Дииндолилметан

Молекула Дииндолилметана

Дииндодлилметан представляет собой молекулу, которая названа так из-за её структуры. Две индольные группы присоединяются к группе метана. Данное вещество обычно встречается в брокколи, служит в качестве замедлителя ароматазы и имеет противоопухолевый эффект.

Дииндолилметан (DIM) является компонентом индол-3-карбинола (I3C), содержащегося в растении семейства Капустные. В частности, в брокколи, капусте и цветной капусте. Дииндолилметан мощно влияет на метаболизм эстрогенов и способен удерживать тело в относительном равновесии (путем предотвращения резкого повышения или снижения уровня эстрогенов). В небольших количествах, данный препарат может подавлять фермент ароматазы (и предотвратить превращение тестостерона в эстроген). Также он может действовать на более мощные формы эстрогена и преобразовывать их в менее мощные формы; это преобразование уменьшает общий эффект эстрогена в организме. Тем не менее, чрезмерное потребление данного препарата может вызвать моментальное выделение фермента ароматазы и дать противоположную реакцию в виде увеличение синтеза эстрогена. Дииндолилметан также оказывает многочисленные антиканцерогенные воздействия на организм и способствует увеличению противораковых клеток. Также известен как: DIM, 3,3’-дииндолилметан Не путать с: Индол-3-Карбинолом (является предшественником), Сульфорафаном

Хорошо сочетается с: фенил изоционатом

Дииндолилметан (DIM) является основной фармацевтической активной кислотой, которая получена из Индола-3-Карбинола (I3C). Она присутствует во многих овощах семейства Капустные¹⁾. Глюкобрассицин катализируется с помощью фермента мирозиназы (присутствует в овощах) и превращается в Индол-3-Карбинол, который быстро переваривается в желудке человека через реакции конденсации в кислой среде.²⁾

Источники глюкозинолата перечислены ниже: — Брюссельская капуста 104 мг в 44 гр (половина чашки)³⁾

• Салат 98 мг в 25 гр (половина чашки)
• Капустная горчица 78 мг в 28 гр (половина чашки)
• Репа 65 мг в 60 гр (половина чашки)
• Савойская капуста 35 мг в 45 гр (половина чашки)
• Листовая капуста 67 мг в 67 гр (целая чашка)[6]
• Водяной кресс 32 мг в 34 гр (целая чашка)
• Кольраби 31 мг в 67 гр (половина чашки)
• Красная капуста 29 мг в 45 гр (половина чашки)
• Брокколи 27 мг в 44 гр (половина чашки)
• Хрен 24 мг в 15 гр (столовая ложка)
• Цветная капуста 22 мг в 50 гр (половина чашки)
• Пак-чой 19 мг в 35 гр (половина чашки)

I3C содержит фермент мирозиназы. Деактивация этого фермента при термообработке может снизить биодоступность при пероральном приеме любого глюкосинолата, включая DIM⁴⁾. Некоторая биодоступность всё же сохраняется.⁵⁾ При кипячении[10] и использовании микроволновой печи (750-900 ватт)⁶⁾ теряется большое количество глюкозинолата. Пища, для приготовления которой требуется меньше воды, сохраняет в себе больше глюкозинолатов, чем та, которая готовится с помощью большого количества воды.⁷⁾ Глюкозинолат может поглощаться при приготовлении пищи, но низкая температура обработки должна быть наиболее эффективной для того, чтобы сохранить данный элемент в еде (овощах).

DIM, как было показано, активирует ядерный фактор каппа-бета (NF-KB), сигнализацию, стимулирует активации каспазы, цитохрома P450 (в частности, CYP1A1, CYP1A2, и CYP19), а также репарации ДНК.⁸⁾

Индол-3-карбинол (I3C), в первую очередь, действует через свой основной метаболит. Дииндолилметан (DIM) может содержать до трети продуктов I3C и некоторые другие метаболиты, которые могут быть получены спонтанно из I3C (такие как индоло{3,2-b}карбазол, незначительная составляющая). Точное образование этих метаболитов включает катализатор I3C, чтобы сформировать реактивные индолы, которые затем объединяются друг с другом, чтобы создать большую стабильную молекулу. DIM является результатом объединения этих двух индолов.

Диетический индол-3-карбинол (I3C), через метаболит DIM, может увеличить вес печени. Это отражает общее увеличение производства фермента P450⁹⁾. Конечно же, всё зависит от дозы между низкой пищевой концентрацией (250 частиц на миллион), до очень высокой (5.000 частиц на миллион).

В одном исследовании, где использовали Индол-3-Карбинол, отмечается, что при инъекции 5 мг препарата, в кишечнике вырабатывается жидкость, которая способствует ослаблению стенок, а также дальнейшему ожирению.

Было отмечено, что арил углеводородный рецептор (AhR) играет роль в изменении некоторых иммунных клеток, а естественные киллеры (NK) активируют этот рецептор. Дииндолилметан¹⁰⁾ может увеличить производство IFN-y, тем самым вводя их в раковые клетки, что способствует их увеличению.

3,3-дииндолилметан (DIM) активирует рецептор эстрогена (ERα)[21] и (ERβ),¹¹⁾ при этом DIM способствует клеточному росту через ERα. Это делается основным лигандом, в то время как увеличивается связь через ERβ (15мкM). Активация ERa может зависеть от типа клеток, так как похожие концентрации (10-15мкм; более низкая концентрация может быть получена с помощью диеты, насыщенной крестоцветной капустой) показали эффективность в воздействии на данный рецептор в MCF7 и T47D раковых клеток молочной железы, но не MDA-MB-231 или HeLa клетках. Это может наблюдаться из-за чувствительности, так как даже в чувствительных клетках высокие концентрации могут не вызвать ответную реакцию.¹²⁾. Косвенная активация, как известно, опосредована преимущественно через активацию PKA, который затем активирует MAPK и CREB. DIM может активировать два рецептора эстрогена (в раковых клетках молочной железы), косвенным образом он образуется как белок PKA. В тот момент эффект наблюдался в раковых клетках. Это могло быть вызвано исключительно низкой пищевой концентрацией DIM. Чем выше концентрация DIM, тем в больших дозах выделяется AhR в раковых клетках молочной железы (CYP1A1 and CYP1B1), поэтому предполагаются различные механизмы действия в зависимости от концентрации. Активация AhR вызывает производство некоторых из этих ферментов фазы I, что представляет собой механизм эстрогенности (с помощью увеличения активности ароматазы). Из-за меньшей аффинности DIM по отношению к AhR, сочетание этих двух веществ может привести к снижению общей эстрогенности.¹³⁾. DIM влияет на превращение существовавших ранее эстрогенных стероидов в другие метаболиты. Процесс 2-гидроксилирования, вероятно, вторичен по отношению к активации AhR[31]. Он может увеличить соотношение 2-гидроксиэстрона к 16α-гидроксиэстрону, который, как считается, менее эстрогенен¹⁴⁾. При этом, процессы 4-гидроксилирования и 16-гидроксилирования не задействуются значительно. Было отмечено, что Индол-3-карбинол вызывает выпуск 2-гидроксиэстрона, что вторично по отношению к увеличению в процессе 2-гидроксилирования и с использованием добавок DIM (108 мг) у женщин с болезнью рака молочной железы ранней стадии было отмечена увеличение концентрации в моче 2-гидроксиэстрона (наряду с незначительным увеличением соотношения 2-гидроксиэстрона к 16α-гидроксиэстрону). У крыс, получавших пищевую I3C в течение длительного периода времени (200-1,000частиц на миллион), наблюдалось увеличение 2-гидроксилирования эстрадиола, примерная доза препарата для приема у взрослого человека составляет 3-6 мг / кг.

Инъекции DIM у крыс в течение двух недель перед общим облучением тела вызвали дозозависимое увеличение выживаемости (до 60% при дозе от 75 мг/кг). Доза 7,5 мг / кг была неэффективной. Прием одной дозы за день до облучения, процент выживания был равен 55. тогда дозу увеличили и получили до 55% выживаемости.¹⁵⁾ Защитный эффект, в основном, был связан с активацией мутации атаксии-телеангиэктазии (ATM), которая увеличивается в действии в ответ на генетические повреждения. PP2A обычно находится в неактивном состоянии и его ингибирование позволяет ATM стать гиперактивной в ответ на генетические повреждения.

В нормальной ткани, DIM (300 нМ) может активировать ATM в ответ на повреждение в зависимости от BRCA1 (одна из мишеней [36]), без увеличения выживаемости клеток рака молочной железы (MDA-MB-231¹⁶⁾). Могут наблюдаться изменения в данном направлении в некоторых клетках рака молочной железы, где BRCA1 уменьшается, а ATM является гиперактивным, и при применении добавок DIM по 300 мг было отмечено увеличение уровня BRCA1 мРНК после 4-6 недель приема (измеряется в белых кровяных клетках) у женщин, которые имели мутацию низкой активности.¹⁷⁾ Несколько исследований на животных (с использованием DIM или его I3C предшественника) показали противоопухолевый эффект на клетки рака молочной железы. Причем стоит обратить внимание на то, что эти изменения происходят наряду с увеличением в 2-гидроксилирования эстрадиола[40][18], который, кажется, зависит от дозы вплоть до очень большой пероральной дозы (5,000частиц на миллион у мышей или на 10 грамм / кг по отношению к весу). Механически, DIM, по-видимому, повышает активность генетического восстановления фермента, который уменьшается в некоторых клетках рака молочной железы, что, как считается, придает защитный эффект. Действие на 2-гидроксилирование, оказывается таким же актуальным, как и анти-эстрогенный эффект. У крыс, пероральный прием индол-3-карбинола (I3C) в течение недели до индукции рака молочной через DMBA значительно уменьшает частоту (70-90%) и распространенность рака (91-96%) по сравнению с канцерогеном, также демонстрирует эффективность по отношению к канцерогену прямого действия N-нитрозо-N-метилмочевине, но в меньшей степени (уменьшение распространенности на 65%). Спонтанный рост опухоли уменьшился в два раза в одном исследовании (в течение 250 дней) у крыс при употреблении 64-128 мг /кг I3C в рационе (по отношению к весу, доза равнялась 4.8-9.6г/кг) по сравнению с контролем, распространенность также немного снижается.

У крыс, предрасположенных к раку эндометрия, принимающих диетические уровни индол-3-карбинола (I3C; 200-1,000 частиц на миллион) в течение длительного периода эксперимента, уровень спонтанных новообразований в матке после 660 дней были значительно выше в контрольной группе (38%), чем в группе, принимающей низкие дозы I3C (25%), или 600-1,000частиц на миллион (14-16%); этот эффект наблюдался наряду с увеличением 2-гидроксилирования эстрадиола.

DIM противодействует эффектам дигидротестостерона (ДГТ) в раковых клетках предстательной железы (LNCaP и PC-3) на более чем 50% при концентрации 1мкM в зависимости от рецептора андрогена. Он является прямым антагонистом этого рецептора с аналогичной Casodex афинностью. Противоопухолевые эффекты DIM на уровне клетки простаты не будут полностью зависеть от этого рецептора, хотя они не зависят и от р53 (DU145 клетки¹⁸⁾), и могут индуцировать остановку клеток. Таким образом, все это зависит от индукции p27(Kip1) с помощью Sp1 (10мкM), которые, как правило, имеют более низкую активность в клетках предстательной железы. Все это было ниже активации p38, но это происходит с DIM в других раковых клетках.

DIM показывает потенциальный синергизм с фенэтилизотиоцианатом, в отношении индукции фермента-антиоксиданта Nrf2.¹⁹⁾

:Tags

Читать еще: Алпидем , Кальций , Прамирацетам , Торасемид , эзетрол-эзетимиб,