Аценокумарол

Молекула Аценокумарола

Аценокумарол – это антикоагулянт, который функционирует как антагонист витамина К (как Варфарин). Он является производным кумарина и продается под торговыми марками Sintrom и Sinthrome.

Фармакологическая группа: антикоагулянты; антагонисты витамина К
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (RS)-4-гидрокси-3-[1 - (4-нитрофенил)-3-оксобутил]-2H-хромен-2-он
Юридический статус: отпускается по рецепту (Великобритания)
Применение: перорально
Метаболизм: печень
Период полураспада: от 8 до 11 часов
Формула: C₁₉H₁₅NO₆
Мол. масса: 353,326 г ⋅ моль-1

Аценокумарол – это синтетическое производное гидроксикумарина и антагонист витамина К. Производные кумарина подавляют γ-карбоксилирование молекул глутаминовой кислоты прекурсоров протромбинового комплекса факторов свертывания (II, VII, IX, X) и приводят к созданию их неактивных некарбоксилированных форм (PIVKA). Пероральные антикоагулянты не растворяют образованный тромб, целью лечения является предотвращение роста тромбов и профилактика тромбоэмболических осложнений. В зависимости от первоначальной дозы, аценокумарол вызывает пролонгирование протромбинового времени до 36-72 ч. По окончании терапии, тромбопластиновое время достигает нормы в течение нескольких дней. Aценокумарол – это рацемическая смесь энантиомеров R (+) и S (-). Препарат быстро всасывается после перорального приема и, по крайней мере, 60% полученной дозы попадает в системный кровоток. 98,7% препарата связывается с белками плазмы, в первую очередь, с альбумином. Активной является только несвязанная форма препарата. Аценокумарол может проникать через плацентарный барьер, и в незначительной степени попадает в грудное молоко. Aценокумарол метаболизируется в печени, в первую очередь с участием изоензима CYP2C9 цитохрома P-450. Метаболиты препарата не активны в организме человека. Период полувыведения составляет 8–11 ч. 60% выделяется из организма с мочой, 29% с калом. Препарат начинает действовать по истечении 24–48 ч после приёма, максимальный эффект наступает через 36–48 ч, действие лекарства сохраняется в течение 48–96 ч после приёма. Эффект от терапии аценокумаролом может быть разный из-за генетической изменчивости изоэнзима CYP2C9, которая наблюдается у 14% населения.

Профилактика и лечение артериальной и венозной тромбоэмболии.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или производным кумарина. Геморрагический диатез, патологические изменения крови, недавно перенесённая операция в ЦНС или на глазах, другие серьезные операции, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, мочеполовой или дыхательной систем, острый перикардит, эндокардит, вызванный возбудителями инфекции, тяжелая гипертензия, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, внутричерепное кровотечение, повышенный фибринолиз (например, после операции в легких, предстательной железе, матке), беременность. Препарат не рекомендуется принимать людям, не имеющим социальных контактов с другими людьми (пожилым людям без опеки, пациентам, страдающим алкоголизмом или психическими заболеваниями). Следует проинформировать пациента о возможности кровотечения и предупредить об опасности приема других лекарственных средств без консультации с врачом. Рекомендуется соблюдать осторожность при приеме препарата у пациентов с нарушениями, которые могут уменьшить связывание белка с аценокумаролом (в частности, больных раком, воспалениями, заболеваниями почек, тиреотоксикозом, инфекциями), а также, из-за возможных нарушений процесса формирования факторов свертывания и функции тромбоцитов, у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта могут увеличить или уменьшить эффективность аценокумарола. Следует проявлять особую осторожность при определении дозировки препарата у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность пациентам с дефицитом протеина С или S и пациентам с нарушениями функции почек. У пожилых пациентов, особенно у лиц с выраженным атеросклерозом, дозу препарата следует уменьшить и обеспечить им строгий лабораторный контроль. У некоторых пациентов инъекции препарата могут вызвать гематомы; таким пациентам не рекомендуется принимать лекарство внутримышечно. Специальный контроль должен осуществляться в случаях, когда необходимо сократить протромбиновое время, из-за проведения диагностического или терапевтического лечения (например, ангиографии, спинномозговой пункции, проведения небольших хирургических вмешательств, удаления зубов и т.д.). Пациенты, принимающие аценокумарол, должны потреблять продукты, содержащие витамин K1, однако следует избегать их чрезмерного потребления. В связи с наличием в препарате лактозы, его не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, с дефицитом в организме лактазы Lapp или нарушением усвоения глюкозы-галактозы.

Производные кумарина могут взаимодействовать со многими лекарственными препаратами. Механизм образования этих взаимодействий включает нарушение малабсорбции, подавление или стимуляция ферментной системы (в основном CYP2C9), а также снижение уровня витамина К1в организме, необходимого в процессе γ-карбоксилирования компонентов протромбинового комплекса. Некоторые препараты могут действовать синергически. Каждый тип терапии может быть связан с риском возникновения интеракции, хотя не каждая интеракция будет существенной. В случае введения нового препарата во время приема аценокумарола или отмены препарата, используемого параллельно с аценокумаролом, рекомендуется соблюдать осторожность и проводить лабораторные исследования свертывания крови. Такие препараты, как аллопуринол, анаболические стероиды, андрогены, антиаритмические препараты (например, амиодарон, хинидин), антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, тетрациклин, неомицин, хлорамфеникол, амоксициллин, цефалоспорины второго и третьего поколения), хинолоны (например, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин), фибраты (например, клофибриновая кислота, фенофибрат, гемфиброзил), дисульфирам, этакриновая кислота, глюкагон, антагонисты Н2-рецепторов (например, циметидин), производные имидазола (например, метронидазол и миконазол), сульфаниламиды, в том числе ко-тримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол), препараты сульфонилмочевины (например, толбутамид, хлорпропамид, глибенкламид), гормоны щитовидной железы, сульфинпиразон, статины (например, симвастатин, флувастатин, аторвастатин), тамоксифен, 5-фторурацил и его производные, этакриновая кислота, парацетамол, ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин), трамадол, могут усиливать действие аценокумарола. Гепарин, препараты, ингибирующие агрегацию тромбоцитов, такие как салициловая кислота и ее производные (например, ацетилсалициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, дифлунизал), фенилбутазон или другие производные пиразолона (сульфинпиразон) и другие нестероидные противовоспалительные средства, а также высокие дозы метилпреднизолона в виде инъекций, оказывают влияние на гемостаз и могут усилить антикоагулянтный эффект аценокумарола, увеличивая риск кровотечения. Не рекомендуется использование аценокумарол параллельно с этими лекарственными препаратами, при необходимости использования таких комбинаций следует проводить анализ параметров коагуляции. Кортикостероиды могут усиливать или ослаблять антикоагулянтный эффект производных кумарина. Ингибиторы CYP2C9 могут усиливать действие аценокумарола. Аминоглутетимид, противоопухолевые средства (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин), барбитураты, карбамазепин, холестирамин, гризеофульвин, пероральные контрацептивы, активированный уголь, антациды, тиазидные диуретики и рифампицин могут уменьшить воздействие аценокумарола. Растительные продукты, содержащие зверобой, могут снизить действие варфарина и фенпрокумона; такая интеракция не может быть исключена также в случае аценокумарола. Индукторы CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, могут снизить антикоагулянтный эффект аценокумарола. Уменьшение или увеличение антикоагулянтного эффекта может произойти при параллельном применении ингибиторов протеазы (например, индинавира, саквинавира). Аценокумарол может увеличить концентрацию гидантоина в сыворотке и усилить гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины. Во время лечения рекомендуется не пить клюквенный сок (увеличение антикоагулянтного эффекта) и ограничить потребление алкоголя. Пациентам, принимающим аценокумарол, рекомендуется потреблять в пищу продукты, содержащие витамин K1(например, капуста, салат, шпинат, цикорий, персики), однако следует избегать их потребление в чрезмерных количествах.

Часто: кровотечения из различных органов (зависит от дозы, возраста пациента и типа основного заболевания (но не от времени лечения)); наиболее серьезными осложнениями от антикоагулянтной терапии являются кровотечения различной степени тяжести, такие как необъяснимые кровотечения из носа или кровоточивость десен, кровоподтеки необъяснимого происхождения; обильные менструальные кровотечения; неожиданное кровотечение из урогенитального тракта, кровь в моче, кровавый или черный, смолистый кал; кашель с кровавой мокротой или кровавая рвота, кровоподтёки на коже, кровоизлияние в мозг, в глаза. Редко: аллергические реакции, потеря аппетита, тошнота, рвота, алопеция. Очень редко: воспаление сосудов, повреждения печени, геморрагический некроз кожи. Одноразовые большие дозы редко вызывают симптомы передозировки. Передозировка чаще всего возникает из-за постоянного употребления препарата в дозах, превышающих терапевтические. Наиболее распространенными симптомами передозировки являются: возникновение кровоподтёков на коже, гематурия, гематома, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, кровавая рвота, маточные кровотечения, кровотечения из носа, десен, кровоизлияния в суставы. Лабораторные тесты показывают весьма низкие коэффициенты протромбинового времени, значительное увеличение времени рекальцификации или тромбопластинового (каолин-кефалинового) времени, нарушение γ-карбоксилирования факторов II, VII, IX и XB. Не рекомендуется применение сиропа ипекакуаны, промывание желудка с использованием активированного угля и холестирамина. Пациентам, испытывающим после приёма антикоагулянтов нарушения сознания, судороги и кровотечения, рекомендуется в течение 1 ч после приема препарата вызвать рвоту и провести промывание желудка с использованием зонда с большим диаметром, а затем принять активированный уголь. Холестирамин может ускорить выведение препарата из организма. Антидот: фитоменадион (в течение 3-5 часов может ликвидировать ингибирующее действие аценокумарола на печёночное гидроксилирование факторов свертывания). В случае внезапного тяжелого кровотечения сделать переливание свежей, цельной крови или рекомбинантного фактора VIIa с витамином К. В случае умеренного кровотечения следует принять 2–5 мг витамина K1; в случае значительного снижения свертываемости – медленно ввести 5-10 мг внутривенно. В случае клинически неопасного кровоизлияния (например, кратковременные кровотечения из носа, небольшие гематомы) часто достаточно просто временно снизить дозу.

Категория X. Не принимать во время беременности. Препарат демонстрирует тератогенное действие. Женщинам, которые могут забеременеть во время лечения, рекомендуется принимать эффективные контрацептивные средства. В небольших количествах препарат может проникать в материнское молоко. При необходимости можно принимать во время грудного вскармливания, при этом ребёнку следует принимать витамин K1.

В связи с непостоянным и часто трудно предсказуемым эффектом действия аценокумарола, дозировка препарата определяется для каждого пациента индивидуально; восприимчивость к препарату также может изменяться во время лечения. Препарат следует принимать 1 раз в день в одно и то же время. Полный антитромботический эффект достигается через 3-5 дней лечения. Если протромбиновое время до начала лечения не превышает нормы, то пациентам с нормальной массой тела рекомендуется режим без нагрузочной дозы: 2–4 мг в сутки. Лечение можно начинать с нагрузочной дозы - обычно 6 мг / сут в первый день и 4 мг / сут во второй день. Начиная с 3 дня лечения, в зависимости от протромбинового времени: 1-8 мг / сут. Если протромбиновое время не соответствует норме, лечение следует начинать с соблюдением особых мер предосторожности. Пожилые пациенты с заболеваниями печени, тяжелой сердечной недостаточностью, а также пациенты со сниженной массой тела должны принимать более низкие дозы. Перед началом лечения, а также до стабилизации параметров коагуляции в оптимальном терапевтическом диапазоне, следует ежедневно определять протромбиновое время. Позже время между очередными тестами можно увеличивать в зависимости от результатов очередных измерений. Рекомендуется брать образцы крови для лабораторных исследований в одно и то же время. При лечении венозной тромбоэмболии рекомендуется включить пероральный приём антагонистов витамина K одновременно с гепарином или фондапаринуксом; лечение гепарином или фондапаринуксом следует продолжать не менее 5 дней до получения коэффициента нормализации > = 2, в течение 2 дней подряд. Поддерживающая доза варьируется в зависимости от пациента и должна быть определена индивидуально на основании результатов исследований.

Аценокумарол не ограничивает способность управлять автомобилем и обслуживать механическое оборудование.

:Tags

Читать еще: Амитриптилин , Базилик Священный (Ocimum sanctum) , Ноотропные средства , Ризатриптан , Флуоксетин (Прозак) ,