Инструменты пользователя

Инструменты сайта


синдром_кальмана

Синдром Кальмана

Синдром Кальмана представляет собой генетическое заболевание, первичным симптомом которого является отсутствие полового созревания или частичное половое созревание. Оно встречается и у мужчин, и у женщин и имеет такие дополнительные симптомы как гипогонадизм и почти всегда бесплодие. Синдром Кальмана также имеет такие симптомы как изменение обоняния либо полное его отсутствие (аносмия) или снижение обоняния в значительной степени (гипосмия)1). Синдром Кальмана возникает, когда нейроны гипоталамуса, которые отвечают за высвобождение гонадотропин-рилзинг гормона (нейроны, секретирующие ГнРГ), неспособны мигрировать в гипоталамус в ходе эмбрионального развития2).

Обзор

Синдром Кальмана является частью группы заболеваний, которые объединены термином «гипогонадотропный гипогонадизм». Влияние на обоняние наблюдается только примерно в 50% случаев гипогонадотропного гипогонадизма, эти случаи получили название синдрома Кальмана. Кроме обоняния, гипогонадотропного гипогонадизма и синдрома Кальмана не имеют отличий в диагностировании или лечении3). Терминология, используемая при описании случаев гипогонадотропного гипогонадизма, может отличаться. Термин «врожденный гипогонадотропный гипогонадизм» в настоящее время используется наиболее часто. Другие используемые термины включают идиопатический/изолированный гипогонадотропный гипогонадизм, нормосмический гипогонадотропный гипогонадизм или гипоталамический гипогонадизм. Термин гипогонадотропный гипогонадизм может использоваться для обозначения всех случаев, в том числе синдрома Кальмана. Термин гипогонадизм описывает низкий уровень в крови половых гормонов, тестостерона у мужчин и эстрогена и прогестерона у женщин. Гипогонадизм может развиваться посредством нескольких механизмов. Использование термина «гипогонадотропный» относится к тому факту, что гипогонадизм при гипогонадотропном гипогонадизме вызван нарушением выработки гонадотропных гормонов, в норме секретируемых аденогипофизом, а именно лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). ЛГ и ФСГ оказывают прямое влияние на яичники у женщин и семенники у мужчин. Отсутствие ЛГ и ФСГ означает, что первоначально пубертатный период не наступает в соответствующее время и впоследствии яичники и семенники не выполняют свою репродуктивную функцию при созревании, а именно, высвобождение яйцеклеток у женщин и выработку сперматозоидов у мужчин совместно с их ролью в выработке половых гормонов. Первопричина неспособности вырабатывать ЛГ и ФСГ состоит в нарушении функции гипоталамуса в высвобождении гормона ГнРГ, который при нормальном состоянии стимулирует выработку ЛГ и ФСГ. Без корректного высвобождения ГнРГ, гипофиз неспособен высвобождать ЛГ и ФСГ, что, в свою очередь, приводит к невозможности корректного функционирования яичников и семенников. Такая неспособность вырабатывать ГнРГ может быть обусловлена либо отсутствием нейронов, секретирующих ГнРГ, внутри гипоталамуса, либо неспособностью гипоталамуса высвобождать ГнРГ корректным пульсативным способом для обеспечения высвобождения ЛГ и ФСГ из гипофиза. Гипогонадотропный гипогонадизм может возникнуть в качестве отдельного заболевания с воздействием только на выработку ЛГ и ФСГ или совместно с гипофизарной недостаточностью, например, синдромом CHARGE. По последним данным, как минимум, шестнадцать различных генов вовлечены в развитие синдрома Кальмана или иные формы гипогонадотропного гипогонадизма посредством нарушения выработки или активности ГнРГ. Вовлеченные гены представляют все формы наследуемости, и ни один генный дефект не был отмечен общим для всех случаев, что делает генетический анализ и прогнозирование наследования весьма проблематичным. Синдром Кальмана был описан в работе, опубликованной в 1944 году Францем Иосифом Кальманом, немецко-американским генетиком4). Однако другие ученые, такие как доктор Аурелиано Маэстро де Сан Хуан в 1856 году, отмечали корреляцию между аносмией и гипогонадизмом5). Заболевание имеет низкую распространенность, оцененную всего 1 случай на 4000 человек гипогонадотропного гипогонадизма для мужчин и 1 случай на 50 000 человек для синдрома Кальмана. Он встречается в 3-5 раз чаще у мужчин, чем у женщин. Известной персоной с синдромом Кальмана был джазовый вокалист Джимми Скотт; данный синдром являлся сопутствующим фактором необычно высокого и характерного певческого голоса Скотта. В 2004 году канадский писатель Брайан Бретт опубликовал мемуары Uproar's Your Only Music о взрослении человека с синдромом Кальмана6).

Клинические признаки

Симптомы синдрома Кальмана и гипогонадотропного гипогонадизма могут быть поделены на две разные группы: связанные и не связанные с репродуктивностью. Не все симптомы обязательно проявляются при синдроме Кальмана/гипогонадотропном гипогонадизме, даже среди членов одной семьи. Некоторые из этих симптомов связаны с дефектами генов, которые, как известно, отвечают за развитие синдрома Кальмана и гипогонадотропного гипогонадизма, но в некоторых случаях наличие этих симптомов не подлежит объяснению. По оценкам, в 60% случаев синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма не наблюдается симптомов, не связанных с репродуктивной функцией. Обычно сложно отличить синдром Кальмана/гипогонадотропный гипогонадизм от простой системной задержки полового созревания. Однако если пубертатный период не наступает к 14 (девочки) или 15 (мальчики) годам и при наличии одного из данных симптомов, не связанных с репродуктивной функцией, рекомендуется получить консультацию эндокринолога.

Симптомы, связанные с репродуктивной функцией

  • Задержка или полное отсутствие полового созревания у мужчин и женщин.
  • Отсутствие развития семенников у мужчин; размер менее 3 см3. Нормальный диапазон составляет от 12 до 30 см3.
  • Первичная аменорея или нарушение начала менструации у женщин.
  • Слабо выраженные вторичные половые признаки у мужчин и женщин.
  • Бесплодие.

Симптомы, не связанные с репродуктивной функцией

  • Гипогонадотропный гипогонадизм (отсутствие гормонов гипофиза – лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона).
  • Врожденное заболевание (присутствует с рождения).
  • Полное отсутствие обоняния (аносмия) или значительно сниженное обоняние (гипосмия). Это отличительный симптом синдрома Кальмана, он не наблюдается при других случаях гипогонадотропного гипогонадизма. Примерно в 50% случаев гипогонадотропного гипогонадизма наблюдается аносмия, что может быть определено как синдром Кальмана.
  • Волчья пасть или иные краниофациальные дефекты.
  • Односторонний почечный агенез или аплазия; отсутствие или недостаточное функционирование одной почки.
  • Крипторхизм, неопущение яичек при рождении, возникает в 30% случаев синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма.
  • Микропенис, наблюдается менее чем в 5-10% случаев синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма.
  • Невральные дефекты слуха.
  • Синкинезия или зеркальные движения рук.
  • Дентальные нарушения.
  • Нормальное телосложение, но может наблюдаться увеличение роста при задержке лечения из-за отсутствия тестостерона или эстрогена, что приводит к избыточному росту костей рук и ног.

В одно время дальтонизм связывали с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом, но данная теория была опровергнута. В ряде случаев начало заболевания может наблюдаться после пубертатного периода, что приводит к развитию фенотипически нормального пениса у мужчин с последующей атрофией яичек и потерей некоторых вторичных половых признаков. У таких мужчин обычно наблюдается ухудшение половой функции и понижение либидо. У женщин позднее начало синдрома Кальмана приводит ко вторичной аменорее. Аносмия у таких пациентов может присутствовать или отсутствовать. Пациенты с синдромом Кальмана и другими формами гипогонадотропного гипогонадизма почти всегда рождаются с нормальной половой дифференциацией, т.е. физически они являются мужчинами или женщинами. Это происходит за счет действия хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), вырабатываемого плацентой примерно на 12-20 неделе гестации (беременности), на активность которого в норме не влияет развитие синдрома Кальмана или гипогонадотропного гипогонадизма. У пациентов с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом наблюдается недостаток выброса ГнРГ, ЛГ и ФСГ, который происходит между рождением и шестью месяцами жизни7). Этот выброс, в частности, важен для новорожденных мальчиков, поскольку он способствует опущению яичек в мошонку. Небольшой процент мальчиков с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом рождается с микропенисом и/или крипторхизмом, оба состояния могут лечиться хирургически в первый год жизни. Выброс ГнРГ/ЛГ/ФСГ у здоровых детей приводит к заметному увеличению уровня тестостерона у мальчиков и эстрогена у девочек. Отсутствие такого выброса может иногда использоваться для диагностики при подозрении на синдром Кальмана/гипогонадотропный гипогонадизм у новорожденных мальчиков, но недостаточен для диагностики данных заболеваний у девочек.

Диагностика

Диагностика часто представляет собой метод исключения при обследовании задержки полового созревания8). В работе, опубликованной в 2012 году профессором Яскесом Янгом9), представлен типичный пример диагностического обследования при подозрении на синдром Кальмана/гипогонадотропный гипогонадизм. Одной из важнейших проблем в диагностике синдрома Кальмана и иных форм гипогонадотропного гипогонадизма является способность различить нормальную конституциональную задержку в половом созревании и синдром Кальмана или гипогонадотропный гипогонадизм. Основными биохимическими параметрами у мужчин является низкий уровень тестостерона в сыворотке крови и низкий уровень гонадотропинов ЛГ и ФСГ, а у женщин - низкий уровень эстрогена в сыворотке крови и низкий уровень ЛГ и ФСГ. Для мужчин и женщин с конституциональной задержкой полового созревания, эндогенная половая зрелость в итоге наступает без лечения. Однако задержка в лечении при синдроме Кальмана/гипогонадотропном гипогонадизме приводит к задержке физического развития пациента и может вызвать серьезные физиологические нарушения. Выжидательная тактика, применяемая к пациентам-«переросткам», вероятно, неэффективна, тогда как в качестве инструмента диагностики может использоваться поэтапный подход с применением гормонозаместительной терапии. У женщин иногда диагностика является более отсроченной, поскольку в норме до рассмотрения возможности постановки диагноза синдром Кальмана/гипогонадотропный гипогонадизм должны быть исследованы другие причины аменореи. У мужчин для отличия синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма от задержки полового созревания может использоваться лечение при уровнях тестостерона, соответствующих возрасту. При простой задержке, тестостерон может дать толчок эндогенному половому созреванию, что видно по увеличению семенников, тогда как при синдроме Кальмана/гипогонадотропном гипогонадизме не будет наблюдаться увеличения семенников только при проведении терапии тестостероном. При очевидном отсутствии полового созревания, особенно при отсутствии развития семенников, может потребоваться консультация эндокринолога. Доктор Ричард Куинтон, ведущий британский эксперт в области синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма, предполагает, что, если половое созревание отсутствует к возрасту 16 лет, пациент должен быть направлен к эндокринологу10). Полное обследование эндокринной функции потребуется для измерения уровней других гормонов гипофиза, особенно пролактина, для проверки корректной работы гипофиза. Могут наблюдаться другие проблемы общего состояния здоровья, такие как избыточный вес или первопричинные хронические или острые заболевания, которые могли вызвать задержку полового созревания. Это является существенным для получения полного обзора эндокринной функции пациентов для различения синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма и иных причин задержки полового созревания. Может быть оценен костный возраст с помощью рентгенологического исследования костей рук и запястий. Если костный возраст значительно ниже, чем биологический возраст пациента, можно предположить задержку полового созревания, если нет иных первопричин такого несоответствия. Для исключения синдрома Клайнфельтера и синдрома Тернера может быть определен кариотип, хотя уровень гормонов будет также исключать обе этих относительно общих причины гипогонадизма. Магнитно-резонансная томография (МРТ) может использоваться для определения наличия обонятельной луковицы и для проверки физических нарушений гипофиза или гипоталамуса. Для проверки наличия аносмии может использоваться стандартный тест на обоняние, но следует помнить, что даже при полной аносмии различные вещества (такие как ментол и спирт) могут также выявляться посредством прямой стимуляции тройничного нерва. Может быть выполнен генетический скрининг, особенно для определения мутации гена KAL-1, но с учетом неопределенного генетического происхождения большинства случаев синдрома Кальмана и гипогонадотропного гипогонадизма, отрицательный результат не будет исключать возможный диагноз. В обзорной статье, опубликованной в 2014 году11), отмечается необходимость принятия к сведению врачом возможного диагноза синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма, если задержка полового созревания обнаружена вместе со связанными настораживающими симптомами. Симптомы, перечисленные в работе, были поделены на две группы: симптомы, относящиеся к репродуктивной функции, связанные с отсутствием минимального полового созревания от момента рождения до шестимесячного возраста, и симптомы, не относящиеся к репродуктивной функции, связанные со специфическими формами гипогонадотропного гипогонадизма. Как и в других обзорных статьях, авторы также отмечают нежелательность применения выжидательной тактики при задержке полового созревания. Симптомы, связанные с репродуктивной функцией:

  • микропенис,
  • крипторхизм.

Симптомы, не связанные с репродуктивной функцией:

  • аносмия,
  • понижение слуха (обычно нервная глухота),
  • синкинезия рук (зеркальные движения),
  • почечный агенез (отсутствие одной почки),
  • дентальные нарушения,
  • синдактилия или иные аномалии рук,
  • заячья губа или волчья пасть,
  • колобома.

Патофизиология

Синдром Кальмана и иные формы гипогонадотропного гипогонадизма классифицируются как нарушения работы гипофиза или эндокринные нарушения. Если конечным результатом является нарушение функции гипофиза и развитие вторичных половых признаков, первопричина нарушения локализуется между двумя эндокринными железами головного мозга. Гипоталамус и гипофиз могут рассматриваться как контрольные станции для всей гормональной активности организма. Эти железы секретируют различные гормоны с различным действием на организм. Синдром Кальмана/гипогонадотропный гипогонадизм развивается в результате нарушения коммуникации между гипоталамусом и гипофизом только относительно одного набора гормонов. Все иные эффекты гипоталамуса и гипофиза остаются незатронутыми. В норме гипоталамус высвобождает гормон, который называется гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ). ГнРГ высвобождается из гипоталамуса пульсативным способом через определенные промежутки времени в течение суток с помощью гипофизарной портальной системы и действует на аденогипофиз, вызывая высвобождение им двух гонадотропных гормонов. Эти гормоны представляют собой лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), которые оказывают прямое влияние на семенники у мужчин и яичники у женщин. ЛГ и ФСГ являются существенными факторами стимулирования развития вторичных половых признаков, наблюдаемых в пубертатный период, а также обеспечения нормальной половой функции у мужчин и женщин, включая поддержание корректного уровня половых стероидов: тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин. При синдроме Кальмана/гипогонадотропном гипогонадизме высвобождение ГнРГ либо полностью блокируется, либо значительно снижается. ГнРГ высвобождается гипоталамусом посредством специализированных нервных клеток или нейронов. В ходе развития головного мозга в первые 10 недель нейроны, секретирующие ГнРГ, мигрируют из своего первоначального источника и завершают развитие внутри гипоталамуса. Нейроны, секретирующие ГнРГ, берут начало в области развивающегося головного мозга, называемого обонятельная плакода, затем они проходят через ситовидную пластинку и попадают в структуру, называемую обонятельная луковица, где генерируется ощущение обоняния. Оттуда они мигрируют в структуру, которая затем становится гипоталамусом. Любые проблемы в развитии обонятельной луковицы препятствуют прохождению нейронов, секретирующих ГнРГ, через нее. Если нейроны, секретирующие ГнРГ, не достигают гипоталамуса, ГнРГ не высвобождается, и, в свою очередь, не высвобождаются ФСГ или ЛГ, что приводит к нарушению полового созревания и недостаточной выработке тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин. При синдроме Кальмана обонятельная луковица отсутствует или не развита полностью, что дополнительно выражается в отсутствии обоняния (аносмия) или значительном снижении обонянии (гипосмия). При иных формах гипогонадотропного гипогонадизма, обонятельная луковица развивается корректно, так что обоняние является нормальным, но миграция нейронов, секретирующих ГнРГ, прерывается в другом месте и также прпятствует своевременному высвобождению ГнРГ. Однако данная связь между обонятельной луковицей и нейронами, секретирующими ГнРГ, не так прочна, как считалось ранее. Большинство пациентов с врожденной аносмией с отсутствием обонятельной луковицы не имеют дефицита репродуктивных гормонов12). В одной и той же семье с теми же генами, отвечающими за развитие синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма, некоторые члены семьи могут иметь синдром Кальмана с отсутствием обоняния, другие могут иметь идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм с наличием чувства обоняния, а другие могут иметь изолированную аносмию без дефицита гормонов. Большинство генов, которые были связаны с развитием синдрома Кальмана или гипогонадотропного гипогонадизма, играют роль либо в образовании, либо в миграции, либо в активности этих нейронов, секретирующих ГнРГ, и их способности стимулировать выработку ФСГ и ЛГ. В работе, опубликованной в 2007 году Питтлаудом и др., предлагается возможная дигенная модель синдрома Кальмана и иных форм гипогонадотропного гипогонадизма. Возможность наличия дефектов двух отдельных генов, действующих совместно, может объяснять некоторую вариацию симптомов, наблюдаемых при синдроме Кальмана, даже у членов одной семьи. Генетика синдрома Кальмана и иных форм гипогонадотропного гипогонадизма все еще не достаточно изучена, и примерно 70% случаев имеют неизвестное генетическое происхождение13). В дальнейшем исследовании, опубликованном Анной Митчел и др., подчеркивается факт, что число генетических локусов, которые, как известно, вызывают развитие синдрома Кальмана и гипогонадотропного гипогонадизма, было увеличено до десяти. В работе освещен широкий спектр физических симптомов – связанных и не связанных с репродуктивной функцией – которые могут наблюдаться при синдроме Кальмана и гипогонадотропном гипогонадизме, даже внутри одной семьи.

Фенотипический спектр при синдроме Кальмана/гипогонадотропном гипогонадизме

Синдром Кальмана и гипогонадотропный гипогонадизм не являются четко выраженными заболеваниями. В каждом случае может наблюдаться различный диапазон симптомов с различной тяжестью. У каждого члена семьи не всегда наблюдается одинаковая степень проявления симптомов. Случаи синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма могут быть поделены на две разные группы в зависимости от мутаций вовлеченных генов. Серьезность может варьировать от полного отсутствия полового созревания с аносмией до небольшой задержки полового созревания с аносмией или без таковой.

Классический гипогонадотропный гипогонадизм

Этот тип гипогонадотропного гипогонадизма присутствует с рождения и наблюдается в течение всей жизни. Примерно в двух третях случаев классического гипогонадотропного гипогонадизма присутствует низкий уровень пульсативного высвобождения ГнРГ из гипоталамуса, что приводит к частичному половому созреванию, тогда как примерно у одной трети пациентов наблюдается отсутствие выброса ГнРГ и полового созревания. Симптомы, не связанные с репродуктивной функцией, упомянутые ранее в данной статье, присутствуют примерно в половине случаев. Наиболее распространенными из них являются аносмия, которая позволяет отличить синдром Кальмана от иных форм гипогонадотропного гипогонадизма. У мужчин с классическим гипогонадотропным гипогонадизмом в анамнезе может наблюдаться неопущение яичек и/или микропенис. Было доказано, что данный тип гипогонадотропного гипогонадизма вызван мутациями полиаллельных генов у мужчин и женщин и аутосомно-доминантными мутациями и сцепленными с Х-хромосомой рецессивными мутациями у мужчин, упомянутыми ранее в данной статье.

Гипогонадотропный гипогонадизм с началом во взрослом возрасте

Данный тип гипогонадотропного гипогонадизма наблюдается только у мужчин. Гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковая ось функционирует нормально при рождении и в течение взрослой жизни с нормальным половым созреванием. Гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковая ось затем либо полностью перестает функционировать, либо высвобождение ГнРГ снижается до очень низкого уровня, без очевидных причин во взрослом возрасте, таких как опухоль гипофиза. Это приводит к снижению уровня тестостерона и бесплодию. Данный тип гипогонадотропного гипогонадизма не связан с симптомами, не относящимися к репродуктивной функции, и было показано, что он вызван мутациями моноаллельных генов.

Обратимый синдром Кальмана/гипогонадотропный гипогонадизм

Данный тип синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма является классической формой и вначале проявляется в течение всей жизни, но в некоторый момент взрослой жизни гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковая ось восстанавливает свою нормальную функцию, и уровни ГнРГ, ЛГ и ФСГ возвращаются к нормальному значению. Это наблюдается в 10% случаев, преимущественно у пациентов с синдромом Кальмана, чем с гипогонадотропным гипогонадизмом, и только у пациентов, которые подвергались некоторой форме замещающей терапии тестостероном. Такой результат в норме обнаруживается только при увеличении объема семенников при отдельной терапии тестостероном, и уровень тестостерона возвращается к нормальному значению при прекращении лечения. Такой тип синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма редко встречается у мужчин, которые имеют в анамнезе неопущение яичек и/или микропенис, и было доказано, что он вызван мутациями моноаллельных генов.

Гипоталамическая аменорея

Данный тип гипогонадотропного гипогонадизма наблюдается у женщин, когда функция гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси подавляется в ответ на физический или психологический стресс или недостаток питания. Он является обратимым при устранении фактора стресса. Данный тип гипогонадотропного гипогонадизма не связан с симптомами, не относящимися к репродуктивной функции, и было показано, что он вызван мутациями моноаллельных генов. Исследования предполагают, что, возможно, на какой-то ранней стадии развития организма мужчины присутствовало эволюционное преимущество для этих генов, когда отсутствие репродуктивности для женщин было преимущественным при недостаточности пищи в сообществе. Было доказано, что данный тип гипогонадотропного гипогонадизма был вызван мутациями моноаллельных генов.

Нормальное половое созревание без симптомов, не связанных с репродуктивностью

При данном типе гипогонадотропного гипогонадизма половое созревание наступает нормально или слега задерживается, также возможно наличие симптомов, не связанных с репродуктивной функцией, таких как аносмия. Было доказано, что данный тип гипогонадотропного гипогонадизма был вызван мутациями моноаллельных генов.

Лечение

Лечение синдрома Кальмана и иных форм гипогонадотропного гипогонадизма можно разделить на две разные группы14):

  • Гормонозаместительная терапия
  • Лечение бесплодия

Гормонозаместительная терапия

Целью гормонозаместительной терапии для мужчин и женщин является обеспечение нормального физиологического уровня гормонов в крови (тестостерона для мужчин и эстрогена/прогестерона для женщин) согласно возрасту пациента. Сначала лечение вызывает большинство физических и психологических изменений в пубертатном периоде, с основным исключением отсутствия развития семенников у мужчин и овуляции у женщин. После достижения оптимального физического развития гормонозаместительная терапия для мужчин продолжается для поддержания нормальной андрогенной функции, такой как либидо, развития мышц, уровня энергии, роста волос и половой функции. У женщин различные типы гормонозаместительной терапии либо приводят к началу менструального цикла, либо нет, в зависимости от предпочтений пациентки. Гормонозаместительная терапия очень важна и для мужчин, и для женщин для поддержания плотности костной ткани и снижения риска раннего начала остеопороза. Лечение бесплодия для мужчин и женщин также включает гормонозаместительную терапию. Существует ряд различных препаратов, доступных для гормонозаместительной терапии для мужчин и женщин, большинство их них используется для стандартных протоколов гормонозаместительной терапии, когда уровень гормонов падает позднее в течение жизни или после наступления менопаузы. Для мужчин заместительная терапия тестостероном включает либо ежедневный прием капсул, либо использование геля или пластырей, инъекций раз в две недели, инъекций раз в три месяца или имплантатов раз в шесть месяцев. Гормонозаместительная терапия в виде таблеток/капсул редко приводит к достижению достаточного уровня тестостерона для мужчин с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом. Инъекции тестостерона ундеканоата раз в три месяца стали весьма популярны в течение последних десяти лет. Впервые произведены компанией «Bayer pharmaceutical» под наименованием Небидо, Риндрон или Авид. В начале 2014 года Авид получил лицензию на использование в США Управлением по продовольствию и лекарствам, с формой выпуска в виде ампул 3 мл в отличие от стандартных ампул 4 мл, используемых по всему миру. После первых двух инъекций с интервалом шесть месяцев, инъекции проводятся каждые три месяца и приводят к оптимальному уровню тестостерона в течение периода три месяца без значительного снижения уровня в конце цикла инъекций. Некоторым пациентам требуются инъекции только каждые шесть месяцев. Эти интервалы между инъекциями могут регулироваться в зависимости от ответа конкретного пациента. Некоторое лечение может иметь более значительные результаты у некоторых пациентов, так что врач индивидуально назначает лечение для каждого пациента. Не существует отдельно специалистов по гормонозаместительной терапии только для женщин с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом, но на рынке предлагается множество различных препаратов гормонозаместительной терапии, в том числе пероральные контрацептивы и стандартные препараты для лечения постменопаузы. Наиболее популярны таблетки, но также доступны пластыри. Поиск соответствующей гормонозаместительной терапии может потребовать применения метода некоторых проб и ошибок в зависимости от реакции организма на определенные препараты. Необходимо проконсультироваться со специалистом для обеспечения поддержания корректного уровня эстрогена и прогестерона каждый месяц в зависимости от того, требуется ли пациентке непрерывная гормонозаместительная терапия (без вызывания менструации) или опция отмены для вызывания кровотечения «менструального» типа. Такое кровотечение при отмене может быть ежемесячным или через более длительные промежутки времени в зависимости от типа используемых препаратов.

Лечение бесплодия

Лечение бесплодия у пациентов с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом требует консультации с квалифицированным специалистом в области репродуктивной эндокринологии. Существует хороший процент успешных результатов в достижении репродуктивной функции для пациентов с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом, некоторые эксперты называют значение до 70% при совместном использовании техник ЭКО. Однако существуют факторы, которые могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию, и для определения успешности лечения необходима консультация со специалистом. Лечение бесплодия включает введение гонадотропинов ЛГ и ФСГ для стимулирования выработки и высвобождения яйцеклеток и сперматозоидов. Женщины с синдромом Кальмана или гипогонадотропным гипогонадизмом имеют преимущество над мужчинами, поскольку их яичники в норме содержат нормальное количество яйцеклеток и иногда необходимо только пару недель лечения для достижения нормальной репродуктивной функции, тогда как у мужчин лечение бесплодия может занять до двух лет. Потенциально новая форма лечения бесплодия прошла клинические испытания в 2013 и 2014 году компанией Merck Sharp & Dohme. В исследовании проводилась оценка формы ФСГ более длительного действия в форме корифоллитропина альфа. Инъекции вводились раз в две недели вместо стандартного введения два раза в неделю, предполагая, что это вызовет выработку сперматозоидов в течение нескольких месяцев, а не двух лет, что достигается при применении лекарственных препаратов, используемых в настоящее время. Конец исследования был запланирован на май 2015 года. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) иногда используется для стимуляции выработки тестостерона у мужчин и овуляции у женщин. У мужчин он действует аналогично ЛГ; для выработки тестостерона применяется стимуляция клеток Лейдига в семенниках. Распространенные торговые наименования препаратов содержанием ХГЧ включают Прегнил, Фоллютеин, Профази и Хорагон. Некоторым мужчинам с синдромом Кальмана или гипогонадотропным гипогонадизмом назначают ХГЧ исключительно для выработки тестостерона. Менопаузальный гонадотропин человека (ЧМГ) используется для стимуляции выработки спермы у мужчин и для выработки нескольких яйцеклеток и овуляции у женщин. Он содержит смесь ЛГ и ФСГ. У мужчин ФСГ действует на сперму, стимулируя выработку клеток Сертоли в семенниках. Это может привести к увеличению семенников, но для достижения оптимального уровня выработки спермы может потребоваться от 6 месяцев до 2 лет. Распространенные торговые наименования препаратов ЧМГ включают Менопур, Меногон, Репронекс и Пергонал. Также доступны очищенные формы ФСГ и иногда они используются вместе с ХГЧ вместо ЧМГ. Инъекции могут вводиться внутримышечно, но в норме вводятся подкожно два или три раза в неделю. И для мужчин, и для женщин альтернативным методом (но не широко доступным) является использование инфузионного дозатора для доставки ГнРГ (или ЛГРГ) пульсирующими дозами в течение суток. Это стимулирует высвобождение гипофизом естественного ЛГ и ФСГ для активирования функции семенников или яичников.

Купирование симптомов

Купирование симптомов было отмечено в 15-22% случаев15). Причины все еще исследуются, но они были отмечены и у мужчин, и у женщин. Купирование симптомов, вероятно, обусловлено 14 известными дефектами генов, связанными с синдромом Кальмана/врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом. Исследование предполагает отсутствие очевидного генного дефекта, показывая тенденцию к возможному исчезновению симптомов. Существует предположение, что при мутации TAC3 и TACR3 может наблюдаться немного больший шанс купирования симптомов, но для подтверждения этому недостаточно результатов. Вероятно, мутация KAL-1 как минимум, позволяет купировать симптомы, в настоящее время отмечен только единственный случай в медицинской литературе. Купирование симптомов может не быть постоянным, и возможно развитие рецидива на любом этапе; в работе предполагается, что это может быть связано с уровнем стресса. В работе отмечается случай купирования симптомов, который привел к ремиссии, но впоследствии снова было достигнуто купирование симптомов, что явно предполагает связь с окружающей средой. Очевидное купирование симптомов будет наблюдаться в том случае, если у мальчиков наблюдается развитие семенников, тогда как при отдельной терапии тестостероном или у женщин, которые достигли менструации или беременности при отсутствии терапии.

Кисс-пептин

Кисс-пептин представляет собой протеин, которые регулирует высвобождение ГнРГ из гипоталамуса, который, в свою очередь, регулирует высвобождение ЛГ и в меньшей степени ФСГ из аденогипофиза. Известно, что кисс-пептин и его связанные лиганды рецептора GPR54 вовлечены в регуляцию полового созревания. Исследования показали, что кисс-пептин имеет потенциал в диагностике и лечении таких заболеваний как синдром Кальмана и врожденный гипогонадотропный гипогонадизм в некоторых случаях16). В настоящее время существуют ограничения потенциальной терапевтической роли кисс-пептина при лечении синдрома Кальмана и врожденного гипогонадотропного гипогонадизма. Исследования показали, что высвобождение ГнРГ и, следовательно, ответ ЛГ и ФСГ действительно снижается со временем при продолжительном введении кисс-пептина, и должно быть достаточное количество нейронов, секретирующих ГнРГ, в гипоталамусе для эффективного действия кисс-пептина. Однако это текущая область исследований синдрома Кальмана и иных клинических состояний, связанных с дисрегуляцией гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси. Неспособность выработки ЛГ и ФСГ при введении кисс-пептина через 24 часа может использоваться как диагностический маркер синдрома Кальмана и врожденного гипогонадотропного гипогонадизма, при которых наблюдается отсутствие нейронов, секретирующих ГнРГ. Вероятно, существует роль в лечении кисс-пептином приобретенной аменореи у женщин и в некоторых случаях бесплодия.

Остеопороз

Одним из возможных побочных явлений синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма является увеличенный риск развития вторичного остеопороза или остеопении. Эстроген (у женщин) или тестостерон (у мужчин) являются существенными факторами поддержания плотности костной ткани. Дефицит тестостерона или эстрогена может повышать степень резорбции кости, в то же время снижая скорость формирования костной ткани. В целом это может привести к ослабленным хрупким костям, которые имеют большую склонность к переломам. Даже при кратковременном дефиците эстрогена или тестостерона, например, при задержке в диагностике синдрома Кальмана/гипогонадотропного гипогонадизма, может наблюдаться повышенный риск развития остеопороза, но другие факторы риска также вовлечены, так что риск развития отличается для каждого пациента. Пациенты с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом должны проходить сканирование плотности костной ткани не менее одного раза в пять лет, даже если они находятся на постоянной гормонозаместительной терапии. Этот интервал может быть сокращен до трех лет, если пациент уже находится в зоне риска (остеопения), или до одного года при наличии остеопороза. Исследование плотности костной ткани известно как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА). Это очень простое эффективное исследование, проведение которого занимает менее 15 минут. Оно включает проведение специализированного рентгенологического исследования позвоночника и бедренных костей, а также измерение минеральной плотности костной ткани и сравнение результатов со средними значениями молодого взрослого человека из общей популяции17). Оптимальный уровень кальция и, вероятно, более важный уровень витамина D являются существенными для нормальной плотности костной ткани. Некоторым пациентам с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом после проверки уровня данных веществ могут быть прописаны таблетки с витамином D или инъекции для предотвращения ухудшения состояния. Роль витамина D для общего состояния здоровья находится под пристальным рассмотрением в настоящее время некоторыми исследователями, утверждающими, что дефицит витамина D преобладает во многих популяциях и может быть связан с иными заболеваниями. Некоторым пациентам с тяжелой степенью остеопороза могут прописываться бисфосфонаты. Упражнения, особенно весовые нагрузки и упражнения с сопротивлением, снижают риск развития остеопороза.

Прогноз

Синдром Кальмана может оказывать значительное действие на жизнь пациента, однако влияние на каждого пациента различно. Возраст постановки диагноза и начала лечения играют ключевую роль в том, насколько хорошо отдельный пациент справляется с заболеванием. Для некоторых пациентов способность диагностировать заболевание и осознание, что они не единственные в мире с таким заболеванием, очень обнадеживает. С ключевым симптомом недостижения половозрелости в нормальном возрасте это может вызывать значительное влияние на социальное, а также физическое развитие человека. Симптомы различаются для каждого пациента, но в целом мужчины с синдромом Кальмана имеют меньший размер пениса, чем среднее значение в популяции, что в дополнение к отсутствию развития семенников может влиять на уверенность в себе до такой степени, что половая активность даже не рассматривается такими пациентами. Большинство мужчин с синдромом Кальмана могут иметь нормальную активную половую жизнь, но уверенность, требуемая для достижения этого, иногда снижена у таких пациентов, и они имеют меньшую половую активность, чем другие люди их возраста. Другим аспектом синдрома Кальмана является социальная изоляция. Поскольку заболевание является довольно редким, большинство пациентов с синдромом Кальмана никогда не встречаются и не общаются с пациентами с таким же диагнозом. Возможности встречаться и общаться с другими пациентами достаточно для помощи таким людям примириться со своим заболеванием18). Лечение пациентов с синдромом Кальмана достаточно простое после постановки диагноза с использованием гормонозаместительной терапии и инъекций для лечения репродуктивной функции в некоторых случаях. Более значительной проблемой является постановка первоначального диагноза, особенно в решающем подростковом возрасте. Пациенты, которые в большей степени примиряются с синдромом Кальмана, это те, которым заболевание было диагностировано в возрасте до 16 лет, и было предпринято немедленное лечение. Проблемы могут возникать, если к пациентам слишком долго применяется выжидательная тактика в подростковом возрасте вместо консультирования эндокринолога, когда задержка полового созревания может быть дифференцирована от синдрома Кальмана. Синдром Кальмана не является заболеванием с внешними видимыми проявлениями. После начала лечения и восстановления нормального уровня гормонов не наблюдается побочных явлений или пролбем продолжительности жизни, связанных с синдромом Кальмана. В недавнем исследовании Эндрю Двайера19), выполненном при общении онлайн и при личном интервью с пациентами с синдромом Кальмана/гипогонадотропным гипогонадизмом, отмечаются некоторые вопросы и проблемы, которые испытывают пациенты в отношении своего диагноза и лечения. Одним из ключевых результатов данного исследования было мнение, что большинство пациентов получили пользу от возможности общаться непосредственно с пациентами с аналогичным диагнозом, лично и онлайн.

Эпидемиология

Распространенность идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма и синдрома Кальмана была оценена как 1 случай на 10 000 рожденных мальчиков20). Эта цифра взята из исследования 1973 года призывников французского иностранного легиона. Поскольку отсутствует согласованное мнение относительно генетики синдрома Кальмана и гипогонадотропного гипогонадизма, сложно определить точную цифру встречаемости заболевания. Существует определенный уровень достоверности в цифрах, полученных из исследования 1973 года, поскольку цифры для синдрома Клайнфельтера тесно связаны с текущим принятым процентным соотношением. Считается, что заболевание в пять раз чаще поражает мужчин, чем женщин, но для этого нет очевидных генетических причин, даже хотя два связанных дефекта гена сцеплены с Х-хромосомой. При синдроме Кальмана и гипогонадотропном гипогонадизме наблюдаются все варианты генетического наследования, сцепленного с Х-хромосомой и аутосомного и доминантного или рецессивного типа наследования. Мутации гена KAL-1 в Х-хромосоме могут вызывать сцепленный с Х-хромосомой синдром Кальмана отдельно, но другие случаи синдрома Кальмана и идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма показывают вероятные дигенные свойства с комбинацией дефектов двух генов. Тогда как синдром Кальмана и идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм в норме считаются наследственными заболеваниями, были отмечены другие формы, в том числе идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм с началом во взрослом возрасте и потенциально обратимый идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм. Случаи в рамках одной семьи не показывают одинаковый диапазон симптомов, вероятно, предполагая обширную генетическую природу заболеваний. Также, вероятно, может отсутствовать очевидный семейный анамнез наследуемости (единичные или изолированные случаи), но любые случаи синдрома Кальмана или идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма имеют потенциал наследования будущими поколениями. Если отсутствуют сопутствующие заболевания, такие как нарушения сердечной и нервной деятельности, в норме нет влияния на ожидаемую продолжительность жизни. Ранее начало остеопороза из-за низкого уровня тестостерона или эстрогена может вызвать проблемы, но в других случаях синдром Кальмана и идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм при правильном лечении не связаны с увеличением уровня смертности.

Европейское сообщество

В 2011 году группа под руководством профессора Нелли Питтлауд и Эндрю Двайера Университетского госпиталя Лозанны в Швейцарии предложили создание Европейского обширного исследовательского сообщества, основанного Европейской организацией по сотрудничеству по проблемам науки, техники и технологиям, которое будет представлять платформу для практикующих врачей и исследователей для сотрудничества в области исследования заболеваний дефицита ГнРГ, в том числе синдрома Кальмана и иных форм гипогонадотропного гипогонадизма. Первая встреча по работе организации по сотрудничеству по проблемам науки, техники и технологиям BM1105 была проведена в Брюсселе в феврале 2013 года. Веб-сайт сообщества (www.gnrhnetwork.eu) был запущен в марте 2013 года и содержит данные для пациентов с заболеваниями дефицита ГнРГ и современные клинические руководства для диагностики и лечения таких заболеваний.

:Tags

Читать еще: Валацикловир , Гамма-оксимасляная кислота (ГОМК) , Глицерол (глицерин) , Мускатный орех , Рамиприл ,

Список использованной литературы:


1) MacColl G, Bouloux P, Quinton R (2002). «Kallmann syndrome: adhesion, afferents, and anosmia». Neuron 34 (5): 675–8. doi:10.1016/S0896-6273(02)00720-1. PMID 12062015.
2) Valdes-Socin, H (2014). «Reproduction, smell, and neurodevelopmental disorders: genetic defects in different hypogonadotropic hypogonadal syndromes». Frontiers in Endocrinology 5: 109. doi:10.3389/fendo.2014.00109.
3) Guo CY, Jones TH, Eastell R (1997). «Treatment of isolated hypogonadotropic hypogonadism effect on bone mineral density and bone turnover.». J Clin Endocrinol Metab. 82 (2): 658–65. doi:10.1210/jcem.82.2.3758. PMID 9024272.
4) synd/2549 at Who Named It?
5) Maestre de San Juan, Aureliano (1856). «Teratolagia: falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un individuo en quien existia una atrofia congenita de los testiculos y miembro viril.». El Siglo Médico 3: 211–221.
6) Brian Brett at abcbookworld
7) Bouvattier C et al. (2011). «Neonatal gonadotropin therapy in male congenital hypogonadotropic hypogonadism.». Nature Reviews Endocrinology 18;8 (3): 172–82. doi:10.1038/nrendo.2011.164. PMID 22009162.
8) Male Hypogonadism. Friedrich Jockenhovel. Uni-Med Science. 2004. ISBN 3-89599-748-X. Chapter 3. Diagnostic work up of hypogonadism.
9) Young J (2012). «Approach to the Male Patient with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism». J Clin Endocrinol Metab. 97 (3): 707–718. doi:10.1210/jc.2011-1664. PMID 22392951.
10) Quinton R. (2005). «Adolescent development: advice in ABC of adolescence is potentially misleading.». BMJ. 330 (7494) (Apr 2): 789. doi:10.1136/bmj.330.7494.789. PMC 555895. PMID 15802728.
11) Dunkel L, Quinton R. (2014). «Transition in endocrinology: induction of puberty.». Eur J Endocrinol. 170 (6): R229–39. doi:10.1530/EJE-13-0894. PMID 24836550.
12) Yousem DM, Geckle RJ, Bilker W, McKeown DA, Doty RL. (1996). «MR evaluation of patients with congenital hyposmia or anosmia». AJR Am J Roentgenol. 166 (2): 439–43. doi:10.2214/ajr.166.2.8553963. PMID 8553963.
14) Han TS, Bouloux PM (2010). «What is the optimal therapy for young males with hypogonadotropic hypogonadism?». Clin Endocrinol (Oxf) 72 (6): 731–7. doi:10.1111/j.1365-2265.2009.03746.x. PMID 19912242.
15) Sidhoum VF, Chan YM, Lippincott MF et al. (2013). «Reversal and Relapse of Hypogonadotropic Hypogonadism: Resilience and Fragility of the Reproductive Neuroendocrine System.». J Clin Endocrinol Metab. Jan.
16) Jyothis T. George and Stephanie B. Seminara. «Kisspeptin and the Hypothalamic Control of Reproduction: Lessons from the Human». Endocrinology 153 (11): 5130–5136. doi:10.1210/en.2012-1429. PMC 3473216.
17) Laitinen EM, Hero M, Vaaralahti K, Tommiska J, Raivio T (2012). «Bone mineral density, body composition and bone turnover in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism.». Int J Androl. 35 (4): 534–40. doi:10.1111/j.1365-2605.2011.01237.x. PMID 22248317.
18) Caronia LM, Martin C, Welt CK, Sykiotis GP et al. (2011). «A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea.». N Engl J Med. 20;364 (3): 215–25. doi:10.1056/NEJMoa0911064. PMC 3045842. PMID 21247312.
19) Dwyer AA, Quinton R, Morin D, Pitteloud N. (2014). «Identifying the unmet health needs of patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism using a web-based needs assessment: implications for online interventions and peer-to-peer support.». Orphanet J Rare Dis. 83 (9): 1750–1172. doi:10.1186/1750-1172-9-83. PMID 24915927.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Синдром Кальмана" в LiveJournal
  • Отправить "Синдром Кальмана" в Facebook
  • Отправить "Синдром Кальмана" в VKontakte
  • Отправить "Синдром Кальмана" в Twitter
  • Отправить "Синдром Кальмана" в Odnoklassniki
  • Отправить "Синдром Кальмана" в MoiMir
  • Отправить "Синдром Кальмана" в Google
  • Отправить "Синдром Кальмана" в myAOL
синдром_кальмана.txt · Последние изменения: 2016/03/12 21:42 — nataly