Пептид меди (GHK-Cu)

Пептид меди GHK-Cu представляет собой природный комплекс меди, глицил-L-гистидил-L-лизин пептид. Поскольку он содержит три аминокислоты, он называется трипептид. Трипептид GHK-Cu имеет высокую способность связывания с медью(II), и впервые был изолирован из плазмы крови человека. Может присутствовать в слюне и моче.

Наименование ИЮПАК (Международного союза теоретической и прикладной химии) 6-амино-2-2-(2-аминоацетил)амино-3-(1H-имидазол-5-yl)пропионил-амино гексановая кислота Другие названия: Глицил-L-гистидил-L-лизин; Пептид, модулирующий рост; Колларен; Фактор роста клеток печени; Фактор роста печени Cu-GHK; Глицил-гистидил-лизин, соль одновалентной меди.

C14H24N6O4 C14H22CuN6O4 (Cu комплекс)

340,38 г/моль

130,98 г/л

Пептиды меди представляют собой природные небольшие фрагменты протеинов, которые имеют высокую способность связывания с ионами меди. В плазме крови человека уровень GHK-Cu составляет примерно 200 µг/мл у человека в возрасте 20 лет. К 60 годам уровень падает до 80 µг/мл. У человека трипептид GHK-Cu может способствовать заживлению ран, привлечению иммунных клеток, обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием, стимулирует синтез коллагена и гликозаминогликана в фибробластах кожи и способствуют росту кровеносных сосудов. Последние исследования выявили его способность регулировать экспрессию большого количества человеческих генов, в целом меняя статус экспрессии генов на более полезный для здоровья. Синтетический GHK-Cu используется в косметических целях в качестве восстанавливающего и антивозрастного ингредиента¹⁾.

Лорен Пикарт изолировал пептид меди GHK-Cu из альбумина плазмы крови человека в 1973 году. Пикарт отметил, что ткани печени, полученные у пациентов от 60 до 80 лет, содержат повышенное количество фибриногена. Однако когда клетки печени пожилых пациентов были инкубированы с кровью группы более молодых пациентов, клетки пожилых пациентов начали функционировать практически одинаково с тканью печени молодых пациентов²⁾. Получается, что данный эффект был вызван присутствием небольшого пептида, который вел себя аналогично синтетическому пептиду глицил-L-гистидил-L-лизину (GHK). Пикарт предположил, что данная активность альбумина плазмы крови человека была вызвана присутствием трипептида глицил-L-гистидил-L-лизина, и что этот процесс мог происходить путем образования хелатных соединений с ионами металлов. В 1977 году Дэвид Шлезингер, факультет химии Гарвардского Университета, подтвердил, что пептид, модулирующий рост, изолированный Пикартом, представляет собой пептид глицил-L-гистидил-L-лизин. Дальнейшие исследования установили, что пептид GHK имеет высокую способность связывания меди и существует в двух формах – GHK и GHK-Cu. На основании доступных данных было выдвинуто предположение, что GHK-Cu действует путем регуляции усвоения меди клетками³⁾.

В конце 1980-х гг. пептид GHK-Cu стал привлекать внимание в качестве перспективного средства для заживления ран. Пионерами в данной области были Дж. П. Борель и Ф. Макарт из Университета Реймс Шампань Арден (Франция). В оптимальных пикомолярных и наномолярных концентрациях GHK-Cu стимулировал синтез коллагена в фибробластах кожи, увеличивал скопление общего белка, гликозаминогликанов (на двухфазной кривой) и ДНК в области повреждений кожи у крыс. Ученые также обнаружили, что последовательность GHK представлена в коллагене, и предположили, что пептид GHK высвобождается после повреждения ткани. Они также предложили класс молекул, отвечающих на критические состояния, которое высвобождаются из внеклеточного матрикса в месте травмы⁴⁾. GHK-Cu также увеличивал синтез декорина – небольшого протеогликана, вовлеченного в регуляцию синтеза коллагена, заживления ран и защиту от опухолей. Той же группой исследователей было установлено, что GHK-Cu стимулирует и синтез металлопротеиназ, энзимов, которые расщепляют протеины дермы, и их ингибиторов (антипротеаз). Тот факт, что GHK-Cu не только стимулирует выработку компонентов дермы, но и регулирует их расщепление, предполагает, что его следует использовать с осторожностью⁵⁾.

В серии экспериментов на животных была установлена высокая активность пептида меди GHK-Cu в заживлении ран. При ранах кожи у кроликов GHK-Cu ускоряла заживление раны, вызывая лучшее склеивание краев раны, более быстрое развитие зернистой ткани и улучшение ангиогенеза. Он также увеличивал уровень антиоксидантных энзимов⁶⁾. Было обнаружено, что GHK-Cu вызывает системное улучшение заживления ран у крыс, мышей и свиней; при введении пептида GHK-Cu в определенные ткани (например, мышц голени) улучшалось заживление в отдаленных участках тела (например, в тканях ушей). Такое лечение сильно улучшало параметры заживления, такие как выработка коллагена, ангиогенез и закрытие раны, как в полости раны, так и на всю толщину тканей раны. Биотинилированный GHK-Cu встраивался в коллагеновую мембрану, которая использовалась как «раневая повязка». GHK-Cu усиливал склеивание краев раны, опосредованное веществом, и пролиферацию клеток, а также увеличивал экспрессию антиоксидантных энзимов. Аналогичный материал был испытан для заживления ран у крыс с диабетом. Лечение GHK-Cu привело к более быстрому закрытию раны и эпителизации, повышению уровня глютатиона и аскорбиновой кислоты, увеличению синтеза коллагена, активации фибробластов и мастоцитов. Ишемические открытые раны у крыс, обработанные GHK-Cu, заживали быстрее, снижалась концентрация металлопротеиназ 2 и 9, а также TNF-бета (основного воспалительного цитокина) по сравнению со средой или не леченными ранами⁷⁾.

Применение 2% геля GHK показало потенциальные результаты в лечении 120 пациентов с диабетом, увеличивая процентное соотношение закрытия язвы с 60,8 до 98,5% и снижая процент инфицирования с 34 до 7%. Скорость заживления была в три раза быстрее при применении GHK. Однако при использовании 0,4% крема GHK-Cu не удалось достичь терапевтической цели в лечении венозной язвы⁸⁾.

Пептид GHK обладает антивоспалительными свойствами, даже хотя точный механизм остается неизвестным, в последнем исследовании GHK и его комплексы меди снижали уровень секреции интерлейкина-6, зависящей от уровня TNF-альфа, в нормальных фибробластах кожи человека. Благодаря противовоспалительным свойствам пептиды меди могут заменять кортикостероиды или нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты при лечении воспалений кожи. Они также могут снижать эритему, вызванную УФ-облучением.

Лечение рака облучением снижает репликацию клеток из-за повреждения нитей ДНК. В недавнем исследовании было показано, что GHK-Cu способен восстанавливать функцию облученных фибробластов до уровня интактных клеток. Исследователи использовали культуры фибробластов человека, полученные из кожи шеи, которые были либо интактными, либо после воздействия лучевой терапии (5000 рад.). При очень низкой (1 наномоль) концентрации GHK-Cu стимулирует рост облученных фибробластов и увеличивает выработку ими основного фактора роста фибробластов и фактора роста VGF до уровня, при котором он даже превышает рост облученных и интактных контрольных клеток вместе⁹⁾.

В 2005 году Ахмед и др. продемонстрировали, что GHK стимулирует регенерацию нервной ткани. Регенерация аксонов была исследована с помощью коллагеновых трубочек с встроенными пептидами. GHK увеличивал миграцию гематогенных клеток в коллагеновую трубочку, выработку факторов роста нейронов, экспрессию интегрина и скорость регенерации миелиновых нервных волокон. Кроме того, GHK также увеличивал количество аксонов и пролиферацию шванновских клеток по сравнению с контрольной группой. Влияние на стволовые клетки В 2009 году группа исследователей из Сеульского Национального Университета (Республика Корея) продемонстрировала, что пептид меди GHK-Cu стимулировал пролиферацию кератиноцитов и усиливал экспрессию интегринов и протеина p63 в эпидермальных стволовых клетках. Поскольку p63 считается важным маркером стволовых клеток и протеина против старения, авторы заключили, что GHK-Cu способен восстанавливать эпидермальные стволовые клетки и увеличивать их способность восстанавливать ткани. В 2012 году та же группа отметила, что аналогичная активность наблюдалась для комплекса GHK без меди¹⁰⁾.

В 2010 году И. Хонг и др. продемонстрировали способность GHK-Cu подавлять экспрессию определенных генов, вовлеченных в метастатическое распространение рака толстой кишки. GHK-Cu был эффективен при очень малой концентрации – 1 мкМ[27]. В 2012 году в отчете сообщалось о том, что GHK при очень малой концентрации не причиняет вреда нормальным фибробластам (основным восстанавливающим клеткам), но не вызывает запрограммированной смерти двух клеточных линий рака. Таким образом, GHK отменяет это действие клеток рака на гены¹¹⁾.

В последнем геномном исследовании предполагается, что GHK прямо регулирует экспрессию генов, что может объяснить разнообразие его биологических действий. Йорио и др. использовали базы данных транскрипционных ответов на вещества, Карту связности (cMap), и программу MANTRA для исследования структуры веществ, вырабатывающих похожий транскрипционный ответ. GHK, как одно из исследуемых веществ, увеличивал выработку мРНК в 268 генах, подавляя 167¹²⁾. Было обнаружено, что GHK подавляет признак экспрессии генов эмфизематозного разрушения ткани легких у курильщиков с ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких ). Признак экспрессии гена, связанный с тяжестью эмфиземы, включал 127 генов, вовлеченных в воспаление и репарацию. С помощью Карты связности исследователи установили, что гены, которые отрицательно регулируются пептидом GHK, вовлечены в разрушение легких и воспалительный процесс, тогда как гены, прямо регулируемые, вовлечены в процесс репарации тканей. Добавление 10 наномоль GHK в фибробласты легких из легких с эмфиземой, привело к восстановлению их способности реконструировать коллаген и создавать из него надлежащим образом организованные волокна¹³⁾.

Пептид меди GHK-Cu широко используется в качестве компонента антивозрастной косметики (наименование по Международной номенклатуре косметических ингредиентов: Трипептид меди-1). Несколько контролируемых исследований по изучению косметических процедур для лица подтвердили антивозрастной, повышающий упругость эффект и действие против морщин пептида меди GHK-Cu. Абдульгани и др. установили, что крем для лица с содержанием GHK-Cu увеличил уровень коллагена в фотостареющей коже у 20 женщин, принявших добровольное участие в исследовании, действуя лучше, чем витамин C и ретиноевая кислота. Лейден и др. сделали вывод о том, что в ходе исследования по изучению косметических процедур для лица, проводимое в течение 12 недель, с использованием крема для лица и кожи вокруг глаз с содержанием GHK-Cu значительно улучшилась эластичность, чистота и внешний вид кожи, снизилось количество мелких морщин и глубина морщин и увеличилась плотность и толщина кожи по сравнению с плацебо. Действие крема для кожи вокруг глаз с содержанием GHK-Cu превосходило действие крема с витамином K¹⁴⁾. Финкли и др. провели исследование косметических процедур для лица продолжительностью 12 недель с участием 67 женщин и отметили, что крем с содержанием GHK-Cu, используемый два раза в день, улучшил внешний вид немолодой кожи, увеличил толщину, снизил количество морщин и стимулировал пролиферацию кератиноцитов в коже согласно гистологическому анализу образцов биопсии. В том же исследовании было обнаружено, что пептид меди GHK-Cu является нетоксичным и не вызывает раздражения кожи.

Было обнаружено, что пептид меди GHK-Cu и его аналоги стимулируют рост волос. При некоторых обстоятельствах эффективность синтетического аналога GHK-Cu была аналогична 5% миноксидилу. Коммерческий продукт GraftCyte имеет клинические доказательства улучшения результатов трансплантации волос¹⁵⁾.

Исследование по изучению свойств связывания меди GHK и двух синтетических пептидов, в которых гистидин был замещен синтетической аминокислотой, установлено, что аминокислота глицин играет основную роль в связывании меди, тогда как лизин может взаимодействовать с медью только при щелочном pH. При физиологическом значении pH лизин способен взаимодействовать с клеточными рецепторами. Способность GHK взаимодействовать с медью и клеточными рецепторами позволяет ему переносить медь в клетки и обратно. Небольшой размер GHK позволяет быстро перемещаться во внеклеточное пространство и легко получать доступ к клеточным рецепторам¹⁶⁾. Молекулярная структура комплекса меди GHK (GHK-Cu) была в значительной степени исследована с помощью рентгеновской кристаллографии, ЭПР-спектроскопии, рентгеновской абсорбционной спектроскопии, ЯМР-спектроскопии, а также с помощью иных методов, таких как титрование. В комплексе GHK-Cu ион Cu (II) регулируется азотом из боковой цепочки имидазола гистидина, другой атом азота из альфа-амино группы глицина и депротонированного амида азота пептидной связи глицин-гистидин. Поскольку такая структура не может объяснить высокую константу устойчивости комплекса GHK-Cu (log 10 = 16,44 против 8,68 комплекса меди глицин-гистидин, который имеет структуру аналогичную структуре GHK-Cu), предполагается, что эта другая аминогруппа участвует в образовании комплекса. В соответствии с последним исследованием, проведенным Юро и др., Cu(II) также регулировался кислородом карбоксильной группы лизина из соседнего комплекса. Другая карбоксильная группа лизина из соседнего комплекса содержит атом кислорода на верхушке, что приводит к образованию формы плоскоквадратной пирамиды. Многие исследователи полагают, что при физиологическом значении pH комплексы GHK-Cu могут формировать вторичные и третичные структуры, которые могут включать аминокислоту гистидин и/или область связывания меди молекулы альбумина. Лау и Саркар обнаружили, что GHK может легко образовывать связь Cu2+ с другими молекулами, такими как места транспортировки высокой связывающей способности меди альбумина плазмы крови ((константа связывания альбумина составляет log 10 = 16,2 против константы связывания GHK 16 log 10 = 16,44). Было установлено, что окислительно-восстановительная способность Cu(II) уменьшается при образовании комплекса из ионов меди с трипептидом GHK, что позволяет доставлять нетоксичную медь в клетки¹⁷⁾.

Медь является переходным металлом, который жизненно необходим всем эукариотическим организмам от микробов до человека. Несколько энзимов (медьсодержащие энзимы) используют изменения состояния окисления меди для катализирования важных биохимических реакций, в том числе клеточного дыхания (цитохром С оксидаза), антиоксидантной защиты (церулоплазмин, супероксиддисмутаза (СОД), детоксикации (металлопротеиназы), свертывания крови (факторы свертывания крови V и VIII), выработки меланина (тирозиназа) и формирования соединительной ткани (лизилпероксидаза). Медь необходима для метаболизма железа, оксигенации, нейротрансмиссии, развития эмбриона и многих других существенных биологических процессов. Другая функция меди состоит в сигнализации – например, стволовые клетки требуют определенного уровня меди в среде для начала дифференциации в клетки, необходимые для репарации. Таким образом, способность GHK-Cu связывать медь и регулировать ее уровень в тканях является ключевым фактором, определяющим его биологическую активность.

:Tags

Читать еще: Дигидротахистерол, Карбоплатин, Почечный чай (Ортосифон тычиночный), эзетрол-эзетимиб,