Легочная гипертензия

Легочная гипертензия (ЛГ) – это повышение кровяного давления в легочной артерии, легочной вене или легочных капиллярах, также известных как сосудистая сеть легких, что приводит к одышке, головокружению, обморокам, отекам ног и другим симптомам. ¹⁾ Легочная гипертензия может быть тяжелой болезнью, связанной с заметным снижением толерантности к физической нагрузке. Впервые это заболевание было идентифицировано Эрнстом фон Ромбергом в 1891 году. В соответствии с самой последней классификацией, существует шесть различных типов ЛГ. ²⁾

Признаки / симптомы легочной гипертензии:

• Сбивчивое дыхание
• Грудная боль
• Сердцебиение (ускоренное)
• Боль (в правой части живота)
• Плохой аппетит
• Головокружение
• Отек (ноги / лодыжки)
• Цианоз

Для того, чтобы определить, может ли болезнь быть семейной, узнается подробная история семьи. История применения наркотиков, таких как кокаин, метамфетамин, этанол, ведущих к циррозу, и табака, считается значительным фактором в развитии ЛГ. ³⁾ Для определения характерных признаков легочной гипертензии проводится физическое обследование, включающее расщепление сердечного тона S2, и звука закрытия легочного клапана. Признаки системного затора в результате правосторонней сердечной недостаточности включают яремное венозное вздутие, отек стопы, асцит, печёночно-яремный рефлюкс и утолщение концевых фаланг пальцев. Также ищутся признаки трикуспидальной недостаточности и легочной регургитации и, если они присутствуют, это согласуется с наличием легочной гипертензии. ⁴⁾

В 1973 году Всемирная организация здравоохранения предприняла первую попытку классификации легочной гипертензии. Было установлено различие между первичной и вторичной ЛГ, а первичная ЛГ была подразделена на «артериальную нейрофиброму», «облитерирующую» и «тромбоэмболическую» формы. ⁵⁾ Во время второй конференции по этому вопросу в 1998 году в Эвиан-ле-Бен, также были сделаны попытки выяснить причины вторичной ЛГ (то есть, ЛГ в связи с другими заболеваниями), и в 2008 году в Dana Point был созван 4-й Всемирный симпозиум по легочной артериальной гипертензии с целью изменить классификацию, основанную на новом понимании механизмов развития заболевания. Пересмотренная система в настоящее время обеспечивает основу для понимания легочной гипертензии. Система включает в себя несколько усовершенствований по сравнению с прежней системой классификации, разработанной в Венеции в 2004 году. Обновленную Клиническую Систему классификации Dana Point 2008 года можно суммировать следующим образом:

ВОЗ Группа I – легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

• Идиопатическая ЛАГ
• Наследственная

1. BMPR2
2. ALK 1, эндоглин (с или без наследственной геморрагической телеангиэктазии)
3. Неизвестная

• Индуцированная лекарствами и токсинами
• Связанная с

1. Коллагенозом
2. СПИДом
3. Портальной гипертензией
4. Врожденными пороками сердца
5. Шистосомозом
6. Хронической гемолитической анемией (включая серповидно-клеточную анемию)

• Стойкая легочная гипертензия новорожденных
• ВОЗ Группа I '- Легочная вено-окклюзионная болезнь и / или легочный капиллярный гемангиоматоз

ВОЗ Группа II - легочная гипертензия вследствие заболеваний левых отделов сердца

• Систолическая дисфункция
• Диастолическая дисфункция
• Порок клапана сердца

ВОЗ Группа III - Легочная гипертензия вследствие заболевания легких и / или гипоксии

• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
• Коллагеновая болезнь легкого
• Другие легочные заболевания со смешанным ограничительным и обструктивным паттерном
• Затрудненное дыхание во сне
• Альвеолярные расстройства гиповентиляции
• Длительное пребывание на большой высоте
• Развивающиеся аномалии

ВОЗ Группа IV – хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ)

ВОЗ Группа V - Легочная гипертензия с неясными многофакторными механизмами

• Гематологические заболевания: Миелопролиферативные заболевания, удаление селезенки
• Системные заболевания: саркоидоз, легочный гистиоцитоз Лангерганса: Лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулит
• Нарушения обмена веществ: гликогеноз, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы
• Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность на диализе

Патогенез легочной артериальной гипертензии (группа ВОЗ I) включает в себя сужение кровеносных сосудов, соединенных с легкими и находящихся в легких. Это затрудняет перекачку крови через легкие для сердца (по аналогии с тем, что труднее перекачивать воду через узкую трубу, в отличие от широкой). Со временем, пораженные кровеносные сосуды становятся более жесткими и более толстыми, что известно как фиброз. Это дополнительно повышает давление крови в легких и ухудшает их кровоток. Как и при других типах легочной гипертензии, повышенная нагрузка на сердце вызывает гипертрофию правого желудочка, что снижает способность сердца качать кровь через легкие, в конечном счете, вызывая недостаточность правого желудочка. Правый желудочек обычно является частью системы низкого давления, при давлении ниже, чем давление, которое обычно присутствует в левом желудочке. Таким образом, правый желудочек не может справиться с более высоким давлением, и хотя гипертрофия сердечной мышцы помогает на начальном этапе, в конечном итоге это приводит к ситуации, когда мышцы правого желудочка не могут получить достаточное количество кислорода, чтобы удовлетворить свои потребности и развивается недостаточность правого желудочка. По мере уменьшения кровотока через легкие, левая сторона сердца получает меньше крови. В этой крови может также содержаться меньше кислорода, чем обычно. Таким образом, левой стороне сердца становится все труднее и труднее поставлять достаточное количество кислорода в остальные части тела, особенно во время физической активности. ⁶⁾ Патогенез легочной гипертензии вследствие заболеваний левых отделов сердца (ВОЗ II группа) полностью отличается от первой группы, поскольку здесь дело не в сужении или повреждении легочных кровеносных сосудов. Вместо этого, левые отделы сердца не могут эффективно качать кровь, что приводит к объединению крови в легких и противодавлении в легочную систему. Это вызывает отек легких и плевральный выпот. При гипоксической легочной гипертензии (группа ВОЗ III), сужение легочных артерий, как полагают, вызывает низкий уровень кислорода. Это явление называется гипоксической легочной вазоконстрикцией и изначально является защитной реакцией, предназначенной для того, чтобы остановить слишком большой поток крови в областях легкого, которые повреждены и не содержат кислород. Если повреждение широко распространенное и длительное, эта вазоконстрикция, опосредованная гипоксией, происходит через большую часть легочного сосудистого русла. ⁷⁾ При хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (группа ВОЗ IV), кровеносные сосуды блокируются или сужаются с повторяющимися тромбами, и эти сгустки могут привести к высвобождению веществ, которые вызывают сужение кровеносных сосудов. Такое сочетание окклюзии или сужения сосудов и вазоконстрикции дополнительно увеличивает сопротивление потоку крови, и поэтому давление в системе возрастает. ⁸⁾

Молекулярный механизм легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) пока не известен, но считается, что эндотелиальная дисфункция приводит к снижению синтеза эндотелиальных вазодилататоров, таких как оксид азота и простациклин. Кроме того, стимулируется синтез вазоконстрикторов, таких как тромбоксан и фактор роста эндотелия сосудов, что приводит к тяжелой вазоконстрикции и адвентициальной гипертрофии и гипертрофии гладких мышц, характерных для больных ЛАГ ⁹⁾.

В нормальных условиях, синтаза оксида азота производит оксид азота из L-аргинина в присутствии кислорода. Аденилат-циклаза и гуалинат-циклаза активируются в присутствии окиси азота и эти ферменты производят цАМФ и цГМФ соответственно. ЦГМФ производится по типу гуанилатциклазы (которая является своего рода пирофосфат-латциклазой): растворимой гуанилатциклазы (или sGC), которая катализирует образование цГМФ из ГТФ. sGC представляет собой гетеродимер, состоящий из одной субъединицы и одной бета субъединицы в каждой цепи. Он также содержит протезную гема группу, необходимую для связывания NO. Объединение NO и SGC производит изменение конформации фермента, который стимулирует выработку цГМФ. В сосудистом эндотелии, цГМФ активирует цГМФ-киназу или PKG (протеинкиназу G), которая представляет собой фермент, который принадлежит к типу серин / треонин-специфических протеинкиназ. PKG представляет собой димер, состоящий из двух аналогичных полипептидных цепей, имеющих общую молекулярную структуру. Каждая субъединица содержит каталитический домен и регулирующий домен. ГМП-киназа активирует калиевые каналы, и впоследствии ингибирует кальциевые каналы. Таким образом, этот процесс приводит к снижению внутриклеточного кальция и, наконец, к расширению кровеносных сосудов. ¹⁰⁾ Фосфодиэстераза типа V (ФДЭ-5), которая в изобилии содержится в легочной ткани, является металогидролазой, которая гидролизует циклическую связь цГМФ в присутствии двухвалентных катионов (Zn 2+). На самом деле, Zn2 + объединение необходимо для активности PDE5. В N-концевой области (регуляторный домен) ФДЭ5 существует аминокислотная последовательность (остатки 142-526), которая присоединяется к цГМФ. Эта последовательность PDE5 делится на две области; НАФ-А и НАФ-Б; но только НАФ-А имеет необходимое сродство к связыванию цГМФ. Это объединение повышает каталитическую активность и стабилизируется близким фосфорилированием серина (при помощи киназы). Следовательно, концентрация цГМФ уменьшается и вазодилатация останавливается. У пациентов с ЛАГ производится меньше NO и других вазодилататоров и больше вазоконстрикторов. Следовательно, этот молекулярный путь не работает должным образом, что приводит к постоянной вазоконстрикции. По этой причине, ингибиторы NO и PDE5, такие как тадалафил или силденафил, могут быть возможными вариантами лечения ¹¹⁾.

С точки зрения диагностики легочной гипертензии, поскольку существует пять основных её типов, следует провести серию испытаний, чтобы отличить легочную артериальную гипертензию от венозной, гипоксической, тромбоэмболической или других типов. Дальнейшие процедуры необходимы, чтобы подтвердить наличие легочной гипертензии и исключения других возможных диагнозов. Они, как правило, включают исследование функции легких; анализы крови, чтобы исключить ВИЧ, аутоиммунные заболевания и заболевания печени; электрокардиографию (ЭКГ); измерения артериального газа крови; рентген грудной клетки (с последующим КТ-сканированием с высоким разрешением при подозрении на интерстициальные заболевания легких); и вентиляционно-перфузионное сканирование, чтобы исключить хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию. Клиническое улучшение часто измеряется с помощью «шестиминутного теста ходьбы», т.е. расстояния, которое пациент может пройти в течение шести минут. Стабильность и улучшение в этом измерении коррелирует с лучшей выживаемостью. ¹²⁾

Диагноз ЛАГ требует присутствия легочной гипертензии. Хотя давление в легочной артерии может быть оценено на основе эхокардиографии, измерение давления с помощью катетера Swan-Ganz через правую сторону сердца обеспечивает наиболее четкую оценку. ¹³⁾ Диагноз ЛАГ требует правосторонней катетеризации сердца. Катетер Swan-Ganz может также измерять сердечный выброс, который является гораздо более важным показателем при оценке тяжести заболевания, чем давление в легочной артерии. Нормальное давление в легочной артерии у человека, живущего на уровне моря, имеет среднее значение 8-20 мм рт. ст. (1066-2666 Па) в состоянии покоя. Легочная гипертензия присутствует, когда среднее давление в легочной артерии превышает 25 мм рт.ст. (3300 Па) в состоянии покоя.

Физическое обследование проводится с целью поиска характерных признаков легочной гипертензии. К ним относятся изменения звуков сердца, такие как второй сердечный звук, громкий P2 или звук закрытия легочного клапана (часть второго тона сердца) и легочная регургитация. Другие признаки включают повышенное давление в яремной вене, периферические отеки (отечность лодыжек и стоп), асцит (вздутие живота из-за скопления жидкости), печёночно-яремный рефлюкс и утолщение фаланг пальцев.

Мета-анализ допплерэхокардиографии для прогнозирования катетеризация правых отделов сердца показал чувствительность и специфичность 88% и 56% соответственно. ¹⁴⁾

Метод лечения легочной гипертензии зависит от типа ЛГ (артериальная, венозная, гипоксическая, тромбоэмболическая или другая). Лечение состоит в оптимизации функции левого желудочка при использовании диуретиков, дигоксинов, разжижения крови, или в восстановлении / замене митрального клапана или аортального клапана. Пациентов с левосторонней сердечной недостаточностью или гипоксемическими легочными заболеваниями (легочная гипертензия группы II или III) не рекомендуется постоянно лечить вазоактивными препаратами, включая простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы или антагонисты эндотелина, так как они одобрены для лечения различных заболеваний, называемых легочной артериальной гипертензии. Чтобы сделать различие, врачам, как минимум, нужно проводить катетеризацию правых отделов сердца, эхокардиографию, КТ грудной клетки, тест ходьбы в течение шести минут и тестирование легочной функции. Использование способов лечения других видов легочной гипертензии у больных с этими заболеваниями может нанести вред пациенту и может быть связано с тратой значительных медицинских ресурсов. Высокие дозы блокаторов кальциевых каналов могут быть использованы только у 5% пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ), которые вазореактивны от Swan-Ganz катетера. К сожалению, блокаторы кальциевых каналов в значительной степени используют неправильно, прописывают для многих пациентов с невазореактивной ЛГ, что приводит к избыточной заболеваемости и смертности. Критерии вазореактивности изменились. Только те пациенты, у которых среднее легочное артериальное давление падает от более чем на 10 мм ртутного столба до менее чем на 40 мм ртутного столба при неизменном или повышенном сердечном выбросе при введении аденозина, эпопростенола или окиси азота, считаются вазореактивными. Из них только половина пациентов реагируют на блокаторы кальциевых каналов в долгосрочной перспективе. ¹⁵⁾ Для лечения первичной и вторичной ЛАГ недавно были введены новые препараты. Испытания, поддерживающие использование этих веществ, были относительно небольшого масштаба, и единственной мерой, последовательно используемой для сравнения их эффективности, является «тест с ходьбой в течение 6 минут».

Многие пути участвуют в аномальной пролиферации и сокращении гладкомышечных клеток легочных артерий у больных с легочной артериальной гипертензией. Трое из этих путей имеют важное значение, так как они являются целями воздействия препаратов – антагонистов эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) и производные простациклина. ¹⁶⁾

Простациклин (простагландин I2) обычно считается наиболее эффективным средством для лечения ЛАГ. Эпопростенол (синтетический простациклин) дается с помощью непрерывной инфузии, которая требует наличия полупостоянного центрального венозного катетера. Эта система доставки может вызвать сепсис и тромбоз. Простациклин является нестабильным, и, следовательно, должен быть заморожен во время применения. Так как период полувыведения препарата составляет от 3 до 5 минут, инфузия должна быть непрерывной, её прерывание может быть смертельным. Поэтому были разработаны другие простагландины. Treprostinil можно вводить внутривенно или подкожно, но подкожная форма может быть очень болезненной. Центр по контролю заболеваемости сообщает о повышенном риске развития сепсиса при введении внутривенного Remodulin. Илопрост также используется в Европе внутривенно и имеет более длительный период полувыведения. Илопрост была единственной вдыхаемой формой простациклина, утвержденной для использования в США и Европе, до одобрения вдыхаемой формы трепростинила FDA в июле 2009 года.

Двойной (ETA и ETB) антагонист рецепторов эндотелина бозентанбыл одобрен в 2001 году. Ситаксентан (Thelin) был одобрен для использования в Канаде, Австралии и Европейском Союзе, но не в Соединенных Штатах. В 2010 году компания Pfizer отозвала Thelin по всему миру из-за осложнений с печенью со смертельным исходом. Аналогичный препарат Ambrisentan продается под торговой маркой Letairis в США от компании Gilead Sciences. ¹⁷⁾

FDA США одобрило силденафил, селективный ингибитор цГМФ специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), для лечения ЛАГ в 2005 году. Силденафил для лечения ЛАГ продается под торговой маркой Revatio. В 2009 году также был одобрен тадалафил, другой ингибитор ФДЭ-5, выпускаемый под торговым наименованием Adcirca. Ингибиторы ФДЭ-5, как полагают, увеличивают вазодилатацию легочной артерии и ингибируют ремоделирование сосудов, тем самым снижая легочное артериальное давление и легочное сосудистое сопротивление. Тадалафил принимают внутрь, как и силденафил, и он быстро всасывается (сывороточные уровни могут быть обнаружены уже через 20 минут). T1 / 2 (биологический период полувыведения) составляет около 17,5 часов у здоровых людей. Кроме того, если мы рассматриваем фармакоэкономические последствия, пациенты, которые принимают тадалафил, оплачивают ⅔ от стоимости терапии силденафилом. Тем не менее, у этого препарата существуют некоторые побочные эффекты, такие как головная боль, диарея, тошнота, боли в спине, диспепсия, гиперемия и миалгия.

Растворимая гуанилатциклаза является внутриклеточным рецептором для NO. По состоянию на апрель 2009 года, активаторы РГЦ cinaciguat и riociguat проходили клинические испытания для лечения ЛАГ. ¹⁸⁾

Мерцательная септостомия – это хирургическая процедура, которая создает связь между правым и левым предсердиями. Она уменьшает давление на правой стороне сердца, но делает это за счет более низких уровней кислорода в крови (гипоксия). Лёгочная трансплантация позволяет лечить легочную артериальную гипертензию, но связана с осложнениями трансплантации, кроме того, послеоперационная медиана выживаемости составляет немногим более пяти лет. ¹⁹⁾ Легочная тромбэндартериэктомия (ЛТЭ) – это хирургическая процедура, которая используется при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Это хирургическое удаление организованного тромба (сгустка) вместе с подкладкой из легочной артерии; это очень трудная процедура, которая осуществляется в настоящее время в нескольких избранных центрах.

Руководства по клинической практике диктуют осуществлять оценку и наблюдение за легочными узелками. Пациенты, как правило, контролируются с помощью обычно доступных тестов, таких как:

• Пульсоксиметрия
• Газовый анализ артериальной крови
• Рентген грудной клетки
• Серийные тесты ЭКГ
• Последовательная эхокардиография
• Спирометрия или более продвинутые исследования функции легких

Прогноз легочной гипертензии имеет медиану выживаемости при отсутствии лечения 2-3 года со времени постановки диагноза, при этом причиной смерти обычно является правожелудочковая недостаточность (легочное сердце). Недавнее исследование клинических исходов у тех пациентов, которые начали лечение с приема бозентана (Tracleer) показало, что 89% пациентов были живы через 2 года. С использованием новых методов лечения, выживаемость увеличивается. Для 2635 пациентов, включенных в реестр для оценки лечения начальной и долгосрочной легочной артериальной гипертензии с марта 2006 года по декабрь 2009 года, 1-, 3-, 5-, и 7-летние показатели выживаемости составили 85%, 68 %, 57%, и 49%, соответственно. Для пациентов с идиопатической / семейной ЛАГ, выживаемость составила 91%, 74%, 65% и 59%. Уровень смертности очень высок у беременных с тяжелой легочной гипертензией. Беременность у этих женщин иногда противопоказана. ²⁰⁾

Эпидемиология ИЛАГ составляет около 125-150 смертей в год в США, и во всем мире заболеваемость похожа на США (4 случая на миллион). Тем не менее, в некоторых частях Европы (Франция) этот показатель составляет 6 случаев на миллион ИЛАГ. Женщины имеют более высокий уровень заболеваемости, чем мужчины (2-9: 1). Другие формы ЛГ являются гораздо более распространенным явлением. При системной склеродермии, заболеваемость, по оценкам, составляет от 8 до 12% всех пациентов; при ревматоидном артрите это является редкостью. Тем не менее, при системной красной волчанке она составляет от 4 до 14%, а при серповидно-клеточной анемии она колеблется от 20 до 40%. ²¹⁾ У до 4% людей, страдающих легочной эмболией, продолжает развиваться хроническая тромбоэмболия, в том числе легочная гипертензия. У небольшого процента пациентов с ХОБЛ развитие легочной гипертензии проходит без каких-либо других заболеваний, объясняющих высокое давление. С другой стороны, синдром гиповентиляции вследствие ожирения очень часто ассоциируется с правосторонней сердечной недостаточностью вследствие легочной гипертензии. ²²⁾

:Tags