Лоразепам

Лоразепам, продаваемый под торговой маркой Ативан (и другие), является бензодиазепиновым препаратом, часто используемым для лечения тревожных расстройств. ¹⁾ Лоразепам снижает тревожность, может мешать формированию памяти, снижает возбуждение, вызывает сонливость, лечит судороги, тошноту и рвоту и расслабляет мышцы. ²⁾ Лоразепам используется для краткосрочного лечения тревоги, бессонницы, острых припадков, включая эпилепсию, и применяется для седации госпитализированных пациентов, а также для успокоения агрессивных пациентов. ³⁾ Из-за потенциала развития толерантности и зависимости, лоразепам рекомендуется для кратковременного использования, сроком не больше двух-четырех недель. Лоразепам имеет возможный потенциал развития физической зависимости у пользователя. Лоразепам также имеет потенциал для злоупотребления, в основном, в рекреационных целях. Долгосрочные эффекты бензодиазепинов включают толерантность, зависимость, синдром отмены бензодиазепинов и когнитивные нарушения, которые могут быть не полностью обратимыми после прекращения лечения. У большинства людей, когнитивные нарушения не являются серьезными. Симптомы отмены могут варьироваться от беспокойства и бессонницы до судорог и психоза. Побочные эффекты могут включать неспособность формировать новые воспоминания, депрессию и парадоксальные эффекты, такие как возбуждение или ухудшение судорог. Дети и пожилые люди более чувствительны к неблагоприятным эффектам бензодиазепинов. Лоразепам ухудшает координацию и нарушает устойчивость в стоячем положении, что может привести к падениям и переломам тазобедренных суставов у пожилых людей. Лоразепам был изначально запатентован в 1963 году и поступил в продажу в США в 1977 году. ⁴⁾ Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, список наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения. ⁵⁾

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 7-хлор-5- (2-хлорфенил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он

Торговые названия: Ативан и другие

Категория препарата при беременности:

• Австралия: С
• США: D (свидетельства риска)

Легальность:

• Австралия: S4 (только по рецепту)
• Калифорния: Список IV
• Дания: Anlage III
• Великобритания: Контролируемое вещество (Benz) POM
• США: Список IV

Риск развития зависимости: умеренно высокий

Способы применения: перорально, внутримышечно, внутривенно, подъязычно и трансдермально.

Биодоступность: 85% от пероральной дозы

Метаболизм: Глюкуронирование в печени

Биологический период полувыведения: 10-20 часов [1] [2] [3]

Выведение: почечное

Синонимы: О-Chloroxazepam, L-лоразепам ацетат

Формула: C15H10Cl2N2O2

Молекулярная масса: 321,2 г / моль

Лоразепам действует, снижая тревогу, и применяется, в основном, для краткосрочного снижения сильной тревоги; FDA советует использовать бензодиазепины, такие как лоразепам, не дольше четырех недель. Лоразепам является быстродействующим препаратом, и полезен в лечении быстро развивающейся панической тревоги. Лоразепам может эффективно уменьшать волнение и вызывать сон. Продолжительность клинических эффектов от одной дозы делает его подходящим выбором для краткосрочного лечения бессонницы, особенно при наличии сильной тревожности или ночных кошмаров. Он имеет довольно короткую продолжительность действия. Абстинентный синдром, в том числе рецидивы бессонницы и тревоги, может произойти после применения Лоразепама в течение семи дней. ⁶⁾ Лоразепам иногда используется у лиц, использующих приспособления для искусственной вентиляции легких. Однако, было показано, что у критически больных пациентов пропофол является более эффективным, чем лоразепам, в плане активности и общей стоимости; В результате, в настоящее время по этому показанию предлагается использование пропофола, тогда как использование лоразепама не рекомендуется. Относительная эффективность Лоразепама в предотвращении образования новой памяти, наряду с его способностью снижать возбуждение и беспокойство, делает лоразепам эффективным препаратом для премедикации. Его дают перед общим наркозом, чтобы уменьшить дозу используемого анестетика или до проведения неприятных активных процедур, например, стоматологических процедур или эндоскопии, чтобы уменьшить беспокойство и инициировать амнезию для процедуры. Перорально, лоразепам дают за 90-120 минут до процедуры, и внутривенно – за 10 минут до процедуры. ⁷⁾ Лоразепам иногда используется в качестве альтернативы мидазоламу в паллиативной седации. В отделениях реанимации, Лоразепам иногда используется в качестве анксиолитического и снотворного средства, а также для вызова амнезии. Внутривенно, диазепам или лоразепам применяются в качестве средств первой линии лечения судорожного эпилептического статуса. Лоразепам является более эффективным, чем диазепам, при лечении эпилептического статуса. Однако, фенобарбитал имеет большую эффективность по сравнению с лоразепамом и другими препаратами, по крайней мере, у пожилых людей. ⁸⁾ Противосудорожное действие и фармакокинетический профиль препарата делают внутривенный лоразепам эффективным средством для остановки острых припадков, однако вещество имеет относительно длительный седативный эффект. Перорально, лоразепам и другие бензодиазепины применяются при долгосрочном профилактическом лечении резистентных форм малых эпилептических припадков, но не в качестве средства первой линии, главным образом, из-за развития толерантности к их эффектам. Противосудорожный эффект лоразепама и его действие в качестве депрессанта ЦНС полезны для лечения и профилактики алкогольного абстинентного синдрома. Лоразепам не нарушает функции печени, поскольку не требует окисления в печени или других органах. ⁹⁾ Лоразепам иногда используется в качестве альтернативы галоперидолу, если есть потребность в быстрой седации агрессивных или взволнованных лиц, однако, галоперидол плюс прометазин более предпочтительны за счет лучшей эффективности и из-за неблагоприятных эффектов лоразепама на дыхательную функцию. Тем не менее, побочные эффекты бензодиазепинов, такие как поведенческая расторможенность, могут сделать эти препараты неприемлемыми для некоторых пациентов с острым психозом. Лоразепам иногда применяется при остром делириии, однако, поскольку этот препарат может вызвать парадоксальные эффекты, предпочтительно вводить его вместе с галоперидолом. Лоразепам абсорбируется относительно медленно при внутримышечном введении. Такое введение практикуется в тяжелых случаях. Лоразепам может помочь в случае кататонии с невозможностью говорить. Симптомы могут повториться и может быть необходимым лечение в течение нескольких дней. Кататония из-за резкого или чрезмерно быстрого прекращения приема бензодиазепинов, как часть абстинентного синдрома, также лечится лоразепамом. Лоразепам может вызывать парадоксальные эффекты, поэтому вместе с ним иногда дается галоперидол. ¹⁰⁾ Препарат иногда используется в химиотерапии в дополнение к лекарственным препаратам, используемым для лечения тошноты и рвоты, т.е., тошноты и рвоты, вызванных или ухудшенных психологической чувствительностью при мысли о болезни. Лоразепам также используется в качестве вспомогательной терапии синдрома циклической рвоты.

Любой из пяти эффектов Лоразепама, присущих всем бензодиазепиновым препаратам (снижение волнения/сонливость, мышечная релаксация, снижение беспокойства, уменьшение образования новой памяти и противосудорожное действие) может рассматриваться как неблагоприятный или побочный эффект, в случае, если является нежелательным. Побочные эффекты могут включать в себя седацию и снижение кровяного давления; эффекты лоразепама усиливаются при его комбинации с другими депрессантами ЦНС. Другие побочные эффекты включают спутанность сознания, атаксию, снижение формирования новых воспоминаний и эффект похмелья. При длительном использовании бензодиазепинов, неясно, восстанавливаются ли полностью когнитивные способности после прекращения использования препарата; когнитивные нарушения сохраняются в течение не менее шести месяцев после прекращения приема, однако для восстановления когнитивной функции может потребоваться больше шести месяцев. Лоразепам оказывает более глубокое неблагоприятное воздействие на память, чем другие бензодиазепины; он ухудшает как явную, так и неявную, память. ¹¹⁾ У лиц пожилого возраста, бензодиазепины могут спровоцировать падения. Побочные эффекты чаще наблюдаются у пожилых людей. Кроме того, пожилые люди могут испытывать побочные эффекты при приеме даже низких доз бензодиазепинов. Бензодиазепины могут вызывать или усугублять депрессию. Также возможны парадоксальные эффекты, например, ухудшение судорог или парадоксальное возбуждение; парадоксальное возбуждение вероятнее у пожилых людей, детей и у лиц с историей злоупотребления алкоголем, а также у людей, склонных к агрессии или гневу. Эффекты лоразепама являются дозозависимыми, то есть, чем выше доза, тем сильнее эффекты (и побочные эффекты). Использование минимальной дозы, необходимой для достижения желаемых эффектов, снижает риск побочных эффектов.

• Седация – это наиболее частый побочный эффект, о котором сообщают пользователи. В группе, включающей около 3500 пациентов, получавших лоразепам для лечения беспокойства, наиболее распространенными побочными эффектами были седация (15,9%), головокружение (6,9%), слабость (4,2%) и нарушения координации (3.4%). Побочные эффекты, такие как седативный эффект и неустойчивость, увеличиваются с возрастом. Также возможны когнитивные нарушения, поведенческие расторможенность и респираторная депрессия, а также гипотония. ¹²⁾
• Парадоксальные эффекты: В некоторых случаях, при приеме бензодиазепинов могут возникнуть парадоксальные эффекты, такие как увеличение враждебности, агрессии, вспышки гнева и психомоторное возбуждение. Эти эффекты чаще проявляются при приеме лоразепама, по сравнению с другими бензодиазепинами. Парадоксальные эффекты чаще встречаются при приеме более высоких доз, у больных с уже существующими нарушениями личности или у лиц, имеющих психические заболевания. Такие реакции могут быть вызваны негативными стимулами, однако, препарат могут назначать с целью помочь пациенту справиться с таким стрессом и расстройствами. Поскольку парадоксальные эффекты зависят от дозы, они обычно уменьшаются при снижении дозы или полном прекращении приема лоразепама. ¹³⁾
• Склонность к суициду: В некоторых случаях, бензодиазепины могут провоцировать суицидальные мысли у пациентов с депрессией, возможно, потому что усиливают расторможенность или уменьшают страх. Бензодиазепины могут непреднамеренно вызвать суицидальное поведение. ¹⁴⁾ Таким образом, лоразепам не следует назначать в высоких дозах или в качестве единственного препарата для лечения депрессии. Его следует сочетать с соответствующим антидепрессантом.
• Амнестические эффекты: Среди бензодиазепинов, лоразепам имеет относительно сильные амнестические эффекты, однако пациенты быстро разрабатывают толерантность к этому эффекту при регулярном использовании. Чтобы избежать амнезии (или избыточного седативного эффекта), начальная доза лоразепама в день не должна превышать 2 мг. Это также относится к использованию препарата в качестве снотворного. Пяти участникам исследования сна был назначен лоразепам в дозе 4 мг на ночь. На следующий вечер три пациента сообщили о пробелах в памяти. Такой эффект полностью исчез после двух-трех дней использования. ¹⁵⁾ Амнестические эффекты нельзя оценивать по степени седации, так как эти эффекты не связаны друг с другом.

Прием лоразепама парентерально в высоких дозах или в течение длительного времени иногда вызывает отравление пропиленгликолем.

Лоразепам, следует избегать людям, имеющим следующие заболевания:

• Аллергия или гиперчувствительность – гиперчувствительность или аллергия на лоразепам, на любой бензодиазепин или на любой ингредиент таблеток или инъекций лоразепама
• Тяжелая дыхательная недостаточность – бензодиазепины, в том числе лоразепам, могут снижать активность дыхательного центра центральной нервной системы и противопоказаны при тяжелой дыхательной недостаточности. Примером может быть неправильное использование для облегчения беспокойства, связанного с острой тяжелой астмой. Анксиолитические эффекты могут также оказать негативное влияние на готовность пациента к лечению и его способность бороться за жизнь. Однако, в случае необходимости использования искусственных вентиляторов легких, лоразепам может использоваться для облегчения глубокой седации.
• Острая интоксикация – лоразепам может синергически взаимодействовать с эффектами алкоголя, наркотических средств или других психоактивных веществ. Таким образом, его не следует вводить человеку в состоянии алкогольного или наркотического опьянения.
• Атаксия – это неврологический клинический признак, состоящий в нестационарных и неуклюжих движениях конечностей и туловища, из-за недостаточности координации движений мышц, наиболее очевидного при стоянии и ходьбе. Это явление часто наблюдается при острой алкогольной интоксикации. Бензодиазепины не следует вводить пациентам с атаксией.
• Острая закрытоугольная глаукома – лоразепам может расширять зрачок, что может мешать дренажу водянистой влаги из передней камеры глаза, таким образом, ухудшать симптомы закрытоугольной глаукомы.
• Апноэ сна – апноэ может усугубляться из-за эффектов лоразепама на центральную нервную систему. Препарат может еще больше снизить способность пациента контролировать дыхание во время сна.
• Миастения – Это состояние характеризуется мышечной слабостью, поэтому мышечные релаксанты, такие как лоразепам, могут усугубить симптомы.
• Беременность и кормление грудью – лоразепам имеет категорию D при беременности по оценке FDA США, что означает, что препарат может причинить вред плоду при приеме во время первого триместра беременности. Доказательства вреда лоразепама на ранних сроках беременности (относительно таких показателей, как снижение интеллекта, ухудшение формирования нервной системы и психических функций, физические недостатки в структуре сердца или строении лица или других пороков развития у новорожденных) являются неубедительными. При антенатальном приеме во время беременности, Лоразепам может вызвать синдром Оппенгейма ¹⁶⁾ у новорожденных. Регулярное использование лоразепама в конце беременности (в третьем триместре) связано с определенной опасностью синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных. Неонатальная отмена бензодиазепинов может быть связана с гипотонией, нежеланием сосать, эпизоды апноэ, цианозом и нарушением обмена веществ в ответ на холодовой стресс. Симптомы синдрома Оппенгейма при младенческом и неонатальном синдроме отмены бензодиазепинов сохраняются от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения. Лоразепам может также ингибировать печеночную глюкуронидацию билирубина у плода, что приводит к желтухе у новорожденных. Лоразепам присутствует в грудном молоке, поэтому необходимо проявлять осторожность при кормлении грудью.

• Дети и пожилые люди – безопасность и эффективность лоразепама у детей в возрасте до 18 лет плохо установлена, однако препарат используется для лечения острых приступов. Дозу следует подбирать индивидуально, особенно у пожилых и ослабленных больных, у которых повышен риск чрезмерной седации. Долгосрочная терапия может привести к когнитивным нарушениям, особенно у пожилых людей, однако эти нарушения могут быть лишь частично обратимы. Пожилые метаболизируют бензодиазепины более медленно, чем молодые, поэтому являются более чувствительными к неблагоприятным эффектам бензодиазепинов по сравнению с более молодыми людьми, даже при наличии подобных плазменных уровней препарата в крови. Кроме того, пожилые люди, как правило, принимают больше лекарств, которые могут взаимодействовать с бензодиазепинами или усиливать их воздействие. Бензодиазепины, в том числе лоразепам, увеличивают риск падений и переломов у пожилых людей. Поэтому пожилым рекомендуется использовать около половины нормальной дозы и не использовать препарат в течение более двух недель. ¹⁷⁾ Лоразепам также может более медленно выводиться из организма у пожилых людей, что приводит к накоплению препарата и усиливает его эффекты. Лоразепам, подобно другим бензодиазепинам и небензодиазепинам, вызывает нарушения координации и устойчивости в стоячем положении у людей ночью или утром следующего дня после приема. Пользователи часто сообщают о падениях и переломах бедра. Сочетание с алкоголем усиливает эти нарушения. К этим нарушениям развивается частичная, но неполная, толерантность.
• Печеночная или почечная недостаточность – лоразепам может быть безопаснее большинства бензодиазепинов у пациентов с нарушениями функции печени. Как и оксазепам, лоразепам не требует окисления в печени, а только глюкуронидацию в лоразепам глюкуронид в печени. Таким образом, маловероятно, что нарушение функции печени приведет к накоплению лоразепама в объеме, при котором будут наблюдаться неблагоприятные реакции. Точно так же, болезни почек оказывают минимальное воздействие на уровень лоразепама в организме. ¹⁸⁾
• Хирургическая премедикация – Медицинскому персоналу следует использовать свидетелей-сопровождающих для защиты от обвинений в жестоком обращении во время лечения. Такие заявления могут возникнуть из-за неполной амнезии, расторможенности и нарушения способности обрабатывать сигналы. Из-за относительно длительной продолжительности остаточных эффектов (седации, атаксии, гипотонии и амнезии), премедикация лоразепама лучше всего подходит для использования в стационарных условиях. Пациентов не следует выписывать из больницы без сопровождающих в течение 24 часов с момента получения премедикации лоразепама. Им также не следует управлять автомобилем, механизмами и употреблять алкоголь в течение этого периода.
• Наркотическая и алкогольная зависимость – Риск злоупотребления лоразепамом увеличивается у зависимых пациентов
• Сопутствующие психические расстройства также повышают риск зависимости и парадоксальных побочных эффектов ¹⁹⁾.

Зависимость, характеризующаяся абстинентным синдромом, наблюдается приблизительно у трети лиц, которые принимают бензодиазепины дольше четырех недель. Более высокие дозы и более длительные периоды использования увеличивают риск развития бензодиазепиновой зависимости. Мощные бензодиазепины, такие как лоразепам, алпразолам и триазолам, имеют самый высокий риск возникновения зависимости. Толерантность к бензодиазепиновым эффектам развивается при регулярном использовании. Развитие толерантности рассматривается как благоприятное явление, что касается амнестических и седативных эффектов, и нежелательное, что касается анксиолитического, снотворного и противосудорожного эффектов. Пациенты поначалу испытывают резкое освобождение от тревоги и бессонницы, однако симптомы постепенно возвращаются, относительно скоро в случае бессонницы, но более медленно в случае тревожных симптомов. После четырех-шести месяцев регулярного использования бензодиазепинов, их устойчивая эффективность снижается. Если регулярное лечение продолжается дольше четырех-шести месяцев, для поддержания эффектов может быть необходимо увеличение дозы, однако резистентные к лечению симптомы могут на самом деле быть симптомами отмены бензодиазепинов. ²⁰⁾ В связи с развитием толерантности к противосудорожным эффектам, бензодиазепины, как правило, не рекомендуются для долгосрочного использования при лечении эпилепсии. Увеличение дозы может помочь преодолеть развитие толерантности, однако толерантность может развиться и к более высокой дозе, в то время как побочные эффекты будут сохраняться и усугубляться. Механизм развития толерантности к бензодиазепинам является сложным и включает снижение количества рецепторов ГАМК-А, изменения в конфигурации субъединиц ГАМК-рецепторов, разобщение и интернализацию бензодиазепинового участка связывания от комплекса ГАМК-А рецепторов, а также изменения в экспрессии генов. Вероятность развития зависимости является относительно высокой при приеме лоразепама по сравнению с другими бензодиазепинами. Относительно короткий период полувыведения лоразепама в сыворотке, его удержание в основном в сосудистом пространстве и его неактивный метаболит могут привести к повторному появлению абстиненции, что может усилить психологическую зависимость. Из-за высокой активности препарата, прием таблетки лоразепама с наименьшей концентрацией в 0,5 мг также является значительным снижением дозы (в Великобритании встречается таблетка лоразепама с наименьшей концентрацией в 1,0 мг, что еще больше подчеркивает эту трудность). Чтобы свести к минимуму риск развития физической / психологической зависимости, лоразепам лучше всего использовать только в краткосрочном периоде и в наименьшей эффективной дозе. При долгосрочном использовании какого-либо бензодиазепина, рекомендуется постепенное снижение дозы в течение нескольких недель или месяцев или даже дольше, в соответствии с дозой и продолжительностью использования, степенью зависимости и с особенностями организма человека. Прекращение долгосрочного использования лоразепама может быть более реалистичным при постепенном переходе к эквивалентной дозе диазепама, и только потом можно начинать снижение дозы. Преимуществом перехода на диазепам является то, что снижение дозы ощущается менее остро, из-за более длительного период полувыведения (20-200 часов) диазепама и его активных метаболитов. ²¹⁾

При резком или слишком быстром прекращении использования лоразепама могут наблюдаться симптомы беспокойства и признаки физической абстиненции, похожие на признаки алкогольного и барбитуратного абстинентного синдрома. Лоразепам, как и другие бензодиазепины, может вызывать физическую зависимость, привыкание и синдром отмены бензодиазепинов. Чем выше доза и чем дольше препарат принимается, тем больше риск испытать неприятные симптомы абстиненции. Симптомы отмены, однако, могут наблюдаться и после использования препарата в стандартных дозировках, а также после кратковременного использования. Лечение бензодиазепинами следует прекратить как можно скорее при помощи медленного и постепенного уменьшения дозы. Синдром отмены часто напоминает то заболевание, от которого лечится пациент, но обычно является более интенсивным и трудно диагностируемым. Симптомы абстиненции могут варьироваться от легкой тревоги и бессонницы до более тяжелых симптомов, таких как судороги и психоз. Риск и тяжесть абстиненции увеличиваются при длительном использовании, использовании высоких доз, резком или чрезмерно быстром снижении дозировки. Бензодиазепины короткого действия, такие как лоразепам, могут вызывать более серьезный абстинентный синдром по сравнению с бензодиазепинами более длительного действия. Симптомы абстиненции могут наблюдаться после введения терапевтических доз препарата Ативан в течение одной недели. Симптомы отмены включают головные боли, тревожность, напряженность, депрессию, бессонницу, беспокойство, спутанность сознания, раздражительность, потливость, дисфорию, головокружение, дереализацию, деперсонализацию, онемение / покалывание конечностей, повышение чувствительности к свету, звуку и запаху, искаженное восприятие, тошноту, рвоту, диарею, потерю аппетита, галлюцинации, бред, судороги, тремор, судороги в животе, миалгию, волнение, сердцебиение, тахикардию, приступы паники, кратковременную потерю памяти и гипертермию. Выведение бензодиазепинов из организма занимает 18-36 часов. ²²⁾ Быстрое привыкание к лоразепаму и связанные с этим симптомы абстиненции привлекли внимание британской общественности в начале 1980-х годов благодаря сериалу BBC Эстера Рантзена «That's Life!».

Передозировка Лоразепама обычно не является фатальной, но может привести к смертельному угнетению дыхания в сочетании с передозировкой алкоголем. Такое сочетание также вызывает синергетическое увеличение растормаживающих и амнестических эффектов обоих препаратов. Некоторые специалисты советуют предупреждать пациентов об опасности употребления алкоголя во время лечения лоразепамом, однако такие предупреждения не являются универсальными. Синергетические побочные эффекты могут также наблюдаться при совместном введении лоразепама с другими препаратами, такими как опиоиды или другие снотворные. Лоразепам может также взаимодействовать с рифабутином. Вальпроат ингибирует метаболизм лоразепама, тогда как карбамазепин, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин увеличивают скорость его метаболизма. Некоторые антидепрессанты, противоэпилептические препараты, такие как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, седативные антигистаминные препараты, опиаты, нейролептики и алкоголь, могут привести к увеличению седативного действия лоразепама при одновременном применении.

В случаях подозрения на передозировку лоразепама, важно установить, является ли пациент постоянным пользователем лоразепама или других бензодиазепинов, так как при постоянном использовании может развиваться толерантность. Кроме того, необходимо убедиться в том, имело ли место употребление других веществ. Признаки передозировки могут варьироваться от спутанности сознания, дизартрии, парадоксальных реакций, сонливости, гипотонии, атаксии, гипотонии, сонливости, сердечно-сосудистой депрессии, угнетения дыхания, до смерти. Раннее лечение включает вызов рвоты, промывание желудка и использование активированного угля. В противном случае, лечение ограничивается наблюдением, в том числе, за основными показателями жизнедеятельности, поддержка и, только в случае необходимости, с учетом всех рисков, применяется внутривенное введение флумазенила. Идеальный уход за такими пациентами будет осуществляться в комфортной, доброжелательной среде, поскольку введение высоких доз бензодиазепинов может быть связано с парадоксальными реакциями. Если пациенту будут выказывать сочувствие, даже не вполне искренне, пациенты будут реагировать позитивно, однако при получении негативных эмоциональных сигналов, пациенты могут выказывать непропорциональную агрессию. ²³⁾ Оппортунистическое консультирование имеет ограниченную эффективность, поскольку пациенты могут не вспомнить об этом впоследствии, в связи с медикаментозной антероградной амнезией.

Лоразепам может быть количественно измерен в крови или плазме, чтобы подтвердить диагноз отравления госпитализированных пациентов, нарушения при вождении автомобиля или помочь в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации препарата в крови или плазме, как правило, лежат в диапазоне 10-300 мкг / л у лиц, принимающих препарат терапевтически или арестованных за нарушения при вождении автомобиля. У жертв острой передозировки в крови может содержаться примерно 300-1000 мкг препарата/ л. ²⁴⁾

Лоразепам является анксиолитиком, седативным, снотворным, амнестическим, противосудорожным средством и мышечным релаксантом. Он представляет собой бензодиазепин высокой активности и средней продолжительности действия. Его уникальность, преимущества и недостатки во многом объясняются его фармакокинетическими свойствами (плохая водо- и жирорастворимость, высокое связывание с белками и метаболизм в фармакологически неактивную форму глюкуронид) и его высокой относительной активностью (1-2 мг лоразепама равны по эффективности 10-20 мг диазепама). Биологический период полувывдения лоразепама составляет 10-20 часов.

Лоразепам активно связывается с белками и активно метаболизируется в фармакологически неактивные метаболиты. Из-за плохой жирорастворимости, лоразепам относительно медленно поглощается при пероральном введении и не подходит для ректального введения. Тем не менее, его плохая жирорастворимость и высокая степень связывания с белками (85-90% ²⁵⁾) приводят к тому, что его объем распределения осуществляется в основном в сосудах, в результате чего препарат имеет относительно длительные пиковые эффекты. Это контрастирует с высокой жирорастворимостью диазепама, который, хотя быстро всасывается при пероральном или ректальном введении, быстрее перераспределяется из сыворотки в другие части тела, в частности, жир. Это объясняет, почему одна доза лоразепама, несмотря на его короткий период полувыведения в сыворотке, имеет более длительные пиковые эффектов, чем эквивалентная доза диазепама. Лоразепам быстро конъюгируется на его 3-гидрокси группе в лоразепам глюкуронид, который затем выводится с мочой. Лоразепам глюкуронид не проявляет очевидного влияния на активность ЦНС у животных. Уровни лоразепама в плазме пропорциональны принятой дозе. Нет данных о накоплении лоразепама при приеме до шести месяцев. При регулярном применении, диазепам будет накапливаться в организме, так как он имеет более длительный период полувыведения и активные метаболиты, эти метаболиты также имеют длительный период полувыведения. Клинический пример: Диазепам уже давно является препаратом выбора при эпилептическом статусе; высокая жирорастворимость означает, что препарат впитывается с одинаковой скоростью при пероральном и ректальном приеме (не внутривенное введение удобно в наружных условиях стационара), однако высокая жирорастворимость также означает, что препарат не остается в сосудистом пространстве, а перераспределяется в другие ткани организма. Поэтому, для поддержания пиковых противосудорожных эффектов может быть необходимо повторное введение дозы диазепама, что может привести к избыточному накоплению препарата в организме. Лоразепам – это другой случай; его низкая жирорастворимость связана с тем, что препарат относительно медленно всасывается при всех путях введения, кроме внутривенного, однако, в организме препарат не будет существенно перераспределяться за пределы сосудистого пространства. Таким образом, противосудорожные эффекты лоразепама являются более продолжительными, что уменьшает необходимость введения повторных доз. Если конвульсии у пациента обычно прекращаются после введения одной или двух доз диазепама, этот препарат может быть более предпочтительным, поскольку седативное последействие диазепама длится меньше, чем после приема одной дозы лоразепама (противосудорожные / седативные эффекты диазепама смягчаются через 15-30 минут, в то время как эффекты лоразепама длятся 12-24 часов). Длительная седация после приема лоразепама, однако, может быть приемлемым компромиссом из-за продолжительности его эффектов, особенно если пациента нужно перевести в другое медучреждение. Несмотря на то, что лоразепам не обязательно превосходит диазепам в первоначальном прекращении судорог, лоразепам, тем не менее, является заменой диазепаму в качестве внутривенного препарата выбора при наличии у пациента эпилептического статуса. ²⁶⁾ Уровни лоразепама в сыворотке пропорциональны введенной дозе. Прием лоразепама в дозе 2 мг перорально приводит к пиковым общим уровням препарата в сыворотке около 20 нг / мл через два часа, половина из которых состоит из лоразепама, а другая половина – из его неактивного метаболита, глюкуронида лоразепама. Введение лоразепама в подобной дозе внутривенно приведет к более раннему и более высокому сывороточному пику, с более высокой относительной долей неметаболизированного (активного) лоразепама. ²⁷⁾ При регулярном применении, максимальные уровни препарата в сыворотке достигаются через три дня. При долгосрочном использовании, до шести месяцев, не наблюдается дальнейшее накопление препарата в организме. При прекращении использования, уровни лоразепама в сыворотке становятся незначительными после трех дней и не обнаруживаются примерно через неделю. Лоразепам метаболизируется в печени путем конъюгации в неактивный лоразепам глюкуронид. Этот метаболизм не включает окисления в печени, поэтому сравнительно нечувствителен к снижению функции печени. Лоразепам глюкуронид является более водорастворимым, чем его прекурсор, в результате чего в большей степени распределяется по организму, что приводит к более длительному периоду полувыведения по сравнению с лоразепамом. Лоразепам глюкуронид, в конечном итоге, выделяется через почки, и, из-за его накопления в тканях, его можно обнаружить, в частности, в моче, в течение существенно большего времени, чем лоразепам.

По сравнению с другими бензодиазепинами, лоразепам, как полагают, обладает высоким сродством к ГАМК-рецепторам, что также может объяснить его сильные амнестические эффекты. Его основными фармакологическими эффектами является увеличение эффектов ГАМК на ГАМК-рецепторах. Бензодиазепины, такие как лоразепам, усиливают действие ГАМК на ГАМК-рецептор при помощи увеличения частоты открытия хлоридного ионного канала на ГАМК-рецепторах, что опосредует терапевтические действия бензодиазепинов. Эти препараты, однако, не могут сами по себе усилить активность ГАМКа рецепторов; для этого требуется наличие нейромедиатора ГАМК. Таким образом, бензодиазепины усиливают воздействие нейромедиатора ГАМК. Степень и продолжительность воздействия лоразепама зависят от дозы. Большие дозы имеют более сильные и более долгосрочные эффекты, потому что в мозгу имеются резервные бензодиазепиновые рецепторы, и одна клиническая доза заполняет только около 3% от имеющихся рецепторов. ²⁸⁾ Противосудорожные свойства лоразепама и других бензодиазепинов могут быть частично или полностью объяснены связыванием с потенциал-зависимыми натриевыми каналами, а не с бензодиазепиновыми рецепторами. Устойчивое повторяющееся «выстреливание» ограничено эффектом бензодиазепинов по замедлению восстановления натриевых каналов от инактивации в культурах мышиных клеток спинного мозга.

Исторически, лоразепам является одним из «классических» бензодиазепинов. Другие препараты этого класса включают диазепам, клоназепам, оксазепам, нитразепам, флуразепам, бромазепам и клоразепат. Лоразепам был впервые выведен на рынок компанией Wyeth Pharmaceuticals в 1977 году под торговыми названиями Ативан и Теместа. ²⁹⁾ Препарат был разработан Президентом исследований, Д.Дж. Ричардсом. Оригинальный патент Wyeth на лоразепам в Соединенных Штатах истек, но препарат продолжает быть коммерчески жизнеспособными.

Чистый лоразепам представляет собой почти белый порошок, который практически нерастворим в воде и жире. В лекарственной форме, препарат в основном выпускается в виде таблеток и раствора для инъекций, однако иногда он также доступен в форме пластырей для кожи, растворов для полости рта и подъязычных таблеток. Таблетки и сиропы лоразепама применяются только перорально. Таблетки лоразепама марки Ативан также содержат лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин, стеарат магния и красители (индиго кармин в голубых таблетках и тартразин в желтых таблетках). Лоразепам для инъекций содержит полиэтиленгликоль 400 в пропиленгликоле с 2,0% бензилового спирта в качестве консерванта. Раствор для инъекций лоразепама вводят либо путем глубокой внутримышечной инъекции или путем внутривенной инъекции. Раствор для инъекций продается в ампулах по 1 мл, содержащих 2 или 4 мг лоразепама. Используемые растворители включают полиэтиленгликоль 400 и пропиленгликоль. В качестве консерванта, инъекционный раствор содержит бензиловый спирт. Пропиленгликоль может быть токсичным. Внутривенные инъекции следует осуществлять медленно, и внимательно следить за возможным появлением побочных эффектов, таких как угнетение дыхания, гипотония или потеря контроля за дыханием. Пиковые эффекты препарата примерно совпадает с пиковыми уровнями в сыворотке, что наблюдается через 10 минут после внутривенной инъекции, до 60 минут после внутримышечной инъекции, и от 90 до 120 минут после перорального приема. Начальные эффекты наблюдаются еще до этого момента. Клинически значимая доза лоразепама, как правило, будет эффективна в течение 6-12 часов, что делает препарат непригодным для регулярного приема раз в сутки. Как правило, лоразепам назначают в виде 2-4 суточных доз при регулярном приеме, однако количество доз может быть увеличено до пяти или шести, особенно у пожилых пациентов, которые не могут усваивать большие дозы за один раз. Лоразепам для местного применения, используемый при тошноте, особенно у пациентов в хосписе, не следует применять в этой форме и для этой цели, поскольку не была доказана эффективность такого применения.

Лоразепам также используется для других целей, в том числе рекреационно. Помимо рекреационного использования, бензодиазепины могут использованы в преступных целях: преступники могут сознательно использовать эти препараты для того, чтобы почувствовать расторможенность для совершения преступлений (что увеличивает их потенциал для совершения насилия). Такие эффекты бензодиазепинов, как антероградная амнезия и седативный эффект, иногда используются преступниками на ничего не подозревающих жертвах, с целью изнасилования или ограбления. Масштабное национальное исследование правительства США посещений управления службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств, связанных со злоупотреблением лекарственными средствами, показало, что седативные снотворные средства чаще всего используются не по назначению в Соединенных Штатах. 35% случаев, связанных со злоупотреблением лекарствами, связано с седативными снотворными средствами. В этой категории, бензодиазепины являются наиболее широко используемой группой препаратов. Мужчины и женщины используют бензодиазепины в немедицинских целях в равной степени. Среди препаратов, используемых при попытках самоубийств, также лидируют бензодиазепины. 26% попыток самоубийств связаны с применением бензодиазепинов. Лоразепам является третьим бензодиазепином, наиболее часто используемым не по назначению.

Лоразепам входит в Список IV контролируемых веществ в США и на международном уровне, в соответствии с Конвенцией Организации Объединенных Наций о психотропных веществах. ³⁰⁾ Он входит в список IV контролируемых наркотиков и веществ в Канаде. В Великобритании, лоразепам входит в класс С, Приложение 4 о Контролируемых веществах.

В 2000 году, американская фармацевтическая компания Mylan согласилась выплатить $147 млн, чтобы урегулировать обвинения Федеральной торговой комиссии в том, что в 1998 году они подняли цену генерика лоразепама на 2600% и генерика клоразепата на 3200% после получения эксклюзивного лицензионного соглашения касательно некоторых ингредиентов.

:Tags