (2004)
11) Chen P, et al. Modulatory effect of triptolide on differentiation of human Th17 cells. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. (2011)
12) Li Y, et al. Triptolide ameliorates IL-10-deficient mice colitis by mechanisms involving suppression of IL-6/STAT3 signaling pathway and down-regulation of IL-17. Mol Immunol. (2010)
13) Trott A, et al. Activation of heat shock and antioxidant responses by the natural product celastrol: transcriptional signatures of a thiol-targeted molecule. Mol Biol Cell. (2008)
14) Chadli A, et al. Celastrol inhibits Hsp90 chaperoning of steroid receptors by inducing fibrillization of the Co-chaperone p23. J Biol Chem. (2010)
15) Zhang Z, et al. The targeting of 14-succinate triptolide-lysozyme conjugate to proximal renal tubular epithelial cells. Biomaterials. (2009)
16) Chen D, et al. Dietary flavonoids as proteasome inhibitors and apoptosis inducers in human leukemia cells. Biochem Pharmacol. (2005)
17) Lee JH, et al. Celastrol inhibits growth and induces apoptotic cell death in melanoma cells via the activation ROS-dependent mitochondrial pathway and the suppression of PI3K/AKT signaling. Apoptosis. (2012)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в LiveJournal
  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в Facebook
  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в VKontakte
  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в Twitter
  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в MoiMir
  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в Google
  • Отправить "Триптеригиум Вильфорда (Tripterygium wilfordii)" в myAOL
триптеригиум_вильфорда.txt · Последние изменения: 2016/03/12 22:47 — nataly