Инструменты пользователя

Инструменты сайта


фенобарбитал

Фенобарбитал

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион

Торговые наименования: Luminal

Категория препарата при беременности:

  • Австралия: D
  • США: D (свидетельство риска)

Легальное положение:

  • Австралия: S4 (только по рецепту)
  • Дания: Anlage III
  • Великобритания: класс B
  • США: Список IV

Потенциал развития зависимости: высокий Способы применения: перорально, ректально, парентерально (внутримышечно и внутривенно)

Биодоступность: > 95%

Связывание с белками: 20-45%

Метаболизм: печень (в основном CYP2C19)

Начало действия: в течение 5 мин (внутривенно) - 30 мин (перорально) [1]

Биологический период полувыведения: 53-118 часов

Длительность действия: от 4 часов до 2 дней [2]

Выведение: почечное и фекальное

Формула C12H12N2O3

Молекулярная масса 232,235 г / моль

Фенобарбитал – это лекарственное средство, рекомендуемое Всемирной организацией здравоохранения для лечения некоторых видов эпилепсии в развивающихся странах. 1) В развитых странах, препарат часто используется для лечения судорог у маленьких детей, а другие лекарства, как правило, используются для лечения более старших детей и взрослых. 2) Препарат может применяться внутривенно, внутримышечно или перорально. Инъекционная форма может использоваться для лечения эпилептического статуса. Фенобарбитал иногда используется для лечения проблем со сном, беспокойства, абстинентного синдрома и в качестве премедикации перед операцией. Фенобарбитал, как правило, начинает действовать в течение пяти минут при внутривенном приеме и через полчаса при пероральном введении. Его эффекты длятся от четырех часов до двух дней. Побочные эффекты включают в себя снижение уровня сознания и уменьшение дыхательных усилий. Долговременное использование может быть связано со злоупотреблением и абстинентным синдромом. Также может увеличиться риск самоубийства. Препарат имеет категорию B или D при беременности в Соединенных Штатах и категорию D в Австралии, это означает, что он может причинить вред при приеме беременными женщинами. Использование во время кормления грудью может привести к сонливости у ребенка. 3) Рекомендуется снижение дозы для людей с плохой функцией печени или почек, а также для пожилых людей. Фенобарбитал является барбитуратом, который действует путем увеличения активности тормозного нейромедиатора ГАМК. Фенобарбитал был открыт в 1912 году и является старейшим и по-прежнему широко используемым средством против эпилептических припадков. Он входит в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, необходимых для базовой системы здравоохранения. Фенобарбитал является наименее дорогим лекарством от судорог (стоимость лечения фенобарбиталом составляет около 5 долларов США в год). Однако, в некоторых странах фенобарбитал является контролируемым веществом. 4)

Медицинское применение

Фенобарбитал используется при лечении всех типов судорог, кроме абсансов. 5) Он не менее эффективен при контроле приступов, чем более современные препараты, такие как фенитоин и карбамазепин, однако, фенобарбитал менее хорошо переносится. 6) Всемирная организация здравоохранения рекомендует его в качестве первой линии лечения в развивающихся странах. Очень долгий активный период полувыведения препарата у некоторых людей означает, что дозы не следует принимать каждый день, особенно после стабилизации дозы в течение нескольких недель или месяцев и эффективного контроля приступов. Препараты первой линии для лечения эпилептического статуса – это бензодиазепины, такие как лоразепам или диазепам. Если они не помогают, может применяться фенитоин. Фенобарбитал является альтернативой в США, но используется только в качестве препарата третьей линии в Великобритании. В противном случае, единственным методом остается анестезия в отделении реанимации. Фенобарбитал является препаратом первой линии для лечения неонатальных судорог. 7) Существуют опасения насчет опасности судорог у новорожденных, из-за чего большинство врачей занимаются их лечением достаточно сильными средствами. Однако, нет достоверных доказательств, которые бы поддерживали такой подход. Фенобарбитал иногда используется при алкогольной и бензодиазепиновой детоксикации из-за его седативных и противосудорожных свойств. Бензодиазепины хлордиазепоксид (Либриум) и оксазепам (Serax) в значительной степени заменили фенобарбитал при детоксикации.

Другие использования

Фенобарбитал может эффективно уменьшать тремор и судороги, связанные с внезапной отменой бензодиазепинов. Фенобарбитал является индуктором цитохрома Р450 , и использу для уменьшения токсичности некоторых лекарственных средств. Фенобарбитал иногда назначают в низких дозах, чтобы способствовать сопряжению билирубина у людей с врождённой негемолитической желтухой (тип II), или у больных с синдромом Жильбера. Фенобарбитал может также использоваться для уменьшения симптомов синдрома циклической рвоты. У младенцев, при подозрении на неонатальную билиарную атрезию, фенобарбитал используется при подготовке к гепатобилиарному исследованию 99mTc-IDA, чтобы отличить атрезию от гепатита или холестаза. Фенобарбитал используется в качестве вторичного агента для лечения новорожденных с неонатальным абстинентным синдромом, абстиненции в результате воздействия опиоидов в утробе матери.

Побочные эффекты фенобарбитала

Торможение и сонливость являются основными побочными эффектами фенобарбитала (иногда эти эффекты как раз являются желательными). Эффекты воздействия фенобарбитала на центральную нервную систему, такие как головокружение, нистагм и атаксия, также часто наблюдаются. У пожилых пациентов, препарат может привести к волнению и спутанности сознания, а у детей – к парадоксальной гиперактивности. Еще один очень редкий побочный эффект фенобарбитала – несовершенный амелогенез. Фенобарбитал является индуктором печеночных ферментов цитохрома P450. Препараты, которые метаболизируются ферментной системой CYP450, снижают его эффективность из-за более быстрого выведения из системы. Следует соблюдать осторожно в случае лечения фенобарбиталом детей. Клоназепам и фенобарбитал – это противосудорожные препараты, которые чаще всего вызывают поведенческие нарушения. 8)

Противопоказания

Острая перемежающаяся порфирия, повышенная чувствительность к любому барбитурату, зависимость от барбитуратов, тяжелая дыхательная недостаточность и гиперкинезия у детей.

Передозировка

Фенобарбитал подавляет работу систем организма, главным образом, центральной и периферической нервных систем; таким образом, основной характеристикой передозировки фенобарбиталом является «замедление» функций организма, в том числе помутнение сознания (даже кома), брадикардия, гипотермия, брадипноэ и гипотония (при сильной передозировке). Передозировка может вызвать отек легких и острую почечную недостаточность в результате шока, и может привести к смерти. Электроэнцефалограмма человека с передозировкой фенобарбиталом может показать заметное снижение электрической активности мозга, до точки, имитирующей смерть мозга. Это связано с глубоким угнетением центральной нервной системы, которое, как правило, является обратимым. Лечение передозировки фенобарбиталом является поддерживающим, и, в основном, состоит из обеспечения проходимости дыхательных путей (через интубацию трахеи и использование искусственной вентиляции легких), коррекции брадикардии и гипотонии (с введением внутривенных жидкостей и вазопрессоров при необходимости) и выведении как можно большего количества препарата из организма. В зависимости от того, сколько времени прошло с момента приема препарата, это выведение быть достигнуто путем промывания желудка или использованием активированного угля. Гемодиализ является эффективным методом выведения фенобарбитала из организма, и может снизить его полувыведение до 90%. Не существует конкретного противоядия при отравлении барбитуратами. 9) Британский ветеринар Дональд Синклер, более известный как «Siegfried Farnon» из книги Джеймса Эррио «О всех созданиях — больших и малых», покончил жизнь самоубийством в возрасте 84 лет, введя себе большую дозу фенобарбитала. Активист Эбби Хоффман также покончил жизнь самоубийством 12 апреля 1989 года, употребив фенобарбитал в сочетании с алкоголем; около 150 таблеток фенобарбитала было обнаружено в его организме при вскрытии. 10) В 1996 году в результате передозировки умерла актриса / модель Марго Хемингуэй. Японские офицеры, находящиеся на борту немецкой подводной лодки U-234, совершили суицид, приняв большую дозу фенобарбитала, в то время как немецкие члены экипажа хотели сдаться на пути к США (до того, как сдалась Япония). 39 членов религиозной группы Heaven's Gate UFO совершили массовое самоубийство в марте 1997 года, выпив смертельную дозу фенобарбитала и водки, надеясь попасть на инопланетный космический корабль. 11)

Механизм действия

Фенобарбитал вызывает увеличение потока ионов хлора в нейрон, уменьшая его возбудимость. Прямая блокада нервной сигнализации глутамата также влияет на снотворное / противосудорожное действие барбитуратов.

Фармакокинетика

Биодоступность фенобарбитала при пероральном приеме составляет около 90%. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 8-12 часов после перорального введения. Фенобарбитал является одним из наиболее длительно действующих барбитуратов – он остается в организме в течение очень долгого времени (период полувыведения составляет от двух до семи дней) и имеет очень низкое связывание с белком (от 20 до 45%). Фенобарбитал метаболизируется в печени, главным образом, через гидроксилирование и глюкуронизацию, и индуцирует множество изоферментов системы цитохрома P450. Цитохром Р450 2В6 (CYP2B6) индуцируется фенобарбиталом через гетеродимер ядерных рецепторов CAR / RXR. Препарат выводится преимущественно почками.

Ветеринарное использование

Фенобарбитал является одним из исходных препаратов выбора для лечения эпилепсии у собак, и является начальным препаратом выбора для лечения эпилепсии у кошек. Он также используется для лечения синдрома гиперестезии у кошек. 12) Он также может быть использован для лечения припадков у лошадей, в том случае, когда лечение бензодиазепинами оказалось неэффективным или противопоказано.

История

Первый барбитурат, барбитал, был синтезирован в 1902 году немецкими химиками Эмилем Фишером и Йозефом фон Мерингом и был выведен на рынок под торговой маркой Veronal от Friedr. Bayer et comp. К 1904 году Фишер синтезировал несколько схожих препаратов, включая фенобарбитал. Фенобарбитал был выведен на рынок в 1912 году компанией Bayer под торговой маркой Luminal. Его по-прежнему широко используют в качестве седативного и снотворного средства до введения на рынок бензодиазепинов в 1960-х годах. 13) О снотворном и седативном действии фенобарбитала было известно уже в 1912 году, однако в то время не было известно об антиконвульсивных свойствах препарата. Молодой врач Альфред Гауптман давал препарат больным эпилепсией в качестве транквилизатора и обнаружили, что препарат может снижать приступы. Гауптман провел тщательное и долговременное изучение своих пациентов. Большинство из этих пациентов использовали единственный эффективный препарат из доступных на то время, бромид, который имел ужасные побочные эффекты и ограниченную эффективность. Фенобарбитал в значительной степени улучшил их состояние здоровья. В тяжелых случаях, у пациентов наблюдались облегчение судорог, а у некоторых пациентов судороги прекратились вовсе. Кроме того, у пациентов наблюдалось улучшение физического и психического здоровья из-за прекращения приема бромидов. Пациенты, помещенные в клинику из-за тяжелой эпилепсии, стали способны существовать вне больницы, а в некоторых случаях – возобновить работу. Прекращение приема препарата приводило к увеличению частоты приступов. Препарат был быстро принят в качестве первого широко эффективного противосудорожного средства, хотя мировая война отложила его введение в США. В 1939 году одна немецкая семья попросила Адольфа Гитлера убить их сына-инвалида. Врач Гитлера ввел пятимесячному мальчику смертельную дозу Luminal. Через несколько дней, 15 психиатров были вызваны в канцелярию Гитлера для проведения тайной программы эвтаназии. 14) В 1940 году около 50 детей-инвалидов были убиты путем введения Luminal в одной из клиник в Ансбахе, Германия. В 1988 году в местной больнице на Feuchtwanger Strasse 38 в память этих детей была установлена мемориальная доска, однако, на мемориальной доске не упоминалось, что детей намеренно убили барбитуратами. Luminal использовался в нацистской программе детской эвтаназии, по меньшей мере, в 1943 году.15) Фенобарбитал использовался для лечения желтухи у новорожденных, поскольку препарат увеличивает метаболизм печени и, таким образом, снижает уровень билирубина. В 1950 году был открыт метод фототерапии, который стал стандартом лечения желтухи. На протяжении более 25 лет фенобарбитал использовали в качестве профилактического средства при лечении фебрильных судорог. Несмотря на то, что фенобарбитал эффективен в предотвращении периодических лихорадочных приступов, он не оказывает никакого положительного влияния на результат лечения пациента или риск развития эпилепсии. Лечение простых фебрильных судорог противосудорожными средствами больше не рекомендуется. 16)

Названия

Фенобарбитал – это международное непатентованное наименование, а фенобарбитон – наименование, одобренное в Великобритании.

Химия

Барбитураты получают путем реакции конденсации между производным диэтилмалоната и мочевиной в присутствии сильного основания. При синтезе фенобарбитала также используется этот метод, однако существуют отличия в том, каким образом получают это производное малоната. Это различие связано с тем, что арилгалогениды обычно не действуют как нуклеофилы в синтезе сложного малонового эфира таким же образом, как алифатические органосульфаты или галогеноуглероды. Для преодоления этого недостатка химической реактивности были разработаны два основных синтетических подхода с использованием беаносулнзил цианида в качестве исходного материала: Первый из этих методов состоит из реакции Пиннера бензилового цианида, в результате которой создается фенилуксусная кислота. В дальнейшем, этот эфир подвергается конденсации Кляйзена с использованием диэтилоксалата, в результате чего создается сложный диэтиловый эфир фенилоксобутандиоиновой кислоты. При нагревании, это промежуточное вещество легко теряет окись углерода, в результате создавая диэтиловый фенилмалонат. Синтез малонового эфира с использованием этил бромида приводит к образованию α-фенил-альфа-этилмалоинового эфира. Реакция конденсации с мочевиной дает фенобарбитал. Во втором подходе используется диэтилкарбонат в присутствии сильного основания с получением альфа-фенилцианоацетинового эфира. 17) Алкилирование этого эфира с помощью бромистого этила осуществляется через промежуточное вещество нитрильный анион с производством α-фенил-альфа-этилцианоацетилового эфира. Этот продукт затем дополнительно преобразуется в 4-иминопроизводное при конденсации с мочевиной. Наконец, в результате кислотного гидролиза полученного продукта создается фенобарбитал.

:Tags

Список использованной литературы:


1) Ilangaratne, NB; Mannakkara, NN; Bell, GS; Sander, JW (Dec 1, 2012). «Phenobarbital: missing in action.». Bulletin of the World Health Organization 90 (12): 871–871A. doi:10.2471/BLT.12.113183. PMID 23284189.
2) «The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care NICE guidelines [CG137]». National Institute for Health and Care Excellence. January 2012.
3) «Phenobarbital use while Breastfeeding». 2013. Retrieved 14 August 2015.
4) Newton, CR (29 September 2012). «Epilepsy in poor regions of the world.». Lancet 380 (9848): 1193–201. doi:10.1016/S0140-6736(12)61381-6. PMID 23021288.
5) British National Formulary 51
6) Tudur Smith C, Marson AG, Williamson PR (2003). Tudur Smith, Catrin, ed. «Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy». Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD001904. doi:10.1002/14651858.CD001904. PMID 12535420. Retrieved 2006-09-06.
7) Raj D Sheth (2005-03-30). «Neonatal Seizures». eMedicine. WebMD. Retrieved 2006-09-06.
8) Trimble MR; Cull C (1988). «Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect». Epilepsia. 29 Suppl 3: S15–9. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x. PMID 3066616.
9) «Barbiturate intoxication and overdose». MedLine Plus. Retrieved 15 July 2008.
10) King, Wayne (April 19, 1989). «Abbie Hoffman Committed Suicide Using Barbiturates, Autopsy Shows». The New York Times. Retrieved 2008-04-09.
11) «Heaven's Gate cult members found dead». History Channel. Retrieved September 17, 2014.
12) Dodman, Nicholas. «Feline Hyperesthesia (FHS)». PetPlace.com. Retrieved 2011-11-17.
13) Sneader, Walter (2005-06-23). Drug Discovery. John Wiley and Sons. p. 369. ISBN 0-471-89979-8.
14) Wesley J. Smith (26 March 2006). «Killing Babies, Compassionately». Weekly Standard. Retrieved 1 November 2013. «Hitler later signed a secret decree permitting the euthanasia of disabled infants. Sympathetic physicians and nurses from around the country–many not even Nazi party members–cooperated in the horror that followed. Formal 'protective guidelines' were created, including the creation of a panel of 'expert referees,' which judged which infants were eligible for the program.»
15) Kaelber, Lutz (Spring 2013). «Jewish Children with Disabilities and Nazi «Euthanasia» Crimes» (PDF). The Bulletin of the Carolyn and Leonard Miller Center for Holocaust Studies. University of Vermont. Retrieved 1 November 2013. «Two Polish physicians reported at the time that 235 children from ages up to 14 were listed in the booklet, of whom 221 had died. An investigation revealed that the medical records of the children had been falsified, as those records showed a far lower dosage of Luminal given to them than was entered into the Luminal booklet. For example, the medical records for Marianna N. showed for 16 January 1943 (she died on that day) a dosage of .1 gram of Luminal, whereas the Luminal booklet showed the actual dosage as .4 grams, or four times the dosage recommended for her body weight.»
16) various (March 2005). «Diagnosis and management of epilepsies in children and young people» (PDF). Scottish Intercollegiate Guidelines Network. p. 15. Retrieved 2006-09-07.
17) Nelson, William L.; Cretcher, Leonard H. (1928). «The Preparation of Ethyl Phenylmalonate and of 5-Phenyl-beta-hydroxyethylbarbituric acid». Journal of the American Chemical Society 50 (10): 2758–2762. doi:10.1021/ja01397a029.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Фенобарбитал" в LiveJournal
  • Отправить "Фенобарбитал" в Facebook
  • Отправить "Фенобарбитал" в VKontakte
  • Отправить "Фенобарбитал" в Twitter
  • Отправить "Фенобарбитал" в Odnoklassniki
  • Отправить "Фенобарбитал" в MoiMir
  • Отправить "Фенобарбитал" в Google
  • Отправить "Фенобарбитал" в myAOL
фенобарбитал.txt · Последние изменения: 2015/12/25 12:58 — nataly