Инструменты пользователя

Инструменты сайта


эритропоэтин

Эритропоэтин

Эритропоэтин, также известный как EPO, является гликопротеиновым гормоном, который контролирует эритропоэз или выработку красных кровяных телец. Он представляет собой цитокин (сигнальная молекула белка) для предшественников эритроцитов (красных кровяных телец) в костном мозге. EPO человек имеет молекулярную массу, равную 34 кДа. Его также называют гематопоэтином или гемопоэтином; он вырабатывается интерстициальными фибропластами в почках в тесной связи с перитубулярными капиллярами и проксимальными извитыми канальцами. Он также вырабатывается в перисинусоидальных клетках печени. В то время как выработка печенью преобладает у плода и в перинатальный период, выработка почками является доминирующей во взрослом возрасте. В дополнение к эитропоэзу, эритропоэтин также выполняет другие известные биологические функции. Например, он играет важную роль в реакции головного мозга на повреждение нейронов1). EPO также участвует в процессе заживления ран2). Экзогенный эритроэтин вырабатывается с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре. Доступно несколько различных фармацевтических препаратов с различными конфигурациями гликозилирования, всё вместе это называется средствами, стимулирующими эритропоэз (ESA). Конкретные детали для использования различаются в зависимости от инструкции по медицинскому применению препарата, однако ESA также использовались для лечения анемии при хроническом заболевании почек, при анемии в случае миелодисплазии, а также при анемии, вызванной химиотерапией раковых заболеваний. Предупреждения на инструкции включают риск смерти, инфаркт миокарда, инсульт, венозную тромбоэмболию и рецидивы опухоли3). Экзогенный эритропоэтин незаконно используется в качестве препарата для повышения работоспособности; он часто может обнаруживаться в крови за счёт небольших различий с эндогенным белков, например, при посттрансляционной модификации.

Функции

Выработка красных кровяных клеток

Основная роль эритропоэтина заключается в том, что он является незаменимы гормоном для выработки красных кровяных клеток. Без его участия окончательный эритропоэз не состоится. В условиях гипоксии, почки будут вырабатывать и секретировать эритропоэтин для увеличения выработки красных кровяных клеток путём охвата CFU-E, проэритробластов и базофильных эритробластов субъединиц дифференциации. Эритропоэтин оказывает первичный эффект на предшественников и прекурсоров красных кровяных клеток за счёт содействия их выживаемости через защиту этих клеток от апоптоза. Эритропоэтин представляет собой основной эритропоэтический фактор, который взаимодействует с различными другими факторами роста (например, ИЛ-3, ИЛ-6, глюкокортикоидами и SCF), вовлечёнными в развитие эритроидной линии от полипотентных предшественников. Всплеск формирования эритроидной единицы клетки (BFU-E) начинается с экспрессии рецептора эритропоэтина, являясь чувствительными к эритропоэтину. После завершения этой стадии, эритроидная колониеобразующая единица (CFU-E) экспрессирует максимальную плотность рецепторов эритропоэтина, полностью завися от эритропоэтина в отношении дальнейшей дифференциации. Предшественники эритроцитов, а именно, проэритробласты и базофильные эритробласты, также экспрессируют рецептор эритропоэтина, и, следовательно, они поражаются им.

Негематопоэтические роли

Эритропоэтин проявляет ряд действий, включая гипертензию, зависимую от сужения сосудов, стимулирование ангиогенеза, включая пролиферацию гладкомышечных волокон. Это может увеличить всасывание железа, подавляя гормон гепсидин4). Были выявлены уровни EPO, превышающие в 100 раз базовый уровень в тканях головного мозга в качестве естественной реакции на гипоксическое повреждение. У крыс предварительная обработка эритропоэтином была связана с нейронной защитой во время индуцированной церебральной гипоксии5). Испытания на людях не проводились. Многочисленные исследования показали, что EPO улучшает память. Этот эффект не зависит от его влияния на уровень гематокрита6). Скорее всего, это связано с увеличением реакции гиппокампа и воздействия на синаптические связи, нейронную пластичность и связанные с памятью нейронные сети. EPO может влиять на настроение7).

Механизм действия

Эритропоэтин, как выяснилось, оказывает свои эффекты путём связывания с рецептором эритропоэтина (EpoR)8). EPO может гликозилироваться (40% от общей молекулярной массы) с периодом полураспада в крови около пяти часов. Период полураспада EPO может отличаться между эндогенными и различными рекомбинантными версиями. Дополнительное гликозилирование или другие изменения EPO за счёт рекомбинантной технологии привели к повышенной устойчивости EPO в крови (что требует менее частые инъекции). EPO связывается с рецептором эритропоэтина на поверхности предшественников красных кровяных клеток, активируя при этом сигнальный каскад JAK2. Экспрессия рецепторов эритропоэтина происходит в ряде тканей, таких как костный мозг и периферическая / центральная нервная ткань. В кровотоке красные кровяные клетки сами по себе не экспрессируют рецептор эритропоэтина, поэтому они не могут реагировать на EPO. Тем не менее, косвенная зависимость длительности существования красных кровяных клеток и уровней эритропоэтина в плазме, как сообщается, была названа неоцитолизом.

Синтез и регуляция

Уровни эритропоэтина в крови достаточно низки в случае отсутствия анемии, составляя около 10 мЕд на мл. Тем не менее, в условиях гипоксии, выработка EPO может увеличиваться в 1000 раз, достигая 10000 мЕд на мл в крови. EPO вырабатывается в основном с помощью интерстициальных клеток в перитубулярных капиллярных руслах9) почечной коры головного мозга. Он синтезируется в почечных перитубулярных клетках у взрослых; его малая часть вырабатывается в печени10). Регуляция, как считается, полагается на механизм обратной связи для измерения оксигенации крови11). Постоянно синтезируемые транскрипционные факторы EPO, известные как вызванные гипоксией факторы, гидроксилируются и протеосомно перевариваются в присутствии кислорода.

Медицинское применение

Доступные для использования с терапевтическими целями эритропоэтины вырабатываются с помощью технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток, включая Эпоген / Прокрит (эпоэтин альфа) и Аранесп (дарбэпоэтин альфа); они используются для лечения анемии, вызванной хроническими заболеваниями почек, воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона и язвенный колит)12), а также миелодисплазией, вызванной в ходе лечения раковых заболеваний (химиотерапия и радиация). Инструкции по применению медицинских препаратов включают предупреждения в отношении риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, венозной тромбоэмболии и рецидива опухоли, в частности, при использовании с целью увеличения уровней гемоглобина, превышающих 11-12 г на дл.

Доступные формы

Рекомбинантный эритропоэтин имеет разнообразные конфигурации гликозилирования, которые приводят к формам альфа, бета, дельта и омега. Дарбэпоэтин альфа, который в первоначальной литератураев ходе его исследования часто определялся как новый стимулирующий эритропоэз белок (NESP), является формой, созданной при помощи пяти подмен (Asn-57, Thr-59, Val-114, Asn-115 и Thr-117), которые создают два новые локализации N-гликозилирования13). Этот гликопротеин имеет больший период полураспада, что означает, что его можно вводить реже.

Кровяной допинг

Стимуляторы эритропоэза (ESA) использовались в качестве препаратов, обеспечивающих кровяной допинг, способствуя выносливости при занятии спортом: в боксе, велоспорте, гребле, беге, спортивной ходьбе, прогулках на снегоступах, в лыжном спорте, биатлоне, смешанных боевых искусствах и триатлоне. Общая система доставки кислорода (содержание кислорода в крови, а также сердечный ритм, васкуляризация и функция лёгких) является одним из основных факторов, ограничивающих способность мышц быть устойчивыми к упражнениям на выносливость. Таким образом, основной причиной, по которым спортсмены используют ESA, является улучшение доставки кислорода в мышцы, что напрямую улучшает их выносливость. С появлением рекомбинантного эритропоэтина в 1990-е годы, практика аутогенной и гомологичной гемотрансфузии была частично заменена введением эритропоэтина для естественной выработки организмом эритроцитов. Повышенный на фоне приёма ESA гематокрит (% от объёма крови, составляющий массу красных кровяных клеток) и общая масса красных кровяных клеток в организме обеспечивают преимущество в спорте, за счёт чего такая практика стала запрещена14). Вдобавок к этическим соображениям в спорте, обеспечение повышенной массы красных кровяных клеток (выше естественного уровня) снижает кровоток за счёт повышенной вязкости, способствуя увеличению рисков проявления тромбоза и инсульта. Из-за опасностей, связанных с применением ESA, их использование должно быть ограничено лишь клиническим использованием, когда пациентов с анемией возвращают к нормальным показателям гемоглобина (в отличие от превышения нормальных уровней, когда увеличивается риск смерти). Хотя EPO, как считалось, широко применялся в некоторых видах спорта в 1990-е годы, вплоть до 2000 года не было никакого метода проверить его использование, пока исследователи из Французской национальной антидопинговой лаборатории (LNDD) не разработали специальное тестирование, одобренное Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА); он применялось для обнаружения фармацевтических EPO за счёт выявления его среди практически схожих естественных гормонов, присутствующих в моче спортсмена. Первые случаи использования EPO в качестве допинга были обнаружены Швейцарской лаборатории по допинг-анализам15). В 2002 году, на зимних Олимпийских играх в Солт-Лейк-Сити, доктор Дон Кэтлин, основатель и тогдашний директор олимпийской аналитической лаборатории UCLA, сообщил об обнаружении дарбепоэтина альфа (форма эритропоэтина) в одном из тестовом образцов впервые в истории спорта16). В 2012 году, на летних Олимпийских в Лондоне, Алекс Швазер, завоевавший в 2008 году на летних Олимпийских играх в Пекине золотую медаль по спортивной ходьбе на 50 километров, дал положительный результат на EPO, после чего он был дисквалифицирован17). Начиная с 2002 года, тестирования на EPO, проводившимися американскими властями из области спорта, базировались лишь на анализе мочи или «прямом» тесте. С 2000-2006 годов, тестирования на EPO на Олимпийских играх проводились на базе анализов крови и мочи18). Тем не менее, было выявлено существование некоторых веществ, которые при пероральном употреблении могут стимулировать эндогенную выработку EPO. Большинство соединений стабилизировало индуцированные гипоксией транскрипционные факторы, которые активировали ген EPO. Эти соединения включают оксо-глутаратных конкурентов, однако в их число также входят простые ионы, включая ионы хлорида кобальта19). Вдыхание смеси ксенона / кислорода активирует выработку фактора транскрипции HIF-1-альфа, что приводит к увеличению выработки эритропоэтина и повышению общей производительности. Данный метод использовался в России с 2004 года20).

Велосипедный спорт

Синтетический EPO, как считается, вошёл в употребление в велоспорте примерно в 1990 году. Теоретически, использование EPO может значительным образом увеличить VO2max21), что делает его полезным в отношении выносливости в таких видах спорта, как езда на велосипеде. Итальянский антидопинговый адвокат Сандро Донати утверждает, что история с допингом в велоспорте может вести к итальянскому доктору Франческо Конкони из Университета Ферарры. В 1980-е годы Конкони работал над идеей предоставления спортсменам собственной крови при помощи переливаний. Донати предполагал, что эта разработка «открыла дорогу к EPO, так как кровяной допинг был способом понять роль EPO»22). Доктор Мишель Феррари, бывший студент и подопечный Конкони, в 1994 году дал противоречивое интервью с упоминанием препарата, сразу после того, как команда Gewiss-Ballan показала удивительные результаты в гонке La Flèche Wallonne. Феррари заявил журналисту l'Equipe Жан-Мишелю Руе о том, что EPO не оказывает «внушительного» влияния на производительность спортсменов, и, если бы велосипедисты использовали его, то это бы не вызвало бы «скандала». После того, как журналист стал подозревать то, что смерть нескольких спортсменов произошла, скорее всего, из-за EPO, Феррари заявил, что EPO не является опасными, заявив при этом, что «также опасно выпить сразу 10 литров апельсинового сока». Комментарий об «апельсиновом соке» был широко процитирован23). Феррари был вскоре после этого уволен, продолжив работать в индустрии с профессиональными велосипедистами, в число которых входил и Лэнс Армстронг. В том же году, Сандро Донати, работая на Итальянский национальный олимпийский комитет, представил доклад, в котором он обвинил Конкони в том, что тот связан с использованием EPO в спорте24). В 1997 году Международный союз велосипедистов (UCI) ввёл новое правило, по которому все спортсмены, у которых был выявлен гематокрит выше 50%, не только дисквалифицировались сразу, но также отстранялись от гонок на две недели25). Роберт Миллар, бывший участник гонок, спустя некоторое время написал для Cycling News о том, что лимит в 50% был «открытым предложением к использованию допинга в определённом размере», указывая на то, что обычно уровни гематокрита должны составлять «около 40-42%», после чего они должны падать по ходу проведения «большого тура»; после EPO уровень должен сохраняться на 50% «в течение нескольких недель»26). К 1998 году использование EPO стало широко распространённым, и дело Фестина всплыло в ходе Tour de France от 1998 года27). Один менеджер предложил 270000 франков в месяц Кристофу Бассону, если он будет употреблять EPO, однако он отказался28). В Tour de France от 1998 года Стюарт О'Грейди выиграл один из этапов, получив жёлтую майку Tour de France на три дня, став вторым по количеству очков при помощи EPO. В 2010 году Флойд Лэндис признался в использовании препаратов, повышающих производительность, включая EPO, на протяжении всей своей карьеры в качестве велосипедиста29). В 2012 году USADA выпустила отчёт касательно массового употребления допинга американской велосипедной командой US Postal Service, капитаном которой являлся Лэнс Армстронг. Доклад содержал показания от многочисленных велосипедистов команды, включая Фрэнки Андреу, Тайлера Хэмилтона, Джорджа Хинкапи, Флойда Лэндиса, Леви Лейфаймера и других; они признались в том, что они и Армстронг использовали коктейли веществ, которые улучшали производительность в ходе Tour de France, в особенности EPO, когда Армстронг завоевал семь последовательных побед. Стало известно, что Армстронг и менеджер команды Джохан Брюнель вынуждали других членов команды принимать допинг. Стали известны корни их допинговой сети, включая теневых участников, докторов и других специалистов, которые помогали велосипедистам употреблять препараты; были выявлены высокопоставленные руководители, которые помогали избегать допингового контроля и скрывать положительные результаты. Армстронга впоследствии лишили всех побед с 1998 года, включая победы на Tour de France и выступления на летних Олимпийских играх от 2000 года. UCI согласилась с решением. В то время как некоторые допинговые случаи произошли более 8 лет назад, USADA посчитало, что это ограничение можно не применять в отношении «мошеннического сокрытия» Армстронга. Многолетний прецедент в законодательстве США показал, что срок исковой давности не применяется в случаях мошеннического поведения ответчика30). В соответствии с этим решением, организаторы тура удалили имя Армстронга и его результаты. Свидетели рассказали, что кодовыми словами для EPO были «Эдгар», «По», Эдгар Аллан По», «Зумо» (с испанского переводится как «сок»).

История

В 1905 году, Поль Карно, профессор медицины в Париже, а также его ассистент Клотильда Дефляндр, предположили, что гормоны регулируют выработку красных кровяных клеток. После проведения экспериментов на кроликах, которые подверглись кровопусканию, Карно и Дефляндр посчитали увеличение красных кровяных клеток у кроликов гемотрофическим фактором, который называют гемопоэтином. Ева Бонсдорф и Эва Жалависто продолжили исследование выработки красных клеток крови, назвав затем кроветворное вещество «эритропоэтином». Дальнейшие исследования касательно существования EPO со стороны учёного К.Р. Рейссмана (неизвестно место проживания) и Аллана Дж. Эрсли (из Медицинского колледжа Томаса Джефферсона) показали, что некая субстанция, циркулирующая в крови, способна стимулировать выработку красных кровяных клеток, увеличивая при этом гематокрит. Это вещество, в итоге, было выделено, после чего было подтверждено, что это эритропоэтин, что позволило начать терапевтическое использование EPO при таких заболеваниях как анемия31). Гематолог Джон Адамсон и нефролог Джозеф В. Эшбах изучили различные формы почечной недостаточности и роли естественного гормона EPO в формировании красных кровяных клеток. Изучение овец и других животных в 1970-е годы этими двумя учёными помогло установить то, что EPO стимулирует выработку красных кровяных клеток в костном мозге, что может помочь в лечении анемии у людей. В 1968 году Гольдвасер и Кунг начали работу над выделением человеческого EPO; в 1977 году они смогли очистить миллиграмм этого вещества, который был чистым на 95%. Чистый EPO позволил частично определить аминокислотную последовательность и изолировать ген. Позже, исследователь из Колумбийского университета, финансируемый NIH, открыл способ синтезирования EPO. Колумбийский университет запатентовал технологию, выдав лицензию Amgen. После этого были споры касательно справедливости награждения Amgen профинансированной NIH работой, причём Гольдвасер ни разу не получил финансового вознаграждения за это исследование32). В 1980-е годы в Северо-Западном центре почек Адамсон, Джозеф У. Эшбах, Джоан К. Эгри, Майкл Р. Даунинг и Джеффри К. Браун провели клиническое испытание синтетической формы гормона под коммерческим названием «Эпоген», выпускаемого фирмой Amgen. Испытание прошло успешно, и результаты были опубликованы в январе 1987 года в New England Journal of Medicine. В 1985 году Лин и его коллеги изолировали человеческий ген эритропоэтина из геномной фаговой базы, за счёт чего они смогли охарактеризовать его для дальнейших исследований и выпуска. Их исследования выявили ген, который кодировал эритропоэтин для выработки EPO в клетках млекопитающих, являвшихся биологически активными in vitro и in vivo. Вскоре после этого началось промышленное производство рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭпо) для лечения пациентов с анемией. В 1989 году американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило гормон Эпоген, который используется и сегодня.

:Tags

Читать еще: Aбиратерон (абиратерона ацетат) , Вазопрессин , Крушина слабительная (жостер) , Терифлуномид , Циссус (Циссус четырехугольный) ,

Список использованной литературы:


1) Sirén AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A, Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P (2001). «Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress». Proc Natl Acad Sci USA 98 (7): 4044–4049. doi:10.1073/pnas.051606598. PMC 31176. PMID 11259643.
2) Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO (September 2003). «A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response». Am. J. Pathol. 163 (3): 993–1000. doi:10.1016/S0002-9440(10)63459-1. PMC 1868246. PMID 12937140.
3) «Safety Labeling Changes: Epogen/Procrit (epoetin alfa) and Aranesp (darbepoetin alfa)». MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. United States Food and Drug Administration. 2011-08-11.
4) Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, Cairns TD, Taube DH, Bloom SR, Tam FW, Chapman R, Maxwell PH, Choi P (March 2010). «Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin». Haematologica 95 (3): 505–8. doi:10.3324/haematol.2009.013136. PMC 2833083. PMID 19833632.
5) Sirén AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A, Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P (March 2001). «Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (7): 4044–9. doi:10.1073/pnas.051606598. PMC 31176. PMID 11259643.
6) Miskowiak K, Inkster B, Selvaraj S, Wise R, Goodwin GM, Harmer CJ (2007). «Erythropoietin Improves Mood and Modulates the Cognitive and Neural Processing of Emotion 3 Days Post Administration». Neuropsychopharmacology 33 (3): 611–618. doi:10.1038/sj.npp.1301439. PMID 17473836.
7) Miskowiak KW, Favaron E, Hafizi S, Inkster B, Goodwin GM, Cowen PJ, Harmer CJ (2009). «Effects of erythropoietin on emotional processing biases in patients with major depression: An exploratory fMRI study». Psychopharmacology 207 (1): 133–142. doi:10.1007/s00213-009-1641-1. PMID 19705104.
8) Livnah O, Johnson DL, Stura EA, Farrell FX, Barbone FP, You Y, Liu KD, Goldsmith MA, He W, Krause CD, Pestka S, Jolliffe LK, Wilson IA (November 1998). «An antagonist peptide-EPO receptor complex suggests that receptor dimerization is not sufficient for activation». Nature Structural & Molecular Biology 5 (11): 993–1004. doi:10.1038/2965. PMID 9808045.
9) Barret, Kim E. Ganong's review of Medical Physiology. McGraw Hill. p. 709. ISBN 978-1-25-902753-6.
10) Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (October 1996). «Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys». British journal of haematology 95 (1): 27–32. doi:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID 8857934.
11) Jelkmann W (2007). «Erythropoietin after a century of research: younger than ever». Eur J Haematol. 78 (3): 183–205. doi:10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID 17253966.
12) Liu S, Ren J, Hong Z, Yan D, Gu G, Han G, Wang G, Ren H, Chen J, Li J (February 2013). «Efficacy of erythropoietin combined with enteral nutrition for the treatment of anemia in Crohn's disease: a prospective cohort study». Nutrition in clinical practice : official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition 28 (1): 120–7. doi:10.1177/0884533612462744. PMID 23064018.
13) Macdougall IC (July 2000). «Novel erythropoiesis stimulating protein». Semin. Nephrol. 20 (4): 375–81. PMID 10928340.
14) Jelkmann W, Lundby C (September 2011). «Blood doping and its detection». Blood. 118 (9): 2395–404. doi:10.1182/blood-2011-02-303271. PMID 21652677.
15) History of the Swiss Laboratory for Doping Analyses, www.doping.chuv.ch (page visited on 11 June 2014).
16) Steeg JL (2007-02-28). «Catlin has made a career out of busting juicers - USATODAY.com». USA TODAY. Retrieved 2009-03-31.
17) «Ousted Olympic race walk champion says he bought EPO in Turkey, hid it in refrigerator at home»[dead link] Associated Press story in the Washington Post (August 8, 2012)
18) Kohler M, Ayotte C, Desharnais P, Flenker U, Lüdke S, Thevis M, Völker-Schänzer E, Schänzer W (January 2008). «Discrimination of recombinant and endogenous urinary erythropoietin by calculating relative mobility values from SDS gels». Int J Sports Med 29 (1): 1–6. doi:10.1055/s-2007-989369. PMID 18050057.
19) W. Jelkmann: The disparate roles of cobalt in erythropoiesis, and doping relevance. Open Journal of Hematology, 2012, 3-6. http://rossscience.org/ojhmt/2075-907X-3-6.php
20) «Breathe it in». The Economist. 8 February 2014.
21) Lundby C, Robach P, Boushel R, Thomsen JJ, Rasmussen P, Koskolou M, Calbet JA (August 2008). «Does recombinant human Epo increase exercise capacity by means other than augmenting oxygen Appl. Physiol.» 105 (2). pp. 581–7. doi:10.1152/japplphysiol.90484.2008. PMID 18535134.
22) Harrison C (2003-03-01). «The Man Who Knows Too Much». Sport Monthly. chrisharrisonwriting.
23) 10 liters of orange juice: see the article on Water intoxication, for example.
24) Martin DT, Ashenden M, Parisotto R, Pyne D, Hahn AG (March–April 1997). «Blood testing for professional cyclists: What's a fair hematocrit limit?». Sports Science.
25) «Pantani: Future 'in doubt'». BBC. 5 June 1999. Retrieved 30 June 2011.
26) Millar R (2003-10-23). «The Bare Minimum». Cycling News.
27) Startt J (2012-10-15). «Christophe Bassons Interview: 'People Now See I Wasn't Lying'». This Just In. Bicycling.com.
28) «Stuart O'Grady admits to doping at 1998 Tour de France». Theaustralian.com.au. 2013-07-25. Retrieved 2013-07-25.
29) «Landis admits to illegal drug use». BBC News. 2010-05-20.
30) United States Anti Doping Agency. «REPORT ON PROCEEDINGS UNDER THE WORLD ANTI-DOPING CODE AND THE USADA PROTOCOL UNITED STATES ANTI-DOPING AGENCY, Claimant, v. LANCE ARMSTRONG, Respondent. REASONED DECISION OF THE UNITED STATES ANTI-DOPING AGENCY» (PDF). USADA. Retrieved 2012-10-28.
31) Ahmet Höke (2005). Erythropoietin and the Nervous System. Berlin: Springer. ISBN 0-387-30010-4. OCLC 64571745.
32) Angell, Marcia (2005). The Truth About the Drug Companies : How They Deceive Us and What to Do About It. New York: Random House Trade Paperbacks. p. 60. ISBN 0-375-76094-6.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Эритропоэтин" в LiveJournal
  • Отправить "Эритропоэтин" в Facebook
  • Отправить "Эритропоэтин" в VKontakte
  • Отправить "Эритропоэтин" в Twitter
  • Отправить "Эритропоэтин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Эритропоэтин" в MoiMir
  • Отправить "Эритропоэтин" в Google
  • Отправить "Эритропоэтин" в myAOL
эритропоэтин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)