Эзетрол (Эзетимиб)

Молекула Эзетимиба

Эзетимиб – это препарат, который снижает уровень холестерина в плазме крови. Он действует путем снижения всасывания холестерина в тонком кишечнике. Он может быть использован в отдельности (Zetia или Ezetrol), в том случае, если не допускается прием других препаратов, снижающих уровень холестерина, или вместе со статинами (например, Эзетимиб / Симвастатин, препараты как Vytorin и Inegy), когда прием одних только статинов не помогает контролировать уровень холестерина. Эзетимиб, как правило, принимают перорально в виде 10 мг таблеток один раз в день во время приема пищи или без нее.
Эзетимиб снижает уровень холестерина, но не улучшает результаты лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эзетимиб одобрен в Руководстве Липидов Канады и считается хорошо переносимым препаратом для дополнения к статинам. Эзетимиб является единственным дополнением к статинам, продемонстрировавшим сердечно-сосудистые преимущества в сочетании со статинами, однако но не было доказано, что препарат имеет дополнительную пользу по сравнению с приемом статинов в отдельности. По заявлению NICE Великобритании, опубликованном в 2007 году, его использование утверждено для монотерапии, в том случае, если не допускается прием статинов или в качестве дополнительной терапии.

Фармакологическая группа: гиполипидемические препараты
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (3R,4S)-1-(4-флюорофенил)-3-[(3S)-3-(4- флюорофенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил) азетидн-2-он
Торговые наименования: Zetia
Правовой статус: отпускается только по рецепту
Применение: перорально
Биодоступность: 35-65 %
Связывание с белками: > 90%
Метаболизм: кишечная стенка, печень
Период полураспада: 19-30 часов
Выделение: почечное 11%, фекальное 78%
Формула: C₂₄H₂₁F₂NO₃
Мол. масса: 409,4 г • моль-1

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника, где он ингибирует абсорбцию холестерина из кишечника. В частности, он связывается с критическим медиатором абсорбции холестерина, белком NPC1L1, на эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта, а также в гепатоцитах. В дополнение к этому прямому действию, снижение поглощения холестерина приводит к повышению активности рецепторов ЛНП (липопротеинов низкой плотности) на поверхности клеток и повышению поглощения ЛНП-холестерина в клетках, уменьшая тем самым уровень ЛНП в плазме крови.

Эзетимиб применяется в качестве дополнения к диете при:

  Гиперхолестеринемии
  Гомозиготной ситостеролемии (фотомтеролемии) 

9 июня 2006 года, американские регулирующие органы одобрили использование Эзетимиба в сочетании с Фенофибратом для лечения смешанной гиперлипидемии.

Общие побочные реакции (≥ 1 % пациентов), связанные с применением Эзетимиба, включают: головную боль и / или диарею. Редкие побочные эффекты (0,1-1 % пациентов) включают: боль в мышцах и / или повышение показателей в тестах на функции печени (аланин-аминотрансферазы/ аспартатаминотрансферазы). Редко (<0,1 % больных) могут наблюдаться реакции гиперчувствительности (сыпь, отек Квинке) или миопатия. В 2005 году производитель Ezetrol, компания Merck Frosst / Schering Pharmaceuticals, выпустила предупреждение через Министерство Здравоохранения Канады, в котором указывалось, что прием препарата Ezetrol (Эзетимиб) может быть связан с развитием «миалгии, рабдомиолиза, гепатита, панкреатита и тромбоцитопении». Также отмечались возможные изменения в показателях функционирования печени, как описано выше, и увеличенное время свертывания, если пациент принимает Варфарин и препараты, нацеленные на снижения уровня холестерина. Побочные эффекты препарата включают желудочно-кишечные расстройства, головную боль, усталость, боль в мышцах, реже – боль в суставах, реакции гиперчувствительности (включая сыпь, отек Квинке и анафилаксию), гепатит. Очень редко развивается панкреатит, желчно-каменная болезнь, холецистит, тромбоцитопения, наблюдается усиление креатинкиназы, миопатия и рабдомиолиз.

На большинстве рынков Эзетимиб доступен в форме 10-мг таблеток. Также доступны комбинированные препараты Эзетимиб / Симвастатин и Эзетимиб / Аторвастатин, в которых Эзетимиб сочетается со статинами.

Клиническое исследование, результаты которого были представлены на ежегодном собрании Американской Сердечной Ассоциации 2009 года, и опубликованные в Журнале Медицины Новой Англии, показывает, что в комбинации со статинами, Niaspan, форма ниацина с замедленным высвобождением, более эффективна, чем Эзетимиб, в снижении артериальных бляшек.

Эзетимиб доступен в виде 10-мг таблеток; рекомендуемая доза составляет одну таблетку один раз в день независимо от еды. В течение 4-12 часов после перорального введения в дозе 10 мг натощак у взрослых, средняя пиковая концентрация Эзетимиба в плазме (Cmax) была равна 3.4-5.5 нг / мл. После перорального применения, Эзетимиб всасывается и широко конъюгируется в фенольный глюкуронид (активный метаболит). Средняя Cmax (45-71 нг / мл) Эзетимиба -глюкуронида достигается в течение 1-2 ч. Одновременное применение пищи (с высоким содержанием жиров или нежирных блюд) не влияет на степень поглощения Эзетимиба. Однако, совместное применение пищи с высоким содержанием жиров увеличивает Cmax Эзетимиба на 38% 0.5. Абсолютная биодоступность не может быть определена, так как Эзетимиб не растворяется в водных средах, пригодных для инъекций. Эзетимиб и его активный метаболит имеет высокое сродство связывания с человеческими белками плазмы (90%). Эзетимиб прежде всего метаболизируется в печени и тонкой кишке через глюкуронидное спряжение с последующим выделением через почки и желчь. Исходное соединение и его активный метаболит выводятся из плазмы с периодом полураспада около 22 часов, что позволяет осуществлять прием препарата один раз в сутки. Эзетимиб имеет ограниченное число лекарственных взаимодействий, поскольку до сих пор отсутствуют ингибиторы или индукторы воздействия на изоферменты цитохрома Р-450. Для пациентов с почечной недостаточностью или мягкой печеночной дисфункцией не требуется никакой регулировки дозы. Из-за недостатка данных, производитель не рекомендует применять Эзетимиб пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью, средние показатели области под фармакокинетической кривой для Эзетимиба были увеличены примерно в 1,7 раз, в 3- 4 раза, и в 5- 6 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми субъектами.

Испытание ENHANCE препарата Vytorin (смесь Эзетимиба и Симвастатина) было проведено с целью показать, что Эзетимиб может уменьшить рост жировых бляшек в артериях. Вместо этого, по итогам испытания в 2008 году сообщалось, что «не наблюдалось наличия изменений» в артериальных бляшках при применении Эзетимиба. Ученые из Американского Колледжа Кардиологов (АКК) утверждают, что Эзетимиб может применяться у пациентов, которые не переносят статины или которым не помогают даже высокие дозы статиноы. Первичным результатом лечения гиперхолестеринемии является профилактика сердечно-сосудистых побочных эффектов, например, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя в испытании ENHANCE не были обнаружены существенные различия в показателях смертности, была измерена разница в толщине артерии (в сонной и бедренной интима-медиа ) для обнаружения снижения количества атеросклеротических бляшек. В конце двух лет, не было найдено никаких существенных различий в толщине артерий у пациентов, принимающих Симвастатин и Эзетимиб и у пациентов, принимающих Симвастатин в одиночку. Так как в испытании ENHANCE не было показано, что Эзетимиб каким-либо образом влияет на снижение сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза или смертности, несмотря на сокращение ЛНП, врачи пытались выяснить, можно ли использовать препарат каким-то другим образом. Они также пришли к выводу, что снижение ЛНП не всегда связано со сниженным риском атеросклероза. Рецензенты ENHANCE высказали мнение, что Эзетимиб действует короткий промежуток времени. Кроме того, многие пациенты в течение длительного времени уже принимали статины, так что толщина их артерий уже была сниженной. Возможно, если бы они не использовали статины, эзетимиб, мог бы иметь больший эффект. Результаты исследования спровоцировали проведение трех больших итоговых клинических испытаний. В испытание ARBITER 6–HALTS были включены пациенты с ишемической болезнью сердца, или с эквивалентными рисками, такими как диабет, которые уже принимали статины. Они были рандомизированы на группы, дополнительно принимающие либо ниацин продленного высвобождения, или эзетимиб, и первичной конечной точкой было изменение толщины стенки артерии. Оба препарата вызывают снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Никотиновая кислота уменьшает толщину стенок артерий, но Эзетимиб парадоксально увеличивает толщину стенки артерии. Пациенты, принимавшие Эзетимиб, также были подвержены более серьезным сердечно-сосудистым рискам. Испытание было досрочно прекращено, после того как 208 добровольцев завершили исследование. Результаты других исследований ожидаются в ближайшие несколько лет. Еще до завершения ARBITER 6–HALTS, 30 марта 2008 года, в результате заседания АКК в прессе появилась негативная информация касаемо таких препаратов, как Zetia, когда кардиолог из Йельского университета Харлан Крумхольц и согласные с ним коллеги поставили под сомнение эффективность таких препаратов. Крумхольц утверждал, что такие лекарственные препараты не должен быть первым или даже вторым вариантом для назначения врачей. Окончательные выводы об эффективности и безопасности Zetia можно будет сделать, когда будут доступны результаты более существенных и комплексных испытаний. В 2011 году в испытании SHARP, где сравнивалось сочетание Симвастатина и Эзетимиба и плацебо у 9000 пациентов с хронической болезнью почек, показало снижение сердечно-сосудистых рисков при приеме комбинационного препарата, но увеличение общей смертности за счет увеличения смертности, не связанной с сердечно-сосудистой недостаточностью от неизвестных причин, что перевешивало снижение смертности в результатпе сердечно-сосудистых рисков у этой группы пациентов. Испытание IMPROVE-IT, где сравнивалась комбинация Симвастатин + Эзетимиб и Симвастатин в отдельности у 18000 пациентов, по оценкам, завершится в 2014 году. Результаты применения Симвастатина и Эзетимиба в исследовании аортального стеноза показали возможное увеличение риска рака в связи с совместным использованием этих препаратов. Фактическую роль такого открытия еще предстоит определить. Результаты испытания Эзетимиб + Симвастатин оказались более благоприятными, чем результаты Эзетимиба в отдельности. Исследование 2010 года показало, что эта комбинация была более эффективна в снижении уровня липидов, чем альтернативные средства и Аторвастатин.

Эзетимиб хорошо растворяется в спиртах (метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и т.д.) и нерастворим в воде. Деградация : ВЭЖХ исследования (исследования с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии) Эзетимиба в различных стрессовых состояниях предлагают следующие варианты деградации:

  Кислотные состояния: Препарат постепенно распадается при нагревании до 80°С в 1 М соляной кислоты, образуя продукты распада. Скорость гидролиза в кислоте была сниженной по сравнению с щелочью или водой.
  Нейтральные  состояния (вода): При нагревании лекарственного раствора в воде при 80°С в течение 1 ч наблюдалась почти полная деградация препарата.
  Щелочные состояния : Было установлено, что препарат является весьма лабильным к щелочному гидролизу. Реакция в 0,1 М NaOH при 80°С протекает столь быстро, что весь препарат полностью разлагается почти мгновенно. Впоследствии исследования проводились при 0,01 М NaOH при 40°С и полное разложение препарата наблюдалось за 4 часов.
  Окислительные условия : Препарат стабилен в перекиси водорода (3 и 20%) при комнатной температуре .
  Фотолитические условия : Не наблюдалось образования крупных продуктов распада  после воздействия 1 М HCl на лекарственный раствор при солнечном излучении в течение 2 дней, однако наблюдалось формирование незначительных продуктов распада. Характер деградации при свете и в темноте был схожим. Свет не оказывает влияния на деградацию препарата в кислоте. С другой стороны, образцы в воде деградируют под воздействием солнечного света в течение 2 дней. Скорость деградации в темноте была гораздо более медленной.
  Исследование с твердым веществом: в твердом виде Эзетимиб является стабильным при воздействии температуры. Когда порошок препарата подвергали воздействию сухого тепла при 50°С в течение 45 дней и 60°С в течение 7 дней, не наблюдалось разложения препарата.

Ключ к формированию этого соединения лежит в образовании азетидона. В результате образования имина между р-бензилоксибензальдегидом и р-фторанилином создается один из требуемых реагентов. Это соединение затем обрабатывают хлорангидридом в присутствии триэтиламина. По всей вероятности, первые дегидрогалогенаты в условиях реакции формируют замещенный кетен. Переходные промежуточные вещества вступают в реакцию с имином в 2 + 2 циклоприсоединении с образованием четырехчленного кольца. Реакция протекает почти исключительно с получением транс-изомера. Сложноэфирную группу подвергают гидролизу с помощью гидроксида лития. В результате конденсации с реагентом цинка, образованный на месте из р-флюоромагний метила и хлорида цинка образуется кетон. Карбонильную группу затем восстанавливают при помощи диборана, с получением спирта. Удаление бензильной защитной группы при помощи гидрогенолиза палладия, наконец, создает Эзетимиб.

Эзетрол (Эзетимиб) применяется при первичной гиперхолестеринемии; гомозиготной семейной гиперхолестеринемии; гомозиготной ситостеролемии (или фитостеролемии); Эзетрол рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола. Препарат отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: АЙКАР (AICAR) , Ацетил аспарагинат калия , Мукуна Жгучая , Цефалексин , Эпокрин/Эпрекс (эпоэтин альфа) ,