Разагилин (Азилект)

Разагилин (Azilect, TVP-1012, N-пропаргил-1 (R)-аминоиндан) является необратимым ингибитором моноаминоксидазы-B, применяемым в качестве монотерапии для лечения симптомов на ранней стадии болезни Паркинсона или в качестве дополнительной терапии в более сложных случаях. Рацемическая форма препарата была изобретена Аспро Николасом в начале 1970-х годов. Мусса Б.Х. Юдум определил, что это потенциальное лекарство от болезни Паркинсона, и, работая с сотрудниками из Техниона – Израильского технологического института в Израиле и фармацевтической компании Teva Pharmaceutical, определили R-изомер в качестве активной формы препарата. ¹⁾ Teva вывела его на рынок в партнерстве с Lundbeck в Европе и Eisai в США и других странах. Он был одобрен в Европе в 2005 году и в США в 2006 году.

Разагилин используется для лечения симптомов болезни Паркинсона как отдельно, так и в сочетании с другими лекарственными средствами. Он показал эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях болезни Паркинсона, и, по-видимому, особенно полезен при лечении немоторных симптомов, таких как усталость. Разагилин не был протестирован у беременных женщин и относится к категории C при беременности в США. ²⁾

Этикетка FDA содержит предупреждения о том, что разагилин может вызывать тяжелую гипертонию или гипотензию, может вызывать сонливость, у некоторых людей, ухудшать двигательный контроль, может вызывать галлюцинации и психотическое поведение, может вызывать расстройство импульсного контроля, может увеличивать риск развития меланомы, и при отмене может вызвать высокую температуру или спутанность сознания. Побочные эффекты при приеме препарата по отдельности включают гриппоподобные симптомы, боль в суставах, депрессию, расстройства желудка, головную боль, головокружение и бессонницу. При приеме с L-DOPA побочные эффекты включают увеличение двигательных расстройств, случайные травмы, внезапные падения артериального давления, боли в суставах и отеки, сухость во рту, сыпь, аномальные сны и проблемы с пищеварением, включая рвоту, потерю аппетита, потерю веса, боли в животе, тошноту и запор. При приеме с препаратами против болезни Паркинсона, отличными от L-DOPA, побочные эффекты включают периферический отек, падения, боль в суставах, кашель и бессонницу.

Люди, принимающие меперидин, трамадол, метадон, пропоксифен, декстрометорфан, зверобой, циклобензаприн или другие ингибиторы МАО, не должны принимать разагилин. На этикетке FDA содержится предупреждение о риске серотонинового синдрома при использовании разагилина с антидепрессантами или с меперидином. Однако, риск, по-видимому, низкий. Об этом говорит многоцентровое ретроспективное исследование 1504 человек, в котором исследовали серотониновый синдром у людей с БП, которых лечили разагилином плюс антидепрессантами, разагилином без антидепрессантов или антидепрессантами и препаратами Паркинсона, отличными от разагилина или селегилина; случаев СС не было выявлено. Существует риск психоза или странного поведения, если разагилин используется с декстрометорфаном, и существует риск неселективного ингибирования МАО и гипертонического криза, если разагилин используется с другими ингибиторами МАО.

Разагилин является молекулярно производным пропаргиламина. ³⁾ Форма, представленная на рынке компанией Teva и ее партнерами, представляет собой мезилатную соль и была обозначена химически как: 1H-инден-1-амин-2,3-дигидро-N-2-пропинил- (1R) -метансульфонат.

Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, которые производят нейромедиатор дофамин. Фермент под названием моноаминоксидаза (МАО) расщепляет нейротрансмиттеры. МАО имеет две формы, МАО-А и МАО-В. МАО-В расщепляет дофамин. Разагилин предотвращает расщепление дофамина путем необратимого связывания с МАО-В. Таким образом, дофамин более доступен, что несколько компенсирует уменьшенные количества, производимые в мозге людей с болезнью Паркинсона. Селегилин был первым селективным ингибитором МАО-В. Он частично метаболизируется до левометамфетамина (l-метамфетамина), одного из двух энантиомеров метамфетамина, in vivo. Хотя эти метаболиты могут способствовать способности селегилина ингибировать обратный захват нейротрансмиттеров дофамина и норэпинефрина, у некоторых людей они также ассоциируются с ортостатической гипотензией и галлюцинациями. ⁴⁾ Разагилин метаболизируется в 1 (R)-аминоиндан, который не имеет амфетаминоподобных свойств и обладает нейропротекторными свойствами в клетках и на животных моделях. Препарат выборочно воздействует на MAO типа B по сравнению с типом A (в четырнадцать раз больше). ⁵⁾

Разагилин расщепляется через CYP1A2, часть метаболического пути цитохрома P450 в печени. Он противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью, и его применение следует тщательно контролировать у пациентов, принимающих другие препараты, которые изменяют нормальную эффективность этого метаболического пути.

Рацемический разагилин был открыт и запатентован Aspro Nicholas в 1970-х годах в качестве лекарственного средства для лечения гипертонии. Мусса Йодим, биохимик, участвовал в разработке селегилина в качестве лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона в сотрудничестве с Питером Рейдерером. Он хотел найти аналогичное соединение, у которого было бы меньше побочных эффектов, и примерно в 1977 году, примерно в то же время, когда он переехал из Лондона в Хайфу, чтобы поступить на факультет Техниона, ученый заметил, что разагилин потенциально может быть таким соединением. Он назвал это соединение, AGN 1135. ⁶⁾ В 1996 году Йодим, в сотрудничестве с учеными из Техниона и Национального института здравоохранения США, и с использованием соединений, разработанных совместно с Teva Pharmaceutical, опубликовал статью. В этой статье он с коллегами написали, что их вдохновила рацемическая природа депренила и большая активность одного из стероизомеров, L-депренил, который стал селегилином, для изучения свойств изомеров соединения Aspro, и они обнаружили, что R-изомер обладает почти полной активностью; это соединение, которое стало разагилином. Они назвали мезилатную соль R-изомера TVP-1012 и гидрохлоридную соль TVP-101. Teva и Technion подали патентные заявки на это рацемически чистое соединение, способы его получения и методы его применения для лечения болезни Паркинсона и других расстройств, и Technion, в конечном итоге, передала свои права Teva. Teva начала разработку Разагилина, и к 1999 году была на стадии III испытаний, и вступила в партнерство с Lundbeck, в котором Lundbeck согласилась разделить расходы и получила совместные права на продажу препарата в Европе. ⁷⁾ В 2003 году Teva заключила партнерские отношения с Eisai, предоставив Eisai право совместно продавать препарат для лечения болезни Паркинсона в США, а также совместно разрабатывать и распространять препарат для лечения болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваний. Препарат был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения болезни Паркинсона в 2005 году и в США в 2006 году.

Расагилин был протестирован на эффективность у людей с множественной системной атрофией в большом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании модификации болезни; препарат не был эффективен. Teva провела клинические испытания, пытаясь доказать, что разагилин не только лечит симптомы, но и является лекарством, модифицирующим заболевание, - что он фактически предотвращает смерть дофаминергических нейронов, которые характеризуют болезнь Паркинсона, и замедляет прогрессирование заболевания. Они провели два клинических испытания под названием TEMPO и ADAGIO, чтобы попытаться доказать это. Консультативный комитет FDA отклонил их заявление в 2011 году, заявив, что результаты клинических испытаний не доказали, что разагилин является нейропротектором. Основная причина заключалась в том, что в одном из испытаний более низкая доза была эффективной для замедления прогрессирования, но более высокая доза не была эффективной, и это не имело смысла в свете стандартной фармакологии доза-ответ. ⁸⁾

:Tags