Кандицин

Кандицин – это естественное органическое соединение, представляющее собой четвертичную аммониевую соль с основой фенэтиламина. Вещество является N, N, N-триметиловым производным известного биогенного амина тирамина, и, будучи натуральным продуктом, имеющим в молекулярной структуре положительно заряженный атом азота, классифицируется как алкалоид. Хотя вещество содержится в составе различных растений, в том числе ячмене, его свойства не были широко изучены с использованием современных методов. Кандицин является токсичным веществом, и после парентерального введения производит симптомы нервно-мышечной блокады.

ИЮПАК название: 2 - (4-гидроксифенил) этил-триметилазаний
Другие названия: мальтоксин, 2 - (4-гидроксифенил)-N, N, N-триметилэтанаминий
Молекулярная формула: C11H18NO +, HOC6H4 (CH2) 2N (CH3) 3+
Молярная масса: 180.266205 Da (+ 126,90447, в виде йодида)
Внешний вид: бесцветное твердое вещество (хлоридный и йодидныя соли)
Температура плавления: 234°C (йодид); 285°C (разложение хлорида)
Растворимость в воде: и иодид, и хлорид хорошо растворяются в воде

Кандицин встречается в составе различных растений, в частности, в кактусах. Этот алкалоид впервые был выделен из аргентинского кактуса Trichocereus candicans (теперь переклассифицированный в категорию Echinopsis candicans), откуда он и получил свое название, и из других видов Trichocereus. Т. candicans может содержать до 5% кандицина, а также является богатым источником тесно связанного с ним алкалоида горденина. Кандицин также содержится в нескольких растениях рода цитрусовых. В конце 1950-х годов японские исследователи выделили из солодового ячменя токсическое соединение, которое они назвали «мальтоксин». После публикации некоторых данных о его фармакологии, было установлено, что мальтоксин был идентичен кандицину. Кандицин также был обнаружен в коже лягушки Leptodactylus pentadactylus pentadactylus, в концентрации 45 мкг / г кожи, однако вещество имеет гораздо более ограниченное распространение среди амфибий, чем его позиционный изомер, лептодактилин.

Преобладающей химической характеристикой кандицина является то, что вещество представляет собой соль четвертичного аммония и фенол. Катион четвертичного аммония может находиться в связи с различными анионами, образуя соответствующие соли, наиболее распространенными из которых являются йодид и хлорид, называемые также «кандицин йодид» (или «горденин метиодид») и « кандицин хлорид». Название «кандицин» не обозначает конкретного химического состава. Благодаря наличию фенольной группы водные растворы солей кандицина являются слабокислыми, но никаких значений рКа зарегистрировано не было. Эта фенольная группа была преобразована в метиловый эфир путем обработки кандицина с метилиодидом, создавая йодид O-метил кандицин.

Один из первых синтезов кандицина был описан Баргером, который осуществил синтез кандицин йодида путем N-метилирования горденина с использованием йодистого метила. Этот метод стал стандартным для преобразования третичных аминов в четвертичные соли. Метод вновь был использован Баком и его сотрудниками, которые также сообщили о превращении кандицин йодида в кандицин хлорид при обработке с AgCl.

Ранние фармакологические исследования кандицина (под названием горденин метиодид) были проведены Баргером и Дейлом, которые изучили его действие, прежде всего, на кошках и изолированных органах животных. Эти исследователи обнаружили, что по действию кандицин напоминает никотин. Например, сокращения изолированных секций тощей кишки кролика наблюдались при ~ 2 × 10 -5М концентрациях препарата; 1 мг кандицин йодида внутривенно у кошек вызывал такое же повышение кровяного давления, как и 0,5 мг никотина; токсические дозы вызывали паралич дыхания. Было обнаружено, что в том же анализе артериального давления, кандицин йодид был примерно в два раза более мощным, чем его структурный аналог тирамин, и гораздо более мощным, чем его даже более близкий аналог горденин. После открытия кандицина Рети в качестве натурального продукта, Luduena провела серию фармакологических исследований этого алкалоида. Эти исследования приведены в обзоре Рети: как и прежде, отмечалось сходство эффектов кандицина и никотина. В экспериментах Luduena, кандицин сначала стимулировал, а затем блокировал ганглионарную трансмиссию; его действие не изменялось под воздействием йохимбина, кокаина или атропина, но полностью нейтрализовалось спартеином или йодидом тетрапропиламмония. Не наблюдалось никакого мускаринового действия. Дозы 6 мг / кг у собак вызывали действие, подобное действию кураре; подобные эффекты наблюдались у жабы Bufo arenarum. Кандицин (в виде йодида или хлорида) был вновь исследован японскими фармакологами в начале 1960-х годов. Первоначальные эксперименты на лягушках с использованием прямой мышцы и нервов, полученных от Rana nigromaculata nigromaculata, показали, что алкалоид вызывает сокращения прямой мышцы при концентрациях 0,01-0,2 мг / мл, и блокирует реакцию нервов при прямой или косвенной электрической стимуляции в аналогичных концентрациях. Сокращение прямой мышцы и нервный ответ ингибировались при предварительной обработке тубокурарином, (т.е. , нормальная мышечная судорога не снижалась при применении кандицина после тубокурарина). В этих анализах на действие кандицина не влиял эзерин. Принимая во внимание дополнительные замечания, исследователи пришли к выводу, что воздействие кандицина на ткани лягушки наиболее близко к воздействию хорошо известного препарата, деполяризующего нервно-мышечную блокировку, декаметония. Более раннее сравнение 0,2 мг хлорида кандицина с 2 мг горденин сульфата на прямой мышце показали, что горденин вызывает гораздо меньшее сокращение мышц, даже при концентрации, в 10 раз превышающих концентрации кандицина. После экспериментов на лягушках, японская группа провела серию классических фармакологических исследований кандицина на кошках и кроликах, а также на различных изолированных органах/тканях животных. У кроликов, дозы кандицина 0,6 мг / кг внутривенно вызывали респираторные и сердечно-сосудистые нарушения, продолжительностью около 15 минут. Вещество никак не воздействовало на температура тела; также наблюдался мидриаз, а затем миоз и гиперсаливация. У кроликов, внутривенные дозы 2,1 мг / кг вызывали апноэ, а затем смерть. У кошек под наркозом, дозы 0,06-0,12 мг / к , внутривенно, также вызывали нарушения дыхательной и сердечнососудистой систем: хотя детали зависели от концентрации и времени, конечными результатами были устойчивая стимуляция дыхания и повышенное кровяное давление; гипертония не подавлялась при приеме атропина, но снижалась при приеме гексаметония. Кандицин вызывал сжатие мигательной мембраны у кошек. Концентрация кандицина 0,012 мг / мл на изолированных предсердиях морской свинки вызывала уменьшение амплитуды и скорости сокращений, эти эффекты увеличивались при приеме эзерина, но ингибировались при предварительном приеме атропина. Концентрации 3-6 мкг / мл вызывали сокращения изолированной подвздошной кишки морской свинки, которые ингибировались при предварительном приеме атропина, гексаметония, тубокурарина или кокаина, но не зависели от приема пирибензамина или хлорфенирамина. Подводя итоги этих и других наблюдений, авторы пришли к выводу, что: кандицин, в первую очередь, является стимулятором вегетативных ганглиев; он высвобождает катехоламины из мозгового вещества надпочечников; в некоторых исследованиях демонстрирует мускариноподобные и симпатомиметические эффекты, и является нервно-мышечным блокатором деполяризующего типа. Во многих отношениях кандицин напоминает никотин и диметилфенилпиперазиний (DMPP).

Полулетальная доза кандицина = 10 мг / кг (мышь; подкожно); 36 мг / кг (мышь; внутрибрюшинно); 50 мг / кг (крыса).

Кандицин йодид может ингибировать рост растений: 50 мкг соли вызывает 76-100 % ингибирование элонгации второй междоузлии в зернах, с указанием некроза; ~ 100 мкг йодида кандицина на корнях саженцев сорго вызывает 50% ингибирование общей длины растения.

Полулетальная доза хлорида кандицина у артемии (солоноводной креветки) составляет 923 мкг / мл.

:Tags

Читать еще: Велаксин (Венлафаксин) , Кордицепс , Расстройства сна , Ремифентанил (гидрохлорид ремифентанила) , Розмарин ,