Миорелаксанты

Миорелаксант – это препарат, который влияет на функции скелетных мышц и уменьшает тонус мышц. Он может быть использован для облегчения таких симптомов, как мышечные спазмы, боли и гиперрефлексия. Термин «мышечный релаксант» используется для обозначения двух основных терапевтических групп препаратов: нервно-мышечных блокаторов и спазмолитиков. Нервно-мышечные блокаторы действуют путем вмешательства в передачу на нервно-мышечной торцевой пластине и никак не влияют на центральную нервную систему (ЦНС). Они часто используются во время хирургических процедур и в отделении интенсивной терапии и неотложной медицинской помощи, чтобы вызвать временный паралич. Спазмолитики, также известные как миорелаксанты «центрального действия», используются для облегчения скелетно-мышечных болей и спазмов и уменьшения спастичности при различных неврологических заболеваниях. Несмотря на то, что и нервно-мышечные блокаторы, и спазмолитики часто называют миорелаксантами, ¹⁾ этот термин обычно используется только для обозначения спазмолитиков. ²⁾

Самое раннее известное использование мышечных релаксантов было зафиксировано у аборигенов из бассейна Амазонки в Южной Америке, которые использовали стрелы с ядовитыми наконечниками, вызывавшими смерть в результате паралича скелетных мышц. Такое использование было впервые зарегистрировано в 16-м веке европейскими исследователями. Наиболее ранние научные исследования в области фармакологии были проведены как раз на этом яде, известном сегодня как кураре. Активный ингредиент кураре, тубокурарин, а также многие синтетические производные, сыграли значительную роль в проведении научных экспериментов для определения функции ацетилхолина в нервно-мышечной передаче. К 1943 году, нервно-мышечные блокаторы утвердились в качестве миорелаксантов в практике анестезии и операции. ³⁾ Администрация США по пищевым продуктам и медикаментам (FDA) одобрила применение каризопродола в 1959 году, метаксалона – в августе 1962 года, и циклобензаприна – в августе 1977 года. ⁴⁾ Другие миорелаксанты этого типа, используемые во всем мире, входят в различные категории лекарственных средств. Другие препараты, используемые, в основном, для этого показания, включают орфенадрин (антихолинергический препарат), хлорзоксазон, тизанидин (производное клонидина), диазепам, тетразепам и другие бензодиазепины, мефеноксалон, метокарбамол, дантролен, баклофен. Препараты, которые использовались раньше или используются очень редко, включают мепробамат, барбитураты, метаквалон, глутетимид и тому подобные; некоторые подкатегории опиоидов имеют свойства миорелаксантов, а некоторые из них продаются в виде комбинированных препаратов со скелетными релаксантами и / или релаксантами гладких мышц, такие как опиумные продукты, некоторые формулы с кетобемидоном, пиритрамидом и фентанилом и препарат Equagesic.

Расслабление и паралич мышц теоретически могут происходить путем прерывания функции в нескольких местах, в том числе, в центральной нервной системе, миелинизированных соматических нервах, немиелинизированных окончаниях двигательных нервов, никотиновых ацетилхолиновых рецепторах, концевой пластинке двигательного нерва и мышечной мембране или нервно-мышечном соединении. Большинство нервно-мышечных блокаторов блокируют передачу на торцевой пластине нервно-мышечного соединения. Как правило, нервный импульс поступает на окончание двигательного нерва, инициируя приток ионов кальция, что приводит к экзоцитозу синаптических везикул, содержащих ацетилхолин. Затем ацетилхолин диффундирует через синаптическую щель. Он может быть гидролизован с помощью ацетилхолинэстеразы (АХЭ) или он может связываться с никотиновыми рецепторами, расположенными на концевой пластинке двигательного нерва на мышце. Связывание двух молекул ацетилхолина приводит к конформационным изменениям в рецепторе, который открывает натрий-калиевый канал никотинового рецептора. Это позволяет ионам Na + и Са2 + проникать в клетку и ионам K + покидать клетку, вызывая деполяризацию концевой пластины, в результате чего вызывая сокращение мышц. ⁵⁾ После деполяризации, молекулы ацетилхолина удаляются из области концевой пластины и подвергаются ферментативному гидролизу с помощью ацетилхолинэстеразы. Нормальная функция торцевой пластины может быть заблокирована двумя механизмами. Недеполяризующие вещества, такие как тубокурарин, блокируют связывание агониста, ацетилхолина, с никотиновыми рецепторами, и блокируют их активацию, тем самым предотвращая деполяризацию. В качестве альтернативы, деполяризующие агенты, такие как сукцинилхолин, являются агонистами никотиновых рецепторов, которые имитируют ацетилхолин, блокируют мышечные сокращения, деполяризуя их до такой степени, что чувствительность рецепторов уменьшается и потенциал действия, вызывающий сокращение мышц, больше не может инициироваться. Оба этих класса нервно-мышечных блокаторов структурно похожи на ацетилхолин, эндогенный лиганд, во многих случаях содержащий две молекулы ацетилхолина, связанные на концах жесткой углеродной кольцевой системой, как у панкурония (недеполяризующего агента).

Создание нейрональных сигналов в двигательных нейронах, которые вызывают сокращения мышц, зависит от баланса синаптического возбуждения и торможения, которое получает двигательный нейрон. Спазмолитические вещества обычно действуют либо путем повышения уровня ингибирования, или путем снижения уровня возбуждения. Ингибирование усиливается путем имитирования или усиления действия эндогенных ингибиторных веществ, таких как ГАМК.

Так как миорелаксанты могут действовать на уровне коры головного мозга, ствола мозга, или спинного мозга, или же всех трех областей сразу, они традиционно называются веществами «центрального действия». Тем не менее, в настоящее время известно, что не каждое вещество из этого класса обладает ЦНС активностью (например, дантролен), так что это название является неточным. В большинстве источников до сих пор используется термин «миорелаксант центрального действия». Согласно MeSH, дантролен обычно классифицируется как центрально действующий миорелаксант. Всемирная организация здравоохранения в своем официальном документе использует термин «центрально действующие вещества», но добавляет отдельную категорию «непосредственно действующих веществ» для дантролена. ⁶⁾ Эта терминология используется, по крайней мере, с 1973 года. Термин «спазмолитик» также считается синонимом спазмолитического средства. ⁷⁾

Спазмолитики, такие как каризопродол, циклобензаприн, метаксалон и метокарбамол, обычно назначают при болях в нижней части спины или в шее, фибромиалгии, головных болях напряжения и миофасциальном болевом синдроме. Тем не менее, они не рекомендуются в качестве препаратов первой линии; при острой боли в пояснице, они не являются более эффективными, чем парацетамол или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ⁸⁾ а при фибромиалгии они не являются более эффективными, чем антидепрессанты. Тем не менее, некоторые данные (низкого качества) свидетельствуют о том, что миорелаксанты могут быть полезны в лечении НПВС. ⁹⁾ В общем, нет доказательств высокого качества, которые бы поддерживали их использование. Не было доказано преимущества какого-либо препарата, и все препараты имеют побочные эффекты, особенно головокружение и сонливость. Кроме того, опасения по поводу возможного злоупотребления и взаимодействия с другими лекарственными средствами, особенно связанные с увеличением риска седации, дополнительно ограничивают их использование. Миорелаксант выбирается исходя из его профиля неблагоприятных эффектов, переносимости и стоимости. Миорелаксанты (по данным одного исследования) не рекомендуются при ортопедических заболеваниях, а применяются для лечения неврологических заболеваний, таких как спастичность при церебральном параличе и рассеянном склерозе. Несмотря на то, что дантролен считался, прежде всего, препаратом периферического действия, он связан с эффектами ЦНС, тогда как активность баклофена тесно связана с ЦНС. Мышечные релаксанты, как полагают, полезны при болевых расстройствах. Такое предположение основано на теории о том, что боль вызывает спазм, а спазм вызывает боль. Тем не менее, этой теории противоречат существенные доказательства. В общем, миорелаксанты не одобрены FDA для длительного использования. Тем не менее, ревматологи часто назначают циклобензаприн перед сном на ежедневной основе для увеличения 4-й стадии сна. За счет увеличения этой стадии сна, пациенты чувствуют себя более активными с утра. Улучшение сна также полезно для пациентов с фибромиалгией. ¹⁰⁾ Миорелаксанты, такие как тизанидин, назначают для лечения головной боли напряжения. Диазепам и каризопродол не рекомендуются для пожилых людей, беременных женщин, или людей, которые страдают от депрессии или для лиц с историей наркотической или алкогольной зависимости.

Из-за усиления торможения в ЦНС, большинство спазмолитических средств имеют побочные эффекты седации, сонливости, и могут вызывать зависимость при длительном использовании. Некоторые из этих веществ также имеют потенциал злоупотребления, и их назначение строго контролируется. ¹¹⁾ Бензодиазепины, такие как диазепам, взаимодействуют с ГАМК-рецептором в центральной нервной системе. В то время как эти препараты могут применяться у больных с мышечным спазмом практически любого происхождения, они производят седативный эффект у большинства людей в дозах, необходимых для снижения мышечного тонуса. Баклофен считается, по крайней мере, столь же эффективным, как диазепам, в снижении спастичности, и вызывает гораздо меньшую седацию. Он действует как агонист ГАМК на ГАМКВ рецепторах в головном и спинном мозге, что приводит к гиперполяризации нейронов, экспрессирующих этот рецептор, скорее всего, из-за увеличения проводимости ионов калия. Баклофен также пресинаптически ингибирует нейронную функцию, за счет уменьшения ионного притока кальция, и, таким образом, уменьшения высвобождения возбуждающих нейромедиаторов в головном и спинном мозге. Он может также уменьшить боль у пациентов путем ингибирования высвобождения вещества Р в спинном мозге. Клонидин и другие имидазолиновые соединения также уменьшают мышечные спазмы путем воздействия на центральную нервную систему. Тиханидин – это, пожалуй, наиболее хорошо изученный аналог клонидина, который является агонистом альфа2-адренорецепторов, но уменьшает спастичность в дозах, которые приводят к значительно меньшей гипотензии, чем при приеме клофелина. Нейрофизиологические исследования показывают, что препарат угнетает возбуждающую обратную связь от мышц, которые обычно повышают мышечный тонус, поэтому сводит спастичность к минимуму. ¹²⁾ Кроме того, несколько клинических испытаний показывают, что тизанидин обладает сходной эффективностью с другими спазмолитическими средствами, такими как диазепам и баклофен, с различным спектром побочных эффектов. [30] Производное гидантоина дантролен представляет собой спазмолитическое средство с уникальным механизмом действия за пределами ЦНС. Он уменьшает скелетную мышечную силу за счет ингибирования связи возбуждающих и сокращающих мышечных волокон. При нормальном сокращении мышц, кальций высвобождается из саркоплазматического ретикулума через канал рецептора рианодина, что вызывает взаимодействие актина и миозина. Дантролен препятствует высвобождению кальция путем связывания с рецептором рианодина и блокирует эндогенный лиганд рианодин путем конкурентного ингибирования. Мышцы, которые сжимаются быстрее, более чувствительны к дантролену, чем мышцы, которые сжимаются медленно, хотя сердечная мышца и гладкая мышца подавляются лишь незначительно, скорее всего, потому, что высвобождение кальция их саркоплазматическим ретикулумом включает несколько иной механизм. Основные побочные эффекты дантролена включают общую слабость мышц, седацию, а иногда и гепатит. Другие распространенные спазмолитические препараты включают: метокарбамол, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, габапентин, метаксалон и орфенадрин.

Миорелаксанты являются очень мощными препаратами, которые могут вызывать негативные последствия, в том числе, сердечную недостаточность и паралич. ¹³⁾ Пациенты чаще всего сообщают о седации в качестве основного негативного побочного эффекта мышечных релаксантов. Как правило, люди становятся менее бодрыми под воздействием мышечных релаксантов. Лицам, принимающим такие препараты, как правило, не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с тяжелой техникой. Циклобензаприн вызывает спутанность сознания и вялость, а также антихолинергические побочные эффекты. При приеме в избытке или в сочетании с другими веществами, он также может быть токсичным. По мере приспособления организма к этому препарату, пациенты могут испытывать такие эффекты, как сухость во рту, усталость, головокружение, запор или затуманенное зрение. Могут возникнуть некоторые серьезные, но редкие, побочные эффекты, в том числе психические изменения или изменения настроения, возможная спутанность сознания и галлюцинации, а также трудности, связанные с мочеиспусканием. В очень редких случаях, могут возникнуть очень серьезные, но редкие побочные эффекты: нерегулярное сердцебиение, пожелтение глаз или кожи, обмороки, боли в животе, тошнота или рвота, отсутствие аппетита, судороги, темная моча, или потеря координации. Пациенты, принимающие каризопродол в течение длительного времени, сообщали о развитии зависимости, абстиненции и злоупотреблении, хотя большинство из этих случаев было зарегистрировано у пациентов, которые имели историю наркотической зависимости. Эти эффекты были также зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат в сочетании с другими лекарственными средствами с потенциалом злоупотребления, и в меньшем количестве случаев, сообщалось о злоупотреблени, связанном с каризопродолом при использовании в отдельности. ¹⁴⁾ Общие побочные эффекты метаксалона включают головокружение, головную боль, сонливость, тошноту, раздражительность, нервозность, расстройство желудка и рвоту. При употреблении метаксалона могут возникнуть тяжелые побочные эффекты, такие как тяжелые аллергические реакции (сыпь, крапивница, зуд, затруднение дыхания, стеснение в груди, отек рта, лица, губ или языка), озноб, лихорадка и боль в горле, может потребоваться медицинская помощь. Другие серьезные побочные эффекты включают в себя сильную усталость или слабость, а также пожелтение кожи или глаз. При интратекальном введении баклофена, может наблюдаться угнетение ЦНС, сопровождаемое сердечно-сосудистой недостаточностью и дыхательной недостаточностью. Тизанидин может понизить кровяное давление. Этот эффект можно контролировать с помощью введения низких доз в начале и при постепенном увеличении дозы. ¹⁵⁾

:Tags