Прогестерон

Прогестерон (прегн-4-ен-3,20-дион, аббр. Р4) – это эндогенный стероидный гормон, который участвует в менструальном цикле, беременности и эмбриогенезе людей и разных животных.¹⁾ Он принадлежит к группе стероидных гормонов, известных как «прогестагены», и является наиболее широко распространённым её представителем в организме. Прогестерон является ключевым промежуточным веществом метаболизма, направленным на выработку других эндогенных стероидов, в том числе половых гормонов и кортикостероидов. Он также является важным нейростероидом функции мозга.²⁾

Систематическое (ИЮПАК) название: прегн-4-ен-3,20-дион

Клинические данные

• Торговые названия: утрожестан, прометрий, эндометрин, кринон
• Категория безопасности применения препарата при беременности: в США – B
• Способы применения: перорально, трансдермально, при помощи имплантата

Фармакокинетические данные:

• Биодоступность: длительное поглощение, период полувыведения составляет приблизительно 25-50 часов
• Белковая связь: 96-99%
• Метаболизм: печёночный, посредством прегнандиола и прегненолона
• Период полувыведения: 34.8-55.13 часов
• Выводится почками
• Синоним: 4-прегнен-3,20-дион

Химические данные:

• Формула: C₂₁H₃₀O₂
• Молекулярная масса: 314.46 г/моль

Физические данные:

• Температура плавления: 126 °C (259 °F)

Независимо друг от друга, прогестерон открыли четыре группы исследователей.³⁾ Первым был Вилард Майрон Аллен совместно со своим профессором по анатомии. Они открыли прогестерон в 1933 году в Медицинском Университете Рочестера. Аллен также первым определил температуру плавления, молекулярный вес и, частично, молекулярную структуру прогестерона. Он же дал и название этому гормону.⁴⁾ Как и другие стероиды, прогестерон состоит из четырёх взаимосвязанных циклических углеводородов. В его состав входит кетон и кислородсодержащие функциональные группы, а также два метила. Прогестерон является гидрофобным гормоном.

Большое количество прогестерона вырабатывается в яичниках (а именно – жёлтым телом) начиная с периода полового созревания и вплоть до менопаузы. В момент физиологического полового созревания, чуть меньшее количество прогестерона начинают вырабатывать и надпочечники. В наименьшей степени он вырабатывается в нервных и жировых тканях, особенно – в тканях мозга. Во время беременности, яичники и плацента вырабатывают прогестерон в чрезмерных количествах. Сначала, под воздействием человеческого хорионического гонадотропина из оплодотворённой яйцеклетки, в процесс выработки прогестерона вступает жёлтое тело. Тем не менее, после 8 недели, выработкой прогестерона занимается уже плацента, которая расщепляет материнский холестерол, а полученный в результате этого прогестерон почти полностью поступает в кровообращение матери, и лишь малая часть становится основой для кортикостероидов в организме плода. В этот период плацента вырабатывает около 250мг прогестерона ежедневно. Дополнительным животным источником прогестерона являются молочные продукты. После приёма молочных продуктов уровень биодоступного прогестерона возрастает.⁵⁾

Был обнаружен, по меньшей мере, один растительный источник прогестерона – грецкий орех.⁶⁾ Кроме того, родственные стероиды содержатся в мексиканском ямсе, а именно – диосгенин, который можно выделить и затем переработать в прогестерон.⁷⁾ Диосгенин и прогестерон также содержатся и в других растениях семейства Диоскорейных. Другим растительным источником, чьи компоненты способны преобразоваться в прогестерон, является псевдояпонский ямс, который произрастает в Тайване. Согласно некоторым исследованиям, псевдояпонский ямс содержит сапонины – стероиды, которые потенциально способны преобразоваться в диосгенин, а затем и в прогестерон. Стероидные вещества, из которых можно выделить прогестерон, содержатся и во многих других растениях семейства диоскорейных. Наиболее распространёнными из них являются диоскорея мохнатая и диоскорея горецовидная. Согласно исследованию, в диоскорее мохнатой содержится 3,5% диосгенина. С помощью газовой хроматографии и массовой спектрометрии было установлено, что в диоскорее горецовидной содержится 2,64 % диосгенина. Многие виды диоскореи, которые происходят из семейства ямсовых, растут в странах, где преобладает тропический и субтропический климат.⁸⁾

У млекопитающих прогестерон, как и все другие стероидные гормоны, синтезируется из прегненолона, который, в свою очередь, синтезируется из холестерина. Если подвергнуть холестерин двойному окислению, получится 20,22-дигидроксихолестерол. Затем, с целью получения прегненолона, этот вицинальный диол дополнительно окисляется с потерей боковой цепи, начиная в позиции С-22. Эта реакция катализируется цитохромом P450scc. Преобразование прегненолона в прогестерон происходит в два этапа. В первую очередь, 3-гидроксильная группа окисляется до состояния кетогруппы. Во вторую, двойная связь перемещается с С-5 в C-4, что происходит посредством реакции кето/енольной таутомеризации. Эту реакцию катализирует 3 бета-гидроксистероид дегидрогеназа/дельта-дельта изомераза. Прогестерон, в свою очередь, является прекурсором минералокортикоидного альдостерона, а также, после своего преобразования в 17-гидроксипрогестерон (другой естественный прогестоген) – кортизола и андростендиона. Андростендион может преобразоваться в тестостерон, эстрон и эстрадиол. Кроме того, прегненолон и прогестерон можно синтезировать и с помощью дрожжей.⁹⁾

Во время преовуляторной фазы менструального цикла уровень прогестерона у женщин сравнительно невелик, но повышается после овуляции и в течение лютеиновой фазы. Обычно, уровень прогестерона составляет < 2 нг/мл до овуляции и > 5 нг/мл после. Во время беременности вырабатывается хорионический гонадотропин человека, что позволяет жёлтому телу сохранять нормальный уровень прогестерона. Затем, между 7 и 9 неделями функцию выработки прогестерона берёт на себя плацента, что называется лютеиново-плацентарным сдвигом.¹⁰⁾ Когда он происходит, уровень гормона повышается до 100-200 нг/мл. До сих пор не установлено, влияет ли понижение уровня прогестерона на схватки и затрагивает ли это все виды живых существ. После рождения плаценты и в период лактации уровень прогестерона крайне невысок. Более того, он также понижен у детей и женщин в постменопаузе.¹¹⁾ Уровень этого гормона у взрослых самцов сравним с женским в период фолликулярной фазы менструального цикла. Результаты анализа крови следует рассматривать в свете нормальных областей значений, которые приняты лабораторией, проводившей анализ.

Прогестерон является самым важным прогестогеном в организме и выполняет функцию агониста ядерных рецепторов прогестерона. Кроме того, прогестерон – это неселективный лиганд недавно открытых мембранных рецепторов прогестерона, а также лиганд PGRMC1.¹²⁾ И наконец, прогестерон является агонистом рецептора σ1, отрицательным аллостерическим модулятором никотинового ацетилхолинового рецептора и сильным антагонистом минералокортикоидного рецептора. Прогестерон предотвращает активацию минералокортикоидного рецептора связываясь с ним сильнее, чем альдостерон и другие кортикостероиды, такие как кортизол и кортикостерон.¹³⁾ Прогестерон регулирует активность потенциалозависимых Ca2+ катионовых каналов спермы. Яйцеклетка выделяет прогестерон, который служит маяком для сперматозоидов (хемотаксис), ввиду чего было выдвинуто предположение, что вещества, которые блокируют место связывания гормона в катионовых каналах спермы, потенциально могут быть использованы в мужской контрацепции.¹⁴⁾ Прогестерон оказывает ряд физиологических воздействий, которые усиливаются под влиянием эстрогена, ввиду того, что эстроген повышает выделение рецепторов прогестерона. Кроме того, повышенный уровень прогестерона сильно снижает натрийсберегающую активность альдостерона, что приводит к натрийурезу и сокращению объема жидкости за пределами клетки. С другой стороны, резкое падение уровня прогестерона временно увеличивает удержание натрия (уменьшенный натрийурез с повышением жидкости за пределами клетки). Это происходит ввиду компенсационного увеличения выработки альдостерона, который противодействует блокаде рецептора минералокортикоидов при помощи повышенного уровня прогестерона.¹⁵⁾

Прогестерон играет ключевую роль в репродуктивной системе посредством негеномной передачи сигналов человеческим сперматозоидам во время их продвижения по женским половым путям, хотя рецептор(ы) этих сигналов до сих пор не установлен(ы). Изучение реакции сперматозоидов на прогестерон помогло лучше понять внутриклеточные переходные кальциевые процессы и поддерживаемые изменения, а также медленные колебания кальция, которые, теоретически, регулируют перистальтику. Следует отметить, что аналогичное воздействие прогестерон оказал и на сперматозоиды осьминога.¹⁶⁾ Прогестерон иногда называют «гормоном беременности»,¹⁷⁾ так как он крайне важен во многих аспектах развития плода:

• Он преобразует эндометрий в его секреторную фазу для подготовки матки к имплантации. В то же время прогестерон воздействует на вагинальный эпителий и слизь шейки матки, что делает ее толстой и непроницаемой для сперматозоидов. Прогестерон оказывает анти-митогенетическое воздействие на эндометриальные клетки эпителия, таки образом смягчая тропные эффекты эстрогена. В случае, если беременность не наступит, уровень гормона понизится, что приведет к менструации. В ходе нормального менструального кровотечения прогестерон выводится. При отсутствии овуляции и развития жёлтого тела уровень гормона также понижается, что приводит к ановуляторному дисфункциональному маточному кровотечению.
• Во время имплантации и беременности прогестерон, по-видимому, ослабляет материнскую иммунную реакцию, что облегчает принятие беременности.
• Он снижает сократительную способность гладкой мускулатуры матки.
• Прогестерон ингибирует лактацию во время беременности. Снижение его уровня после родов является одним из стимуляторов выработки молока.
• По всей видимости, снижение его уровня также стимулирует начало родов.
• Плацентарный прогестерон также помогает плоду вырабатывать надпочечные стероиды.

Прогестерон играет важную роль в развитии молочных желез у самок. Совместно с пролактином, он стимулирует дольчато-альвеолярное развитие молочных желез во время беременности, что позволяет вырабатывать молоко после рождения ребёнка.¹⁸⁾ Прогестерон также участвует и в развитии рака молочных желез, хотя точно не известно – способствует он его развитию, или ингибирует.

Прогрестерон, равно как и прегненолон с дегидроэпиандростероном, принадлежит к группе нейростероидов. Он синтезируется в центральной нервной системе, а также служит в качестве прекурсора другого крупного нейростероида – аллопрегнанолона. Нейростероиды являются нейромодуляторами, оказывают нейропротективное и нейрогенное воздействие, а также регулируют нейротрансмиссию и миелинизацию.¹⁹⁾ Воздействия прогестерона в качестве нейростероида заключается, преимущественно, во взаимодействии с неядерными PRs, а именно – mPRs и PGRMC1, а также с некоторыми другими рецепторами, например рецепторами σ1 и nACh.

Ввиду того, что большая часть прогестерона у самцов вырабатывается яичками, а у самок – яичниками, их блокировка (естественная или химическая) неизбежно приведёт к значительному снижению уровня гормона. Из-за того, что основной упор исследований делался исключительно на прогестагенах, а прогестерону отводилась роль лишь «женского гормона», его значимость для обоих полов в других сферах оказалась почти неизученной. Склонность прогестерона к регуляторному воздействию, присутствие его рецепторов во многих тканях организма, а также его причастность к образованию опухолей во многих из них делает изучение воздействий гормона как на самок, так и на самцов крайне важным направлением будущих исследований.

Исследования 1987 года показывали, что женские половые гормоны влияют на восстановление после черепно-мозговой травмы (ЧМТ). В этих исследованиях было впервые обнаружено, что у псевдобеременных самок крыс отёк после ЧМТ уменьшился. А в недавних клинических испытаниях было установлено, что пациенты после ЧМТ, которых лечили прогестероном, имели больше шансов на поправку чем те, которые такого лечения не получали.²⁰⁾ По результатам проведённых исследований было обнаружено, что гормон способствует поддержанию нормального развития нейронов в головном мозге и оказывает защитное воздействие на поврежденную ткань головного мозга. Согласно исследованиям на животных моделях, самки проявляли пониженную чувствительность к последствиям черепно-мозговой травмы, что позволяет предположить появление некоторого защитного воздействия в результате увеличения уровня эстрогена и прогестерона в кровообращении самок. В ходе дополнительных исследований прогестерон действительно оказал нейропротекторное воздействие при введении сразу после ЧМТ. Аналогичные результаты были получены и в ходе исследований на людях.²¹⁾

Предположительно, механизм защитного воздействия прогестерона, основан на снижении воспалительных процессов после травмы головного мозга. Считается, что повреждения, вызванные ЧМТ, объясняются массовой деполяризацией, которая приводит к эксайтотоксичности. Одним из способов Одним из способов, которым прогестерон может частично снизить частично эту эксайтотоксичность, является блокировка управляемых напряжением кальциевых каналов, которые вызывают высвобождение нейротрансмиттеров. Этот процесс основан на регуляции сигнальных путей транскрипционных факторов, участвующих в этом высвобождении. Другим способом снижения эксайтотоксичности является положительная регуляция ингибирующего рецептора нейротрансмиттера (ГАМК-А).²²⁾ Прогестерон также проявил способность предотвращать апоптоз в нейронах – довольно распространённое последствие ЧМТ. Механизм этого действия заключается в ингибировании ферментов, участвующих в пути апоптоза и взаимодействующих с митохондриями, например активированной каспазой 3 и цитохромой с. Прогестерон не только помогает предотвратить дальнейшие повреждения, но и способствует нейрорегенерации. Одним из наиболее серьезных последствий ЧМТ является отёк мозга. Исследования на животных показали, что лечение прогестероном приводит к снижению отёка посредством увеличения концентрации макрофагов и микроглий, отправленных к поврежденной ткани.²³⁾ В результате снижается протечка из гематоэнцефалического барьера во вторичном восстановлении крыс, которых лечили прогестероном. Помимо этого, было обнаружено также и антиоксидантное воздействие прогестерона, которое выражалось в ускорении снижения концентрации свободных радикалов кислорода. Существуют свидетельства того, что прогестерон может способствовать ремиелинизированию поврежденных в результате ЧМТ аксонов, в результате чего восстанавливается нейронная проводимость сигналов. Прогестерон также способен увеличить циркуляцию эндотелиальных клеток-предшественников в головном мозге. Это способствует росту новой сосудистой сети вокруг рубцовой ткани, что помогает восстановить область поражения.

Нейропротекторное воздействие после ЧМТ оказывает и прогестерон, и витамин D, а при совместном применении они усиливают друг друга. При оптимальных концентрациях они препятствуют гибели клеток намного эффективней, чем поодиночке. Было проведено исследование, в ходе которого изучалось совместное действие прогестерона и эстрогена. Оба гормона оказывают схожее антиоксидантное воздействие и способны уменьшать отёк головного мозга, не затрагивая при этом гематоэнцефалический барьер. При введении гормонов по отдельности, отёчность снижалась, однако их совместное применение увеличивало содержание воды, тем самым увеличивая и отёк.²⁴⁾

Лишь недавно начали проводить клинические испытания прогестерона в качестве лечебного средства при черепно-мозговой травме. ProTECT, II этап испытаний, проведенный в Атланте в больнице Грейди Мемориал в 2007 г., первым выявил способность прогестерона снижать отёчность в организме человека. С тех пор испытания перешли к III этапу. Национальный институт здравоохранения США начал проводить общенациональную третью стадию испытаний в 2011 г. во главе с Университетом Эмори. Масштабное испытание III этапа под названием SyNAPSe® началось в июне 2010 г., возглавляет его американская частная фармацевтическая компания, BHR Pharma. Это испытание проводится в США, Аргентине, Европе, Израиле и Азии.²⁵⁾ В исследовании примут участие 150 медицинских центров и 1200 пациентов с тяжелыми закрытыми ЧМТ (3-8 баллов по шкале комы Глазго).

Прогестерон улучшает функцию рецепторов серотонина в мозге и при его избытке или нехватке могут возникнуть серьезные нейрохимические нарушения. Это объясняет, почему люди при падении уровня прогестерона пытаются восполнить его, принимая вещества, которые повышают активность серотонина – никотин, алкоголь и марихуану.

• Для изучения влияния прогестерона на никотиновую зависимость участникам исследования давали либо прогестерон, либо плацебо. Те, кто получал прогестерон, гораздо меньше тянулись к никотину, а также заявляли о неприязни к его внутривенному введению. Эти результаты позволяют предположить, что прогестерон не только изменяет субъективное действие никотина, но и подавляет тягу к курению.²⁶⁾
• Половые различия гормонального уровня объясняют различную реакцию на никотин у женщин и мужчин. Когда женщина переживает циклические изменения или различные фазы гормонального перехода (менопаузу, беременность, половое созревание), в её организме изменяется и уровень прогестерона.²⁷⁾ Таким образом, женщины более подвержены воздействию никотина, чем мужчины, но прогестерон способен это исправить. Это косвенно свидетельствует о том, что прогестерон может влиять на поведение.
• Помимо никотина, выбросу дофамина в мозг способствует и кокаин. Его нейротрансмиттеры отвечают за злоупотребление психоактивными веществами и действуют в центре удовольствия головного мозга. В исследовании людей, зависимых от кокаина, было установлено, что прогестерон снижает пристрастие к наркотику и чувство эйфории. Этот эффект достигается посредством снижения дофаминергического воздействия кокаина.

• Повышает фактор-1 уровней роста эпидермиса, который отвечает за стимулирование пролиферации и поддержание культуры стволовых клеток.
• Повышает внутреннюю температуру (термогенная функция) во время овуляции.²⁸⁾
• Уменьшает спазм и расслабляет гладкие мышцы. Бронхи расширяются, регулируя выделение слизи. Рецепторы прогестерона широко представлены в подслизистой ткани.
• Действует в качестве противовоспалительного препарата, а также регулирует иммунологическую реакцию.
• Снижает активность желчного пузыря.
• Нормализует свертываемость крови, тонус сосудов, уровни цинка, меди и клеточного кислорода, а также оптимизирует использование жировых запасов для производства энергии.
• Может влиять на состояние дёсен и повышать риск развития гингивита (воспаление дёсен) и кариеса.²⁹⁾
• Предположительно, предотвращает рак эндометрия (с участием слизистой оболочки матки), регулируя действие эстрогена.
• Играет важную роль в передаче сигналов секреции инсулина и функции поджелудочной железы, а также может влиять на восприимчивость к диабету или гестационному диабету.
• Может влиять на поведение самца.³⁰⁾

Прогестерон и его аналоги имеют целый ряд медицинских применений как для решения срочных проблем, так и для долгосрочного снижения природных уровней прогестерона. Так как пероральный приём гормона обладает низкой биодоступностью, были разработаны синтетические прогестины, направленные на изменение этой ситуации и использовались они задолго до того, как стали доступны препараты на основе прогестерона. Прогестерон получил одобрение FDA для продажи в форме вагинального геля 31 июля 1997 г., капсул для перорального применения 14 мая 1998 г., инъекций 25 апреля 2001 г. и вагинального вкладыша 21 июня 2007 г.³¹⁾ Прогестерон имеет множество торговых названий по всему миру. При пероральном приёме в неизмельчённом виде прогестерон обладает крайне слабой фармакокинетикой, низкой биодоступностью и периодом полувыведения всего в 5 минут. Таким образом, он продаётся в форме масляных капсул для перорального приёма с измельчённым прогестероном внутри (утрожестан, прометриум).³²⁾ Прогестерон также доступен в форме вагинальных или ректальных суппозиториев (циклогест), гелей и кремов (кринон, эндометрин, прожестожель, прочив гель) и инъекций (прогестерон, строн). Прогестероновые препараты для трансдермального введения отпускаются без рецепта врача. В некоторых из них также содержится «экстракт дикого ямса», однако точно неизвестно, способен ли человеческий организм переработать его активный компонент (диосгенин – растительный стероид, который подвергают химическому воздействию для искусственного выделения прогестерона) в прогестерон.

Эффективность прогестерона во многом зависит от способа приёма. Капсулы далеко не всем гарантируют приемлемый уровень усвояемости и биодоступности. Прогестины же, напротив, быстро поглощаются и имеют более долгий период полувыведения, нежели сам прогестерон. К тому же, их уровень в крови надолго остаётся стабильным. Усвояемость и биодоступность капсул повышается примерно в два раза, если их принимать с пищей.³³⁾ Прогестерон имеет довольно короткий период полувыведения в организме. Таким образом, для получения необходимого эффекта необходимо принимать две-три капсулы в день или делать одну инъекцию. При пероральном приёме, максимальная концентрация гормона в крови достигается в течение 2-3 часов с периодом полувыведения 16-18 часов. Повышенный уровень прогестерона держится примерно 12 часов и не нормализуется ещё, по меньшей мере, 24 часа. Дневную норму в 25-400мг пациент получает с приёмом нескольких капсул, однако чаще всего этот показатель составляет от 100 до 300мг. Пероральная дозировка в 100-200мг повышает концентрацию прогестерона до 20нг/мл.³⁴⁾ Стоит отметить, что часть прогестерона перерабатывается в 5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон, которые являются нейростероидами и усилителями рецепторов ГАМК-А.³⁵⁾ Именно поэтому можно услышать о побочных эффектах, таких как головокружение, сонливость, седативный эффект и утомление (особенно при высоких дозировках препарата). В результате, некоторые врачи советуют принимать прогестерон перед сном. После перорального приёма прогестерон подвергается желудочно-кишечному (особенно печёночному) метаболизму и образует гидроксилированные метаболиты, которые уже, в свою очередь, распадаются на сульфатные и глюкуронидные производные. Ферментами печёночного метаболизма прогестерона являются CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9.³⁶⁾

Вагинально дозируемый прогестерон изучается в качестве потенциально эффективного средства для профилактики преждевременных родов. Согласно результатам недавнего исследования с участием женщин с укороченной шейкой матки, применение прогестеронового геля снижает риск преждевременных родов. В первоначальном исследовании Фонсека предположил, что прогестерон может предотвратить преждевременные роды у женщин, которые уже сталкивались с этой проблемой. Тем не менее, в ходе последующего и более масштабного исследования было установлено, что в этом случае прогестерон ничем не превосходит плацебо, хотя некоторые положительные воздействия всё же были: сократилось количество детей, родившихся до 32 недель, а также количество тех из них, кто попадал в отделение интенсивной терапии.³⁷⁾ В ходе другого исследования вагинальный прогестерон всё-таки превзошёл плацебо в снижении риска преждевременных родов до 38 недели у женщин с сильно укороченной шейкой матки.³⁸⁾ В своей статье Роберт Ромеро анализировал возможность определения длины шейки матки при помощи ультразвука для выявления женщин, которым может понадобиться прогестероновая терапия. По результатам мета-анализа, опубликованного в 2011 году, было выявлено, что вагинальный прогестерон способствует снижению риска преждевременных родов на 42% у женщин с укороченной шейкой матки. Мета-анализ, объединивший в себе опубликованные результаты пяти крупных клинических испытаний, также показал, что прогестероновая терапия снизила частоту случаев проблем с дыханием и потребность в искусственной вентиляции лёгких ребенка.³⁹⁾

• Используется для поддержки жёлтого тела в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).
• При помощи гормона контролируется постоянное овуляторное кровотечение. Он также используется для подготовки слизистой оболочки матки в ходе лечения бесплодия, а также для поддержки ранней беременности. Пациентки с рецидивным невынашиванием из-за недостаточного уровня прогестерона могут восполнить его уровень.
• Он также используется у небеременных женщин с задержкой менструации сроком от одной до нескольких недель, чтобы утолщённый эндометрий начал шелушиться. Этот процесс называется кровотечением с выводом прогестерона. Гормон принимают внутрь в течение недолгого времени (обычно неделю), после чего приём прекращается и должно начаться кровотечение.
• Во время определённых периодов менструального цикла прогестерон можно применять для лечения менструальной эпилепсии.⁴⁰⁾
• Теоретически, прогестерон может оказаться эффективным средством в борьбе с рассеянным склерозом, так как при росте уровня этого гормона характерное ухудшение нервной миелиновой изоляции во время беременности останавливается. Когда уровень падает, ухудшение возобновляется.
• Гормон играет определенную роль в эластичности кожи и прочности костей, в дыхании, в нервной ткани и в женской сексуальности, а наличие рецепторов прогестерона в некоторых мышечных и жировых тканях может говорить о его функции в их половых диморфных пропорциях.⁴¹⁾
• Антипрогестины и селективные модуляторы рецепторов прогестерона (SPRM), такие как мифепристон, могут предотвратить оплодотворение или способствовать медикаментозному аборту (обратите внимание на то, что в препаратах гормональной контрацепции содержится не прогестерон, а прогестин).
• Начинает использоваться в лечении состояния кожи под названием «гнойный гидраденит».
• Иногда гормон используется в качестве компонента заместительной гормональной терапии для лечения трансгендерных женщин.

Экономичный полусинтез прогестерона из растительного стероида диосгенина, который содержится в ямсе, был разработан Расселом Маркером в 1940 г. для фармацевтической компании Parke-Davis. Этот синтез называется деградацией Маркера. Известен также и дополнительный полусинтез прогестерона из разнообразных стероидов. Например, кортизон можно одновременно обескислородить на позиции C-17 и C-21 посредством обработки йодтриметилсиланом в хлороформе для получения 11-кето-прогестерона (кетогестина), который, в свою очередь, можно сократить до позиции-11 с целью получения прогестерона.⁴²⁾

О полном синтезе гормона в 1971 г. Сообщил У.С. Джонсон. Синтез начинается с реакции соли фосфония 7 под воздействием фенила лития с целью получения фосфония илида 8. Затем илид 8 соединяют с анальдегидом, получая при этом алкен 9. Кетальные защитные группы алкена 9 гидролизуют с целью получения дикетона 10, который, в свою очередь, циклизуют с образованием циклопентенона 11. Кетон циклопентенона 11 взаимодействует с метиллитием для получения третичного спирта 12, который обрабатывают кислотой, получая третичный катион 13. Главной стадией синтеза является пи-катионовая циклизация катиона 13, в котором B-, C-, и D-кольца стероида образуются одновременно для начала следующего этапа 14. Этот этап основан на реакции катионной циклизации, которая применяется в биосинтезе стероидов, откуда он и получает своё название – биомиметический этап. На следующем этапе энольный ортоэфир гидролизуют, получая кетон 15. Затем, посредством окисления озоном, открывается А-кольцо циклопентена и, в результате, можно переходить к последнему этапу 16. Наконец, дикетон 17 подвергается внутримолекулярной альдольной конденсации посредством обработки водным раствором гидроксида калия с целью получения прогестерона.⁴³⁾ Последней реакцией является реакция Оппенауэра, которая завершает процесс преобразования прегненолона в прогестерон.

:Tags

Читать еще: Грелин , Кава , Сандал (Сандаловое дерево) , Синдром Клайнфельтера , Фоллистатин ,