Артемизинин

Артемизинин (традиционный китайский: 青蒿素, пиньинь: Цинь Хао Су) является активным лекарственным веществом, изолированным из растения полынь однолетняя (традиционный китайский: 青蒿, пиньинь: Цинь Хао), чей лекарственный потенциал был известен в Китае уже более 2000 лет назад. Это сесквитерпеновый лактон с пероксидной группой, которая отвечает за его терапевтическую эффективность. Артемизинин является основным веществом, содержащимся в противомалярийных препаратах нового поколения и в настоящее время является наиболее эффективным противомалярийным средством. Клинические испытания фазы III также продемонстрировали потенциал вещества в качестве лекарственного средства для лечения шистосомоза и фасциолеза. Также проводятся доклинические испытания, в частности, с его производным дигидроартемизинином для лечения определенных раковых заболеваний, в том числе рака молочной железы, с меньшим количеством побочных эффектов, чем традиционная химиотерапия.

Растение полынь однолетняя, которое принадлежит к семейству сложноцветных, используется в китайской гербологии на протяжении более 2000 лет. Его наиболее древнее использование было зафиксировано в письменной форме в тексте под названием «Рецепты от пятидесяти двух заболеваний» (традиционный китайский: 五十 二 病 方, пиньинь: Wǔshí'èr Bìngfāng), датируемом 168 г. до н. э. и обнаруженном среди других текстов, содержащих 283 различных медицинских методов лечения, в могиле в ходе раскопок Мавандуй, начиная с династии Хан. В одном из рецептов описывалось, как «замачивать листья и ветви растения Цин Хао в воде на ночь, а затем пить эту воду в качестве средства для лечения малярии». Гэ Хун также упоминает растение в своей книге «Справочник рецептов для чрезвычайных ситуаций» (традиционный китайский: 肘 后备 急 方, пиньинь: Zhou hou beiji fang), написанной в начале четвертого века и травник Ли Шичжэня в его «Компендиуме лекарственных веществ» (традиционный китайский: 本草綱目, пиньинь: Běncǎo gāngmù), написанном между 1552 и 1587 годами, и содержащем 11196 рецептов¹⁾. Согласно Ли Шичжэню, лекарство должно состоять из «пучка листьев, собранных весной или летом, размоченных в двух шэнах (традиционный китайский: 升; пиньинь: Sheng) воды (2,07 л), которые затем измельчают с пестиком в ступке, чтобы извлечь сок».

Современная история артемизина начинается со времён войны во Вьетнаме, а именно, со строительства сети подземных туннелей армией Северного Вьетнама. Поскольку в этих туннелях собиралась вся дождевая вода, в стоячей воде размножались Anopheles, носители малярии. Проблема приняла такие масштабы, что малярия унесла больше жизней солдат армии Северного Вьетнама, чем война. Затем Северный Вьетнам обратился к Китаю за поиском решения. В 1967 году, китайские военные исследователи занимались изучением традиционных травяных средств в надежде найти эффективное лекарство против эндемичной малярии на Индокитайском полуострове. Они нашли это средство (полынь однолетняя) сравнительно быстро, поскольку в Китае, в регионе, жители которого страдали от малярии, при появлении первых симптомов малярии, в соответствии с древней традицией, пили отвар цин хао. Применяемая в форме мацерации, полынь не имела никаких видимых побочных эффектов, и казалась очень эффективным средством. После изучения более 2000 народных средств и 380 экстрактов, была осуществлена изоляция артемизинина под руководством профессора Ту Юю. В 1972 году исследователи, пытаясь извлечь активные вещества из листьев однолетней полыни, использовали оригинальную идею использования неводного растворителя (гексан или спирт в зависимости от версии). Было получено (при повторной очистке при помощи силикагеля) желтоватое маслянистое вещество, которое может кристаллизоваться в белый порошок, мало растворимый в воде, но хорошо растворимый в большинстве органических растворителей (дихлорметан, ацетон), имеющий хорошую термостойкость до температуры окружающей среды и, самое главное, способный убивать малярийный плазмодий in vitro. Вскоре после этого было исследовано его противомалярийное действие и разработан простой процесс экстракции. Его структура была подтверждена в 1979 году при использовании кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей и использовании сканирующего электронного микроскопа. Это сесквитерпеновый лактон с двумя атомами кислорода, соединенными пероксидным мостиком через цикл из семи атомов углерода. Структура имеет семь центров асимметрии, позволяющей создавать большое количество стереоизомеров, но, к счастью, однолетняя полынь синтезирует только один стереоизомер; тем не менее, полностью асимметричный характер молекулы артемизинина особенно затрудняет его искусственный синтез при приемлемых затратах (отсюда использование полусинтетических производных, таких как артесунат, артеметер и артеетер). Только после обнаружения в начале 1990-х годов явления резистентности паразита к обычным препаратам, таким как хлорохин или амодиахин, фармацевтические компании начали проявлять интерес к артемизинину. В 2001 году Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) назвала артемизинин «самым перспективным в мире средством от малярии». В 2006 году, однако, ВОЗ рекомендовала не использовать артемизинин в монотерапии, чтобы избежать риска резистентности, поскольку артемизинин ослабляет паразита, но не убивает его систематически. Артемизинин наиболее эффективен в сочетании с другими противомалярийными препаратами²⁾. Несмотря на это, в мае 2009 года, два независимых исследования впервые показали значительное увеличение резистентности к артемизинину у P.falciparum в Камбодже, вероятно, в результате неправильных практик и методов лечения, что было предсказано в 2006 году ВОЗ.

Вещества, содержащиеся в высушенных листьях полыни однолетней для производства артемизинина, выделяют при помощи растворения. Фруктоза 1,6-бисфосфат сначала удаляют из аморфного соединения, которое превращают в спирт с помощью окислительно-восстановительной реакции с комплексом НАДФН-оксидазы с последующим окислением с получением альдегида, который сам преобразуется в кислоту, а затем в гидропероксид при помощи фото-окисления до получения пероксидной связи. Измельчение достигается при температуре экстракции 62°С и при давлении 25 МПа с осаждением при 45°С с помощью трубы диаметром в 1000 мкм. Размер полученного гранулированного материала составляет 550 нм. Артемизинин имеет довольно низкую биодоступность (51,9 мг/л) и превращается в полусинтетические производные, имеющие пероксидную связь:

• дигидроартемизинин (синоним: артенимол) при помощи окислительно-восстановительной реакции, в частности, через цитохром P450. Он является вторичным метаболитом всех его производных:

1. артесунат через безводную янтарную кислоту в щелочной среде и с хорошей гидрофильностью,
2. артеметер (синоним: артенам) с метанолом в кислой среде, имеющий хорошую жирорастворимость,
3. артеетер (синоним: артемотил) через этанол в кислой среде,
4. артелиновая кислота,
5. артелинат: (синоним: артелинат натрия) соль артелиновой кислоты,
6. артефлен,
7. артемизинон.

Стоимость производных довольно высока по сравнению с любой 100% синтетической молекулой. Для производства 2,5-3 тонн сухих листьев, из которых извлекают около 1,3% артемизинина, требуется от 30 до 35 тонн свежих цельных растений на гектар. В 2005-2008 годах, цены колебались между 120 и 1200 долларами за килограмм. Тем не менее, с появлением новых поколений однолетней полыни, дающей больший процент активного вещества и с оптимизацией процесса производства, фармацевтическая компания Санофи Пастер объявила в 2013 году о том, что группа в настоящее время в состоянии производить Артемизинин при себестоимости 350-400 долларов за килограмм.

Артемизинин представляет собой сесквитерпеновый лактон с пероксидной группой, которая и является основным элементом, связанным с его эффективностью. Она блокирует фермент, который позволяет паразиту выкачивать кальций, предотвращая таким образом его развитие. Артеметер, молекула артемизинина с уменьшенной пероксидной группой, реагирует с железом в эритроцитах, создавая свободные радикалы, которые, в свою очередь, разрушают мембраны паразита или определенные раковые клетки и убивают их. Однако, следует отметить, что наличие какого-либо антиоксиданта может нарушить ее эффективность.

Несмотря на то, что артемизинин и его производные более всего известны в качестве средств первой линии лечения малярии, вызванной пяти видами Plasmodium, ответственных за развитие этой болезни у человека, они также используются в случаях шистосомоза, дистоматоза, висцерального лейшманиоза и хронического панкреатита, а также в качестве биомаркеров некроза печени.

При применении артемизинина в виде настоев, воду не следует кипятить. Настаивание высушенных листьев в виде травяного чая может быть очень эффективным средством для лечения малярийной лихорадки. Наилучший результат наблюдается просто при замачивании в холодной воде или молоке, липиды которого способствуют растворению и молекулярной стабильности артемизинина³⁾. Тем не менее, такое использование в виде чая не было рекомендовано ВОЗ, так как этот подход может способствовать развитию резистентности паразита к полу-синтетической молекуле артеметере. Хотя применение принципа предосторожности со стороны ВОЗ похвально, некоторые источники отмечают, что ни одна из форм резистентности артемизинину не была зафиксирована в Китае, где этот чай использоваться на протяжении почти 2000 лет. Неопределенность вытекает из возможности нового и систематического использования артемизинина для массового лечения с более или менее переменным успехом среди большого количества людей, ситуация, которая до сих пор не имела места быть. Именно поэтому, в 2002 году, ВОЗ опубликовала четкие рекомендации о необходимости использовать артемизинин-комбинированную терапию (АКТ) в странах, где наблюдается резистентность к обычным противомалярийным препаратам. По совету международных экспертов, ВОЗ рекомендует введение комбинированной терапии, которая заменит монотерапию в лечении малярии, и, в частности, рекомендует использование комбинации препаратов, содержащих производные артемизинина. Политика осторожности, практикуемая ВОЗ, доказала свою жизнеспособность, потому что в 2009 году в Юго-Восточной Азии были зарегистрированы и подтверждены первые случаи резистентности Plasmodium falciparum к артемизинину. Таким образом, в мае 2010 года ВОЗ публикует новую версию своих рекоммендаций⁴⁾. Тем не менее, монотерапия с использованием артемизинина или его производных (артезуната и артеметера) и их общего метаболита дигидроартемизинина, вводимых в виде суппозиториев, как, например, 200 мг Rectocap™ (артесунат), может быть особенно полезна в случаях неосложненной малярии, когда пациенты не в состоянии глотать (повторная рвота, неспособность есть / пить / сосать, повторяющиеся судороги, отсутствие реакции на боль, кома, отсутствие психомоторных реакций) или когда инъекционные препараты отсутствуют или нет возможности их применения⁵⁾. Отметим также, что использование ректальных капсул более предпочтительно, чем внутримышечные (ВМ) инъекции, поскольку здесь отсутствует риск передачи инфекции через иглу и действие вещества более быстрое. Вещество также применяется внутривенно (IV) в первой линии лечения при тяжелой малярии. Эта монотерапия (наиболее широко рекомендуется разовая доза 10 мг / кг или менее 8,5 мг / кг) в течение двенадцати часов вызывает паразитическую реакцию, которая превышает реакцию на хинин в течение двадцати четырех часов. Лечение как можно скорее следует продолжить с помощью комбинированного препарата ACT.

В начале 1980-х годов китайские исследователи обнаружили, что артемизинин и его производные также являются антигельминтиками и эффективны против Schistosoma japonicum, шистосом, ответственных за развитие шистосомоза. В начале 2000-х годов в Африке и Китае были успешно проведены клинические испытания фазы III на других видах трематод, ответственных за шистосомоз и дистоматоз⁶⁾. Наиболее важный антипаразитарный результат наблюдается в тот период, когда шистосомы является недоразвитыми⁷⁾. В будущем, артемизинин и его производные, учитывая их незначительные побочные эффекты и их значительно больший период полураспада (от 1,9 до 2,6 часов для артемизинина против 0,8 и 1,5 час для празиквантела) должны занять важное место наряду с празиквантелом (в настоящее время он является наиболее широко используемым препаратом для лечения шистосомоза)⁸⁾.

Исследования in vitro показали противоопухолевую активность артемизинина в сочетании с железом. Останавливая фактор передачи E2F1, артемизинин участвует в уничтожении раковых клеток. В настоящее время проводятся испытания артемизинина при раке легких и раке груди⁹⁾.

Артемизинин, как правило, хорошо переносится при энтеральном применении и имеет мало побочных эффектов, основными из которых являются расстройства пищеварительной системы, чаще всего вызванные анорексией или дисфагией. Эти эффекты чаще всего наблюдаются во время инфекции малярийного плазмодия. Средняя летальная доза составляет 5576 мг · кг-1 энтерально у крыс. Наблюдалась некоторая нейротоксичность и абортивные эффекты во время длительных испытаний на крысах, но, учитывая быстрое выведение (период полураспада от 1,9 до 2,6 часов в плазме крови) и короткое действие (3-5 дней) активного вещества во время терапии, эти риски считаются недействительными у больных малярией, кроме беременных женщин. Применение внутривенных инъекций (IV) может привести к 10-25% случаев гемолитической анемии, которые часто наблюдаются после окончания лечения¹⁰⁾.

Артемизинин является экотоксичным для планктона веществом. ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) артемизинина токсична от 100 мг / л для дафний, от 0,14 мг / л в течение 72 часов для водорослей Selenastrum capricornutum и от 300 мг / л в течение 3 часов для микроорганизмов активного ила¹¹⁾.

:Tags