Биология депрессии

Научные исследования показывают, что у пациентов, страдающих от депрессии, многочисленные области мозга имеют измененную активность. Этот факт берут за основу сторонники различных теорий, направленных на выявление биохимического происхождения болезни, в отличие от теорий, подчеркивающих психологические или ситуационные причины. Среди теорий биологически обусловленных причин депрессии существуют такие, которые включают генетику и циркадные ритмы, однако самая известных и широко исследованная гипотеза – это гипотеза моноаминов.

В 2003 году Science опубликовало важное исследование Авшалома Каспи и др. ученых, в котором показывается, что взаимодействие между геном и окружающей средой (GXE) может объяснить, почему ежедневный стресс является предиктором депрессивных эпизодов у некоторых людей, при этом никак не влияя на других, в зависимости от аллельных вариаций промоторной области транспортера серотонина (5-HTTLPR). Вскоре после этого, результаты были подтверждены группой Кеннета Кендлера, породив надежды в сообществе генетиков от психиатрии. К 2007 году насчитывалось 11 повторений этого эксперимента, 3 частичных повторения и 3 эксперимента не подтвердили предлагаемую схему GXE. Два крупнейших исследования показали отрицательный результат. Два мета-анализа 2009 года также были отрицательными; один из них включал в себя 14 исследований, другой – пять, из-за различных критериев исследования. В 2010 году обзор исследований в этой области обнаружил 17 повторений, 8 частичных повторений (взаимодействие только у женщин или только у пациентов с одним из несколькими типами депрессии) и 9 случаев – без повторений (без взаимодействия или со взаимодействием в противоположном направлении). Также была установлена связь между систематическим методом, используемым для оценки окружающей среды и результатами исследований; во всех исследованиях использовались объективные показатели или структурированные интервью для оценки стресса, воспроизводящие теорию генов и окружающей среды полностью или частично, в то время как все случаи, не воспроизводящие эту теорию, базировались на кратком самоотчете пациентов. В этом обзоре также обнаруживалось, что на оба мета-анализа 2009 года значительно повлияли результаты негативных исследований. Другое предположение состоит в том, что геномные влияния – это полиморфизмы BDNF, однако подтверждающие этот факт исследования были смешанными и недостаточными по состоянию на 2005 год. Исследования также указывают на связь BDNF с суицидальным поведением. Тем не менее, выводы исследователей теории гена - окружающей среды показывают, что современные модели депрессии BDNF являются слишком упрощенными. Исследование 2008 года показало наличие взаимодействия (биологического эпистаза) между сигнальными путями BDNF и переносчиком серотонина; Было показано, что аллель Val66Met BDNF, который, как известно, сокращает чувствительность к серотонину, осуществляет защитный эффект у людей с коротким аллелем 5-HTTLPR, который, в противном случае, может вызывать предрасположенность к депрессивным эпизодам у людей после стрессовых событий. Таким образом, BDNF-опосредованная сигнализация участвует в нейропласической реакции на стресс и действие антидепрессантов зависит от других генетических и экологических модификаторов.

Депрессия может быть связана с механизмами мозга, контролирующими циклы сна и бодрствования. Депрессия может быть связана с нарушениями в циркадном ритме или биологических часах. Например, фаза сна с быстрым движением глаз (REM-сон) – этап, на котором происходят сновидения, у людей с депрессией может наступать быстро и быть очень интенсивным. REM-сон зависит от снижения уровней серотонина в стволе головного мозга, и нарушается такими соединениями, как антидепрессанты, которые вызывают повышение серотонинергического тонуса в структурах головного мозга. В целом, серотонинергическая система менее активна во время сна и более всего активна во время бодрствования. Длительное бодрствования из-за лишения сна активирует серотонинергические нейроны, что приводит к развитию процессов, аналогичных терапевтическому эффекту антидепрессантов, таких, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Пациенты с депрессией могут ощущать значительный подъем настроения после бессонной ночи. Терапевтический эффект СИОЗС может непосредственно зависеть от увеличения центральной серотонинергической нейротрансмиссии, такой же системы, которая влияет на циклы сна и бодрствования. Исследования по влиянию светотерапии на сезонное аффективное расстройство предполагают, что лишение света связано со снижением активности серотонинергической системы и нарушениями цикла сна, в частности, бессонницей. Свет также воздействует на серотонинергическую систему, обеспечивая дополнительную поддержку важной роли этой системы при депрессии. Как лишение сна, так и светотерапия, воздействует на ту же систему нейромедиаторов и области мозга, как и антидепрессанты, и в настоящее время используется в клинической практике для лечения депрессии. Световая терапия, лишение сна и смещение времени сна используются в комбинации для остановки глубокой депрессии у госпитализированных пациентов.

Моноамины являются нейротрансмиттерами и нейромодуляторами, и включают в себя серотонин, дофамин, норадреналин и адреналин. Многие антидепрессанты увеличивают синаптические уровни нейромедиатора моноаминов серотонина, но они могут также повышать уровень двух других нейромедиаторов – норадреналина и дофамина. Это наблюдение привело к созданию гипотезы моноаминов, которая предполагает, что за соответствующие признаки депрессии отвечает дефицит некоторых нейротрансмиттеров: «Норэпинефрин может отвечать за бдительность и энергичность, а также за тревожность, внимание и интерес к жизни; [отсутствие] серотонина связано с тревожностью и навязчивывыми идеями, допамин отвечает за внимание, мотивацию, чувства удовольствия и награды, а также интерес к жизни». Сторонники этой гипотезы рекомендуют выбирать антидепрессант с механизмом действия, влияющим на наиболее основные симптомы. Пациентам с тревожностью или раздражительностью следует принимать СИОЗС или ингибиторы обратного захвата норадреналина, а лицам, страдающим потерей энергии и удовольствия от жизни – препараты норадреналина и дофамина. В соответствии с гипотезой моноаминов, долгосрочное исследование раскрыло сдерживающее воздействие гена транспортера серотонина (5- HTT) на развитие депрессии при стрессовых жизненных ситуациях. В частности, было показано, что депрессия чаще всего проявляется при стрессе, а особенно у людей с одним или двумя короткими аллелями гена 5-HTT. Серотонин может помочь в регулировании других систем нейромедиаторов, а снижение активности серотонина дает возможность этим системам действовать необычным образом. Различные грани депрессии могут проявляться в качестве такой регуляции. Развитие моноаминной гипотезы предполагает, что моноаминоксидаза А (МАО-А), фермент, перерабатывающий моноамины, может быть слишком активным у людей, страдающих депрессией. Это, в свою очередь, вызывает снижение уровня моноаминов. Эта гипотеза получила поддержку в исследовании ПЭТ, когда было обнаружено значительное повышение активности МАО-А в мозгу некоторых людей, страдающих депрессией. В генетических исследованиях изменения генов, родственных МАО-А, не показало последовательной связи с депрессией. Вопреки предположениям гипотезы моноаминов, снижение активности МАО-А было связано с симптомами депрессии у молодых людей. Эта связь наблюдалась только у молодежи, находящейся в плохих условиях, включая биологические (МАО гены) и психологические (жестокое обращение) факторы. Кроме того, некоторые данные показывают, что в основе депрессии могут лежать процессы обработки информации в нейронных сетях, а вовсе не изменения в химическом балансе. С 1990-х годов исследования начинают обнаруживать некоторые недостатки моноаминной теории, и в психиатрическом сообществе эта теория была подвергнута критике. С одной стороны, дисфункция серотониновой системы не может быть единственной причиной депрессии. Антидепрессанты обычно очень быстро восстанавливают уровень серотонина до нормы, однако часто до значительного улучшения настроения требуется по крайней мере две-четыре недели. Интенсивным исследованиям не удалось найти убедительных доказательств первичной дисфункции конкретной моноаминной системы у пациентов с большим депрессивным расстройством. Уже давно известны антидепрессанты, которые не действуют через систему моноаминов. Эксперименты с фармакологическими препаратами, которые вызывают истощение моноаминов, показали, что это истощение не вызывает депрессии у здоровых людей и не ухудшает симптомы у пациентов с депрессией. Уже являясь ограниченной, моноаминная гипотеза еще более упрощается при представлении широкой общественности.

Многие вариации гипотезы моноаминов включают нейромедиатор серотонина, регулирующийся переносчиком серотонина, который влияет на модуляцию чувств и такие действия, как тревога, гнев, аппетит, сексуальность, сон, настроение и т.д. У людей с депрессией могут наблюдаться различия в длине гена переносчика серотонина. Люди с двумя аллелями реже впадают в депрессию, в то время как люди с одним коротким и одним длинным или двумя короткими аллелями более склонны к развитию депрессии. Функции серотонина трудно описать простыми словами. В некоторых случаях серотонин, по-видимому, действует как сигнал «сытости» или «удовлетворения». Таким образом, как чувство насыщения после еды, так и оргазм после секса, вызывают высвобождение серотонина. У животных с иерархической социальной структурой, доминирующие особи имеют более высокие уровни метаболитов серотонина, чем особи на нижнем положении социальной пирамиды. В мозгу серотонин оказывает подавляющее действие на системы вознаграждения и наказания, и, следовательно, может привести к снижению интенсивности мотивации.

Плохое поглощение фруктозы связано с депрессией у молодых женщин. Их настроение улучшается при ограничении потребления фруктозы. Механизмы этих эффектов не до конца понятны, но могут быть связаны с низкими уровнями циркулирующего триптофана, который является предшественником серотонина.

Исследования мозга пациентов с депрессией обычно показывают нарушенное взаимодействие между несколькими частями мозга. Исследуются несколько областей мозга, включая:

Единственным источником серотонина в мозгу являются ядра шва, группа небольших ядер нервных клеток в верхнем стволе мозга, расположенные непосредственно на средней линии головного мозга. Существует ряд доказательств нейропатологических отклонений в ростральных ядрах шва при депрессии. Несмотря на свои небольшие размеры, они могут разрастаться, и иметь разнообразный набор функций. Большинство антидепрессантов являются серотонинергическими.

Супрахиазматическое ядро (SCN) является центром управления «биологических часов» организма. Оно содержит нейроны, чья активность растет и убывает в течение дня. Выходной сигнал из SCN управляет циклами сон/бодрствование, а также рядом других биологических ритмов, например, колебаниями температуры тела. Нарушения этих циклов - последовательный симптом депрессии, особенно меланхоличного типа. Обычно люди, страдающие депрессией, имеют большие трудности в засыпании, и просыпаются около 3 часов утра. Бодрствованию обычно предшествует повышение температуры тела, что наблюдается у людей без депрессии только через несколько часов после пробуждения. В общем, антидепрессанты сначала вызывают возвращение к нормальному сну, а уже затем – улучшение настроения: если к пациенту не возвращается хороший сон, вряд ли лечение будет эффективным. И наоборот, нарушения сна часто являются первым признаком надвигающегося рецидива. Между ядрами шва и SCN существует мощное взаимодействие. С одной стороны, ядра шва посылают сильную серотонинергическую проекцию на SCN. В исследованиях на животных этот вход вызывает модуляцию способности света для сброса времени биологических часов: чем больше серотонина, тем сильнее эффект света. С другой стороны, биологические часы оказывают сильное влияние на ядра шва: уровни серотонина падают во время сна, а во время REM сна (сна со сновидениями) они падают почти до нуля. Стоит отметить, что одной из характеристик сна у людей, страдающих депрессией, является то, что REM, как правило, появляется вскоре после начала сна, в то время как у людей без депрессии он не проявляется вплоть до последних часов раннего утра. Антидепрессанты являются мощными супрессорами REM.

Вентральная покрышка (или вентральная область покрышки) представляет собой небольшую область в базальном среднем мозге, которая является важнейшей частью системы вознаграждения в мозгу. Она посылает проекции на прилежащее ядро, которое использует нейротрансмиттер допамин. Вещества, вызывающие привыкание, имеют свойство усиливать действие допамина в этой системе, в то время как препараты, которые выступают против допамина, вызывают ангедонию, близкую к ангедонии у людей, страдающих депрессией. Усилители дофамина, такие как кокаин, зачастую облегчают отсутствие удовольствие при депрессии, но их эффект длится только до тех пор, пока вещество присутствует в организме: то есть, они временно облегчают один из основных симптомов, но не помогают вылечить болезнь.

Длительное воздействие различных форс-мажорных обстоятельств стресса уменьшает высвобождение дофамина в оболочку NAc, как это было показано в тесте принудительного плавания в животной модели депрессии.

Передняя поясная кора активируется отрицательными переживаниями многих типов, и последовательно показывает более высокие уровни активности у депрессивных людей. Функции ACC являются спорными, но существует предположение, что она опосредует сознательный опыт страдания. Несколько десятилетий назад были проведены испытания ампутации частей АСС в попытке облегчить нестерпимую боль у пациентов, которые были неизлечимо больны. Эти пациенты сообщают, что после операции они могли по-прежнему воспринимать физические ощущения боли, но больше не чувствовали тревожности по этому поводу. (Эффекты героина и морфина иногда описываются таким же образом). Совсем недавно были проведены клинические опыты глубокой стимуляции мозга для временного инактивирования АСС у больных тяжелой депрессией. Этот метод не был эффективен во всех случаях, но некоторые пациенты достигли поразительных результатов с заметным подъемом настроения, очевидным при воздействии стимула.

Недавние исследования показали, что область Бродмана 25, также известная как субгенуальная поясная область, является метаболически гиперактивной при депрессии, резистентной к лечению. Эта область чрезвычайно богата транспортерами серотонина и рассматривается в качестве главной для обширной сети таких регионов, как гипоталамус и стебель мозга, которые влияют на изменение аппетита и сон; миндалин и островков головного мозга, которые влияют на настроение и тревогу; гиппокампа, который играет важную роль в формировании памяти; и некоторых частей лобной коры, отвечающих за самооценку. Таким образом, нарушения в этой области, или меньший обычного размер этой области, способствует развитию депрессии. Глубокая Мозговая Стимуляция этой области вызывала сокращение ее повышенной активности и, следовательно, способствовала лечению депрессии у пациентов, которых нельзя было вылечить при помощи антидепрессантов.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось представляет собой цепочку эндокринных структур, которые появляются как реакция организма на стресс различных видов. У лиц с депрессией ее активация часто усиливается, но механизм этого пока не известен.

Недавние исследования привлекли внимание к роли изменений нейропластичности в развитии депрессии. Обзор показал конвергенцию трех явлений:

  Хронический стресс, снижающий синаптическую и дендритную пластичность
  Пациенты с депрессией демонстрируют показатели нарушения нейропластичности (например, сокращение и снижение сложности дендритных отростков)
  Антидепрессантные препараты вызывают повышение нейропластичности как на молекулярном, так и на дендритном уровне.

Из этого можно сделать вывод о том, что нарушения нейропластичности являются основной особенностью депрессии, и нейропластичность восстанавливается при приеме антидепрессантов.

Изучение крупномасштабных сетей мозга – это другой подход к пониманию психиатрических и неврологических расстройств, подтверждаемый результатами недавних исследований, которые показали, что в развитии этих расстройств участвуют несколько областей мозга. Понимание сбоев в этих сетях может предоставить важную информацию для возможного лечения этих расстройств. Недавние исследования показывают, что, по крайней мере, три крупномасштабные сети мозга играют важную роль в развитии психопатологии:

Центральная исполнительная сеть состоит из лобно-теменной области, в том числе дорсолатеральной префронтальной коры и боковой задней теменной коры. Эта сеть играет решающую роль в когнитивных функциях высокого уровня, таких, как поддержание и использование информации в рабочей памяти, решение проблем и принятие решений. Недостатки в работе этой сети являются общими для большинства серьезных психических и неврологических расстройств, включая депрессию. Из-за того, что эта сеть имеет решающее значение для повседневной жизнедеятельности, лица с депрессией могут проявлять ухудшение в основных видах деятельности, таких, как сдача тестов и принятие решений.

Сеть пассивного режима работы мозга включает в себя центры префронтальной коры и задней части поясной извилины, а другие важные регионы этой сети находятся в медиальной височной доле и угловой извилине. Сеть пассивного режима работы мозга, как правило, активна во время «витания в облаках» и размышления о социальных ситуациях. Напротив, в ходе решения конкретных задач (например, простых задач на внимание), сеть по умолчанию часто отключена. Исследования показали, что регионы сети пассивного режима работы мозга (в том числе медиальная префронтальная кора и задняя часть поясной извилины) проявляют большую активность в периоды глубоких размышлений депрессивных участников (то есть, повторяющееся самофокусирующееся мышление), чем в типичном размышлении здоровых участников. Лица, страдающие от большого депрессивного расстройства, также проявляют повышенную связь между сетью пассивного режима работы мозга и субгенуальной поясной и прилегающей вентромедиальной префронтальной корой по сравнению со здоровыми лицами, людьми с деменцией или с аутизмом. Многочисленные исследования показывают, что субгенуальная поясная область играет важную роль в дисфункции, которая характеризует большую депрессию. Увеличение активации сети пассивного режима работы мозга во время размышления и атипичные взаимосвязи между основными регионами сети пассивного режима работы мозга и субгенуальной поясной областью могут лежать в основе тенденции депрессивных лиц «застревать» в негативных, самофокусирующихся мыслях, которые часто характеризуют депрессию. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить четкое понимание того, как эти сетевые взаимодействия сопоставляются с определенными симптомами депрессии.

Сеть салиентности – это сеть поясной фронтальной крышечки, которая включает в себя основные узлы в передней части поясной извилины и передней островковой части. Сеть салиентности – это крупномасштабная сеть мозга, участвующая в выявлении и ориентировании на основные внешние раздражители и внутренние события. Лица, которые имеют тенденцию испытывать негативные эмоциональные состояния (с высокими показателями невротизации) показывают увеличение правой передней островковой доли головного мозга при принятии решений, даже если это решение уже принято. Эта нетипично высокая активность в правой передней островковой доле, как полагают, способствует переживанию отрицательного опыта и тревожных чувств. При большом депрессивном расстройстве беспокойство часто является частью эмоционального состояния, которое характеризует депрессию. Читать еще: N-ацетилсеротонин , Аценокумарол , Оксалиплатин , = Перголид , Целиакия ,