Пролактин

Пролактин (PRL), также известный как лютеотропный гормон или лютеотропин, представляет собой белок, который наиболее известен за счет его роли в способности млекопитающих женского пола вырабатывать молоко, тем не менее, он оказывает влияние на большое число функций, при этом о более чем 300 отдельных воздействий пролактина сообщалось в отношении различных позвоночных.¹⁾ Пролактин выделяется из гипофиза в ответ на прием пищи, спаривание, действие эстрогена, овуляцию и кормление. Пролактин выделяется в пульсирующей манере между этими событиями. Пролактин также играет незаменимую роль в обмене веществ, регулировании иммунной системы и развитии поджелудочной железы. Был открыт у нечеловекообразных животных около 1930 г. Оскаром Ридли в лаборатории Колд Спринг Харбор в Лонг Айлэнд, Нью Йорк, а в 1970 г. Генри Фризеном было подтверждено, что у людей пролактин представляет собой пептидный гормон, кодирующийся геном PRL . ²⁾ Хотя часто ассоциируется с выработкой молока у людей, пролактин играет широкий спектр других ролей в организме как человека, так и других позвоночных. (Например, у рыб—старейших известных позвоночных—важная функция предположительно связана с контролем водного и солевого баланса.) Пролактин также действует в цитокин-подобной манере и в качестве важного регулятора иммунной системы. Он обладает важными связанными с клеточным циклом функциями а качестве фактора роста, дифференцирующего и антиапоптозного фактора. Как фактор роста, связываясь с цитокиноподобными рецепторами, он также оказывает сильное влияние на гематопоэз, ангиогенез и вовлечен в регулирование свертываемости крови посредством нескольких путей. Гормон действует в эндокринной, аутокринной и паракринной манере посредством пролактинового рецептора и большого числа цитокиновых рецепторов. Гипофизарная секреция пролактина регулируется эндокринными нейронами в гипоталамусе, наиболее важные представлены нейросекреторными тубероинфундибулярными (TIDA) нейронами дугообразного ядра, которые выделяют допамин (также известный как ингибирующий пролактин гормон) с целью воздействия на D2 рецепторы лактотрофных клеток, вызывая ингибирование секреции пролактина. Тиреотропин-релизинг гормон (ТРГ) обладает стимулирующим действием на высвобождение пролактина. Известно несколько вариантов и форм, характерных для вида. Многие рыбы имеют варианты пролактин A и пролактин B. Большая часть позвоночных, включая людей, также обладают тесно связанным соматолактином. У людей существует три более мелких (4, 16 и 22 кДа) и несколько более крупных (также называются крупные и крупнейшие) вариантов.[полностью не подтвержден]

Пролактин обладает широким спектром воздействий. Он стимулирует выработку молока молочными железами (лактацию): повышение концентрации пролактина в сыворотке во время беременности вызывает увеличение молочных желез и подготавливает их к выработке молока. Выработка молока обычно начинается, когда уровень прогестерона падает до конца беременности и присутствует побудитель. В некоторых случаях новорожденные (мужского пола, а также женского) выделяют молочное вещество из сосков, известное как молоко ведьм. Это отчасти вызвано материнским пролактином и другими гормонами. Пролактин отвечает за сексуальное удовлетворение организма после половых актов: гормон противодействует влиянию допамина, который отвечает за половое возбуждение. Это предположительно вызывает период половой невозбудимости. Количество пролактина может быть индикатором числа сексуальных удовлетворений и расслаблений. Нехарактерно высокое количество предположительно связывается с импотенцией и потерей либидо (смотри симптомы гиперпролактинемии). Сильно повышенный уровень пролактина снижает уровень половых гормонов — эстрогена у женщин и тестостерона у мужчин.³⁾ Действие умеренно повышенного уровня пролактина намного более изменчивое, у женщин может вызвать как существенный рост, так и снижение уровня эстрогена. Пролактин в некоторых случаях классифицируется как гонадотропин, хотя у людей он обладает всего лишь слабым лютеотропным действием, в то время как действие в отношении подавления обычных гонадотропных гормонов более существенно. Пролактин в пределах нормальных диапазонов может действовать в качестве слабого гонадотропина, но в то же время подавляет секрецию ГнВГ. Точный механизм, посредством которого он подавляет ГнВГ, недостаточно выяснен, хотя выраженность пролактиновых рецепторов (PRL-R) наблюдалась в крысином гипоталамусе, но не наблюдалась в нейронах ГнВГ. Физиологические уровни у субъектов мужского пола повышают уровень рецепторов лютеинизирующего гормона в клетках Лейдига, что вызывает секрецию тестостерона, которая приводит к сперматогенезу. Пролактин также стимулирует пролиферацию клеток-предшественниц олигодендроцитов. Данные клетки дифференцируются в олигодендроциты, ответственные за образование миелиновых оболочек на аксонах в центральной нервной системе.⁴⁾ Пролактин также обладает множеством других действий, включая участие в синтезе легочных сурфактантов в легких плода в конце беременности и иммунной толерантности материнского организма к плоду во время беременности. Пролактин замедляет отрастание шерсти у мышей. Пролактин способствует нейрогенезу в материнском мозге и мозге плода.

У людей пролактин вырабатывается по меньшей мере в гипофизе, отпадающей плаценте, миометрии, молочных железах, лимфоцитах, лейкоцитах и предстательной железе.⁵⁾ Гипофизарный пролактин контролируется транскрипционным фактором Pit-1 и в конечном итоге допамином, экстрагипофизарный пролактин контролируется супердистальным стимулятором и, судя по всему, не подвергается действию допамина. Тиреотропин-релизинг гормон и вазоактивный пептид кишечника стимулируют секрецию пролактина в экспериментальных условиях, тем не менее, их физиологическое действие не определено. Основным стимулом для секреции пролактина является кормление грудью, действие которого нейронально обусловлено. В децидуальных клетках и лимфоцитах дистальный стимулятор и, таким образом, выраженность пролактина стимулируются цАМФ. Восприимчивость к цАМФ обусловлена неполным цАМФ–чувствительным элементом и CAAT/связывающими белками гена-усилителя (C/EBP). Прогестерон, как наблюдалось, повышает синтез пролактина в эндометрии, но снижает его в миометрии и железистой ткани молочной железы. Тем не менее, молочная железа и другие ткани могут также выражать стимулятор Pit-1 в дополнение к дистальному стимулятору. Экстрагипофизарная выработка пролактина предположительно специфична для людей и приматов и может воздействовать на большинство тканей в паракринных и аутокринных целях. Была выдвинута гипотеза, что у других позвоночных, таких как мыши, специфичное действие на те же ткани достигается обширным семейством пролактин-подобных белков, контролируемых по меньшей мере 26 паралогичными пролактиновыми генами, не представленными у приматов. Вазоактивный пептид кишечника и пептид гистидин изолейцин способствуют регулированию секреции пролактина у людей, но функции этих гормонов у птиц могут в значительной степени отличаться.⁶⁾

Существует дневной, а также овуляторный цикл секреции пролактина. У многих млекопитающих также наблюдаются сезонные изменения высвобождения пролактина. Во время беременности высокие концентрации циркулирующего прогестерона повышают уровень пролактина в 10-20 крат. Тем не менее, в то же время, эстроген, а также прогестерон, ингибируют стимулирующее действие пролактина на выработку молока. Резкое падение уровня эстрогена и прогестерона в результате выделения позволяет пролактину — уровень которого временно остается высоким — вызывать лактацию.[требуется подтверждение] После рождения ребенка уровень пролактина падает, так как внутренний стимул для него удаляется. Сосание ребенком соска затем способствует дальнейшему высвобождению пролактина, поддерживая способность кормить. Сосание активирует механорецепторы в и вокруг соска. Эти сигналы передаются нервными волокнами через спинной мозг в гипоталамус, где изменения электрической активности нейронов, которые регулируют питуитарную железу, вызывают повышение секреции пролактина. Стимулирование сосанием также инициирует высвобождение окситоцина из задней доли гипофиза, что вызывает выброс молока: пролактин контролирует выработку молока (лактогенез), но не рефлекс выброса молока; рост уровня пролактина наполняет грудь молоком, подготавливая к следующему кормлению. В обычных обстоятельствах в отсутствие галактореи, лактация прекращается в течение одной или двух недель после прекращения потребности в грудном кормлении. Также было обнаружено, что, по сравнению с неспаривавшимися субъектами мужского пола, отцы и ожидаемые отцы имеют повышенные концентрации пролактина. Высокие уровни пролактина также могут вести к проблемам психического здоровья.[требуется источник] Уровень пролактина достигает максимума во время быстрого сна и ранним утром. Уровень может подняться после нагрузки, приема богатой белками пищи, полового сношения, осмотра груди, незначительных хирургических процедур, в результате эпилептических пароксизмов или (редко) связи с физическим и эмоциональным стрессом. В исследовании на добровольцах женского пола под гипнозом выбросы пролактина были вызваны пробуждением, гневом, оскорбительным обращением, но не фантазией относительно кормления грудью.⁷⁾ Гиперсекреция пролактина распространена в большей степени, чем гипосекреция. Гиперпролактинемия представляет собой наиболее частое нарушение, вызванное опухолями передней доли гипофиза, носящими название пролактиномы. Пролактиномы могут прерывать гипоталамическую-гипофизарную-гонадную ось, так как пролактин подавляет секрецию ГнВГ из гипоталамуса и, в свою очередь, снижает секрецию ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза, таким образом, прерывая овуляторный цикл у женщин. Такие гормональные изменения могут проявляться как аменорея и бесплодие у женщин, а также как импотенция у мужчин. Галакторея представляет собой другой важный клинический признак наличия пролактином.

Структура пролактина сходна со структурой гормона роста и плацентарного лактогена. Молекула складывается в связи с активностью трех дисульфидных связей. Сообщалось о значительной гетерогенности молекулы, таким образом, биоанализы и иммуноанализы могут давать различные результаты в связи с отличающимся гликозилированием, фосфорилированием, сульфатированием, а также распадом. Негликозилированная форма пролактина представляет собой преобладающую форму пролактина, который выделяется гипофизом. Существуют три основные формы пролактина в зависимости от размера:

• Малый пролактин представляет собой преобладающую форму. Он имеет молекулярный вес, равный приблизительно 22 кДа.⁸⁾ Представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 198 аминокислот, и является результатом удаления нескольких аминокислот.
• Крупный пролактин составляет по весу примерно 48 кДа. Может быть продуктом взаимодействия нескольких молекул пролактина. Обладает низкой, если вообще такая имеется, биологической активностью.
• Крупнейший пролактин весит приблизительно 150 кДа. обладает низкой биологической активностью.

Уровни более крупных молекул пролактина незначительно выше во время раннего послеродового периода. Pit-1 представляет собой транскрипционный фактор, который связывается с геном пролактина с нескольких сторон, способствуя выработке пролактина гипофизом. Ключевым регулятором выработки пролактина являются эстрогены, которые усиливают рост вырабатывающих пролактин клеток и стимулируют выработку пролактина напрямую, а также подавляют допамин. Человеческие пролактиновые рецепторы невосприимчивы к мышиному пролактину.⁹⁾

Пролактиновые рецепторы представлены в молочных железах, яичниках, гипофизе, сердце, легких, тимусе, селезенке, печени, поджелудочной железе, почках, надпочечниках, матке, скелетных мышцах, коже и в зонах центральной нервной системы. Когда пролактин связывается с рецептором, это заставляет его димеризоваться с другим пролактиновым рецептором. Это вызывает активацию Янус-киназы 2, тирозиновой киназы, которая начинает путь JAK-STAT. Активация пролактинового рецептора также приводит к активации митоген-активируемых протеинкиназ и киназы коактиватора стероидных рецепторов.¹⁰⁾

Уровень пролактина может проверяться как часть обследования половых гормонов, так как повышенная секреция пролактина может подавлять секрецию ФСГ и ГнВГ, что приводит к гипогонадизму и в некоторых случаях вызывает эректильную дисфункцию у мужчин. Уровень пролактина может использоваться для различения эпилептических пароксизмов и психогенных неэпилептических пароксизмов. Уровень пролактина в сыворотке обычно растет в результате эпилептического пароксизма.

Концентрация пролактина в сыворотке может быть представлена в концентрации по массе (мкг/л или нг/мл), молярной концентрации (нмоль/л или пмоль/л) или в международных единицах (обычно мМЕ/л). Текущая МЕ калибруется по третьему Международному стандарту для пролактина, IS 84/500. Стандартные ампулы по IS 84/500 содержат 2,5 мкг лиофилизированного человеческого пролактина, также им присвоена активность в ,053 Международных Единиц пролактина. Измерения, которые калибруются по текущему международному стандарту, могут быть преобразованы в единицы массы, используя отношение граммов к МЕ; концентрации пролактина, выраженные в мМЕ/л, могут быть преобразованы в мкг/л делением на 21,2. Предыдущие стандарты использовали другие соотношения.¹¹⁾ Первый Международный эталонный препарат человеческого пролактина для иммунологического анализа был установлен в 1978 г. (75/504 1-й Международный эталонный препарат для человеческого пролактина) в то время, когда очищенный человеческий пролактин был в дефиците. Предыдущие стандарты основывались на пролактине из животных источников. Очищенный человеческий пролактин был дефицитным, гетерогенным, неустойчивым и с трудом поддавался характеристике. Препарат, обозначенный как 81/541, распространялся Экспертной комиссией по стандартизации биологических препаратов ВОЗ без официального статуса и получил присвоенное значение в 50 мМЕ/ампула на основе раннего коллективного исследования. Было определено, что данный препарат вел себя аномально в определенных иммунологических анализах и не подходил в качестве международного стандарта. Тем не менее, он использовался из-за отсутствия альтернативы. Три разных человеческих гипофизарных экстракта, содержащих пролактин, были в дальнейшем получены в качестве кандидатов в международные стандарты. Они распространялись в ампулах с кодами 83/562, 83/573 и 84/500. На основе коллективных исследований, включающих 20 разных лабораторий, было сделано заключение, что между этими тремя препаратами наблюдаются незначительные различия. 83/562 был более стабилен. Этот препарат в большей степени не содержал димеров и полимеров пролактина. На основе этих исследований 83/562 был признан вторым Международным стандартом для человеческого пролактина. Когда запасы этих ампул были исчерпаны, 84/500 был признан третьим Международным стандартом человеческого пролактина.

Общие рекомендации для диагностирования избытка пролактина (гиперпролактинемия) устанавливают верхний предел нормального уровня пролактина в 25 мкг/л для женщин и 20 мкг/л для мужчин. Аналогичным образом, рекомендации для диагностирования дефицита пролактина (гипопролактинемия) устанавливают уровень пролактина ниже 3 мкг/л у женщин¹²⁾ и 5 мкг/л у мужчин. Тем не менее, различные анализы и методы для измерения пролактина применяются различными лабораториями, и, таким образом, справочный диапазон уровня в сыворотке для пролактина часто устанавливается лабораторией при выполнении измерений. Более того, уровень пролактина часто колеблется, например, в зависимости от возраста, пола, стадии менструального цикла[46] и беременности. Обстоятельства при измерении уровня пролактина (анализ, состояние пациента и т.д.) должны быть приняты во внимание прежде чем измерения смогут правильно интерпретироваться. Следующая таблица демонстрирует изменения, наблюдаемые при обычных измерениях уровня пролактина среди разных групп пациентов. Значения пролактина были получены из специфических контрольных групп различных размеров с использованием анализа ИММУЛАЙТ.

• женщины, фолликулярная фаза (n = 803) 12,1 мкг/л
• женщины, лютеиновая фаза (n = 699) 13,9 мкг/л
• женщины, середина цикла (n = 53) 17 мкг/л
• женщины, полный цикл (n = 1555) 13,0 мкг/л
• женщины, беременность, 1 триместр (n = 39) 16 мкг/л
• женщины, беременность, 2 триместр (n = 52) 49 мкг/л
• женщины, беременность, 3 триместр (n = 54) 113 мкг/л
• мужчины, 21–30 (n = 50) 9,2 мкг/л
• мужчины, 31–40 (n = 50) 7,1 мкг/л
• мужчины, 41–50 (n = 50) 7,0 мкг/л
• мужчины, 51–60 (n = 50) 6,2 мкг/л
• мужчины, 61–70 (n = 50) 6,9 мкг/л

Гиперпролактинемия, или избыточный сывороточный пролактин, связывается с гипоэстрогенизмом, ановуляторным бесплодием, олигоменореей, аменореей, галактореей и потерей либидо у женщин, а также эректильной дисфункцией и потерей либидо у мужчин.

Гипопролактинемия, или дефицит сывороточного пролактина, связывается с дисфункцией яичников у женщин, а также метаболическим синдромом, тревожностью, артериогенной эректильной дисфункцией, преждевременной эякуляцией, олигозооспермией, астеноспермией, пониженной функцией семенных пузырьков и гипоандрогенизмом у мужчин. В одном исследовании нормальные характеристики семени были восстановлены, когда уровень пролактина был поднят до нормальных значений у мужчин с гипопролактинемией.¹³⁾

Гипопролактинемия может быть результатом:

• Булимии
• Избыточного допамина тубероинфудибулярного пути
• Препаратов против болезни Паркинсона, которые связываются с постсинаптическими D2 рецепторами

:Tags

Читать еще: Дигидроэрготамин , Лимонная кислота , Остарин/ Ostarine (Enobosarm) , Посттравматическое стрессовое расстройство , Холина альфосцерат (альфа-глицерофосфохолин) ,