Фенилэтиламин

β-фенилэтиламин, следовый амин и источник многих «гормонов счастья», таких как дофамин и серотонин, является важной молекулой мозга с ограниченным дополнительным применением из-за быстрого распада на неактивные компоненты. Краткая информация Другие названия: ФЭА, β-фенилэтиламин, бензил-этиламин Форма

• Ноотропное средство

β-фенилэтиламин (2-фенилэтиламин) – это небольшой алкалоид, содержащий амин, аналог фенитиламина, сокр. ФЭА; в теле человека он выполняет роль медиатора и известен, как трейс-амин (следовый амин) благодаря своему низкому содержанию по сравнению с другими биоактивными аминокислотами. ¹⁾ В основе скелета фенилэтиламина (2-фенилэтиламин) содержится бензольное кольцо с одной азотной группой, связанной короткой цепью из двух углеродов; если бы возникло метилирование последнего углерода, присоединенного к азотной группе, то результирующий скелет стал бы основной структурой амфетамина. Скелет фенилэтиламина отличается от катехоламинов отсутствием гидроксилирования скелета, а синтетическая модификации скелета при помощи гидроксилирования и метилирования создает многообразие основанных на фенилэтиламине галлюциногенных наркотических средств (например, мескалина). β-фенилэтиламин может быть обнаружен в виде эндогенного амина в различных водорослях и бактериях, аналогично алкалоидам, таким как тирамин, октопамин и горденин, который также считают биогенным амином. β-фенилэтиламин содержится в натто, также в яйцах и шоколаде, где он производится в ходе термальной декомпозиции L-фенилаланина (его родительской аминокислоты). β-фенилэтиламин также вырабатываться из диетического L-фенилаланина, которого при среднестатистической диете поступает в организм приблизительно 4г в день (поскольку он является компонентом диетического протеина), хотя не весь Л-фенилаланин предназначен для вырабатывания β-фенилэтиламина, из-за возможного превращения в L-Тирозин путем фенилаланинового гидроксилаза. ²⁾

β-фенилэтиламин обладает молярной массой 121.17964 г/моль и имеет высокую растворимость в дважды дистиллированной воде (ddH2O) и в плазме, хотя имеет низкую растворимость в липидах.

β-фенилэтиламин вырабатывается в организме человека после декарбоксилирования из аминокислоты L-фенилаланина, что, как известно, опосредовано декарбоксилированием ароматических аминокислот (AACD). ³⁾ β-фенилэтиламин производится из L-фенилаланина, который, как известно, превращается в L-тирозин посредством фермента фенилаланин гидроксилазы. Долговременное ингибирование данного фермента или генетические отклонения могут способствовать накоплению L-фенилаланина, приводя в результате к гиперфенилаланинемии, и также в некоторых случаях к фенилкетонурии.⁴⁾ Люди с такими отклонениями являются более чувствительными к воздействию большинства биогенных аминов, включая β-фенилэтиламин.

R-β-Метилфенилэтиламин (1-амино-2-фенилпропан), также известный как β- метилфенилэтиламин или β-Me-ФЭА, является структурой ФЭА, в которой метиловая группа образуется из бензолового скелета; благодаря присоединению углерода вещество нельзя причислять к амфетаминам. R-β-Метилфенилэтиламин изолировали из листов акации берландьери (Гуажилло; не перец). ⁵⁾ N-Метилфенилэтиламин (NMФЭА; N-Метил-β-фенилэтиламин) имеет другую структуру и является метаболитом ФЭА, в котором метилирование происходит на самом амине, NMФЭА также не относится к амфетаминам. ⁶⁾ Существуют две вариации базовой структуры фенилэтиламина, включающие в себя метилирование, но ни в одной из них метилирование не происходит на втором углероде (что дало бы амфетамин); первая метилируется на первом углероде от бензолового кольца, в то время как вторая метилирует непосредственно аминовую группу.

Группа внутриклеточных рецепторов, которые также называются рецепторами трейс-аминов (TAARs) или TA, чувствительны к множеству аминокислот, известных как трейс-амины. ⁷⁾ Данные рецепторы проявляются как у крыс, так и у людей, хотя их реакция на медицинские препараты может отличаться из-за, в некоторой степени, низкой гомологии (76–78%), при том, что рекомбинантные TAARы человека (rhTAAR) и TAARы человека (hTAAR) имеют высокую гомологию (96.9%)⁸⁾. Данные рецепторы являются внутриклеточными и связаны с мембранной частью клеток, за исключением клеточной поверхности мембраны, несмотря на общие черты с андрегеническими рецепторами (которые находятся на клеточной поверхности мембраны), что связано с тем, что длина ближайшего окончания андрегенических рецепторов составляет девять аминокислот, что, при добавлении к TAAR1, может стабилизировать ее на клеточной поверхности мембраны. ⁹⁾ Трейс-аминовые рецепторы являются внутриклеточными рецепторами, которые чувствительны к нейромедиаторам, содержащимся в более низком количестве без собственных рецепторов. Эти нейромедиаторы включают, среди прочих, тирамин, триптамин, октопамин, β-фенилэтиламин и 3-йодотрироамин. Данный сигнальный метаболический путь активно взаимодействует с катехоламинами (дофамин, адреналин, норадреналин). Рецептор TA1 (также известный, как TAAR1) является рецептором, сопряженным с G- белком, имеющий в структуре отличительные признаки, параллельные суперсемейству рецепторов родопсина/β-адрегенических рецепторов, который чувствителен к трейс-аминам, включая тирамин и β-фенилэтиламин, а после связывания вырабатывает cAMP. TA2 (GPR58 или TAAR2) – похожий рецептор, который также реагирует на β-фенилэтиламин, но вместо тирамина он реагирует на триптамин, и оба рецептора TA1 и TA2 экспрессируют mRNA в области мозга (черное вещество /вентральная область покрышки, голубое пятно, ядро шва), где β-фенилэтиламин вызывает катехоламинергическую активность. Данный рецептор (TA1), как известно, проявляет основную активность без лиганда, и β-фенилэтиламин оказывается более сильнодействующим, чем другие агонисты TA1 (тирамин и октопамин), при индуцировании cAMP с концентрацией 1 мкм (но сравним по своему действию при концентрации 100 нM или меньшей). ¹⁰⁾ Данные рецепторы трейс-аминов также считаются молекулярной целью энтактогенных наркотиков, таких как амфетамин, тенамфетамин, ЛСД, мескалин, МДМА и эндогенные галлюциногены. ¹¹⁾ β-фенилэтиламин является эндогенным агонистом рецепторов TA1 и TA2, немного более высокой мощности, чем прочие трейс-амины. Воздействия на данный рецептор объясняют роль β-фенилэтиламина во взаимодействии с адренергической и дофаминергической нейропередачей.

Вторично по отношению к активации TA1, β-фенилэтиламин сокращает усвоение и повышает отток различных нейромедиаторов, таких, как дофамин, серотонин и норадреналин в синаптосомах мозга при 0.1-1мкM (при 10нM активность отсутствует); это не происходило в тех клетках, в которых TA1 устраняется генетически, отсутствовала связь с функцией ауторецептора (который регулирует функцию рецептора) и отток был блокирован ингибированием переносчиков. ¹²⁾

β-фенилэтиламин (ФЭА) – это естественный биогенный амин в мозгу млекопитающих, хотя он считается трейс-амином, потому что его количество составляет, в общем, около 1-5% от уровня катехоламинов, благодаря ограниченному синтезу с быстрым метаболизмом. ¹³⁾ При введении β-фенилэтиламина в периферию, он равномерно распределяется в большинстве областей мозга, [34] в состоянии покоя β-фенилэтиламин распространяется в большинстве областей мозга, хотя наиболее высокий уровень наблюдается в областях с более высоким содержанием катехоламинов (нигростриальные и мезолимбические области, такие как дорсальный стриатум, обонятельный бугорок и прилежащее ядро). β-фенилэтиламин пересекает гематоэнцефалический барьер после артериальной инъекции, демонстрируя индекс усваивания мозгом 83+/-6% (у воды 100%), что сопоставимо с амфетамином и предполагает, что в усваивании основную роль играет пассивная диффузия, нежели переносчик. Внутри мозга (не в сыворотке) период распада β-фенилэтиламина составляет около минуты, благодаря быстрому метаболизму ферментами MAO (преимущественно MAO-B).

β-фенилэтиламин, как известно, является субстратом дофаминового переносчика (DAT), и гиперэкспрессия DAT в клетках повышает усвоение β-фенилэтиламина и его воздействие на молекулярную мишень (TA1), в то время как блокирование DAT может ингибировать активность β-фенилэтиламина, зависящую от TA1.¹⁴⁾

β-фенилэтиламин (ФЭА) прежде всего метаболизируется ферментом моноаминооксидазы B (MAO-B), хотя оба фермента имеют возможность метаболизировать его. Это дезаминирование под воздействием ферментов MAO приводит к выработке фенилуксусной кислоты и, по крайней мере, с точки зрения неврологии, не проявляет свою активность так, как это происходит у β-фенилэтиламина.¹⁵⁾ На основании исследований по введению β-фенилэтиламина собакам можно утверждать, что период полураспада ФЭА составляет 6-16 минут, в зависимости от дозы, и N-метил-β-фенилэтиламин (NMФЭА), по-видимому, имеет столь же быстрый метаболизм и также является известным субстратом для MAO-B.¹⁶⁾ β-фенилэтиламин прежде всего метаболизируется с помощью MAO-B, и такой метаболизм осуществляется в сыворотке довольно быстро. В клетках также могут происходить взаимные превращения, поскольку неспецифический фермент N-метилтрансферазы может превратить β-фенилэтиламин в N-метилфенетиламин (NMФЭА), и дофамин-β-гидроксилаз может превратить ФЭА в фенилетаноламин (PEOH); PEOH может далее быть метилирован с помощью специального фермента фенилетаноламин N-метилтрансфераза (PNMT), который является ферментом, превращающим норадреналин в адреналин. Следует отметить, что PEOH также является субстратом для фермента MAO, особенно для MAO-B.¹⁷⁾ β-фенилэтиламин, вырабатываемый в нейронах (из L-фенилаланина) может быть использован альтернирующими ферментами в качестве посредника в некоторых метаболических путях, включенных в нейропередачу.

Катехоламинергические нейроны имеют склонность экспрессировать высокий уровень декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC), которая способствует выработке β-фенилэтиламин (ФЭА) из его родительской аминокислоты L-фенилалалина, в то время как фермент метаболизма (MAO-B) имеет экспрессируется в высоких уровнях в астроцитах, однако не MAO-B не может экспрессироваться в большом количестве в катехоламинергических нейронах (голубое пятно и черная субстанция), несмотря на наличие MAO-B в серотонинергических нейронах. Данный факт интерпретируется как потенциальная возможность наличия высоких концентраций ФЭА внутри катехоламинергических нейронов. Ферменты синтеза β-фенилэтиламина, как правило, располагаются наряду с ферментами синтеза катехоламина, и по причине относительно более низкого количества этих ферментов метаболизма в клетках, имеющих высокое норадрегеническое содержание, считается, что они накапливаются до такой степени, чтобы быть более внутриклеточно активными в данных областях мозга. На уровне адренергического рецептора, β-фенилэтиламин (и тирамин) являются частично аллостерическими антагонистами обоих β1 и β2 (вне конкуренции с агонистом изопреналина) с Emax 403+/-54нM. ФЭА считается антагонистом к α-адренергическому рецептору, хотя и при чрезмерно высокой концентрации (100 мкм). На уровне адренергических рецепторов, β-фенилэтиламин оказывается аллостерическим и частичным ингибитором.

Синтез β-фенилэтиламина в дофаминергических нейронах расценивается аналогично синтезу дофамина, хотя его стриарная концентрация примерно в три раза меньше из-за повышенного уровня метаболизма MAO-B. β-фенилэтиламин, по-видимому, располагается вокруг дофаминергических нейронов, хотя он содержится в более низкой концентрации, чем дофамин, из-за быстрого метаболизма MAO-B. Было также замечено, что β-фенилэтиламин повышает секрецию дофамина при взаимодействии с дофаминергическими нейронами, вторично к переносчику дофамина (DAT; поскольку блокирование переносчика нивелирует эффект ФЭА); пузырьковый переносчик моноамина не играет роли in vitro и VMAT ингибитор, резерпин, не блокирует дофаминергическую активность β-фенилэтиламина.¹⁸⁾ Это может происходить по причине того, что β-фенилэтиламин является субстратом для DAT, и увеличивает дофаминовую секрецию вторично по отношению к активации TA. Аналогично активности, ожидаемой от агониста TA1, β-фенилэтиламин быстро вызывает дофаминовую секрецию in vitro и in vivo, и ингибирует поглощение дофамина. β-фенилэтиламин также играет дополнительную роль в активации ауторецептора D2 в физиологический концентрациях, регулируя его чрезмерную активность. ¹⁹⁾ Помимо активации рецептора трейс-амина (TA1), β- фенилэтиламин вызывает повышение оттока дофамина вместе с сокращением накопления дофамина в нейронах.

β-фенилэтиламин, по-видимому, является в 100 раз менее действенным при высвобождении серотонина из прилежащего ядра мозга, по сравнению с его способностью высвобождать дофамин при тестировании в диапазоне 1-100мкM.²⁰⁾ Серотонергические нейроны экспрессируют MAO-B внутри нейрона, в отличие от катехоламинергических нейронов.

Считается, что β-фенилэтиламин связан с зависимостями, поскольку при лечении кокаиновой зависимости, агонистическая терапия (применение агентов, которые повышают уровень синаптического дофамина) оказывается результативной²¹⁾, однако чистые дофаминергические агонисты имеют собственный потенциал развития зависимости из-за активации механизма мезолимбической компенсации. Поскольку серотонин подавляет этот конкретный аспект дофаминергической активности, смешанные агонисты, воздействующие и на серотонин, и на дофамин, считаются полезными при лечении зависимости от алкоголя и стимулянтов;²²⁾ β-фенилэтиламин известен как вещество, проявляющее агонистические свойства к обоим данным нейромедиаторам.

У субъектов, занимающихся на беговой дорожке в течение получаса при интенсивности 70% максимальной частоты сердечных сокращений (в середине интервала 60-80%, где отмечается улучшение настроения), количество фенилуксусной кислоты в урине было увеличено, хотя это увеличение было индивидуальным; предполагалось, что этот механизм может выступать в качестве антидепрессивного воздействия физических упражнений.²³⁾

Рецепторы трейс-амина, на которые действует β-фенилэтиламин (TAAR1 и 2), экспрессируются в лейкоцитах, равно как и в клетках T и B, и активация обоих рецепторов β-фенилэтиламином при EC50 0.52+/-0.05нM вызывает хемотаксис иммунных клеток; эта концентрация уже ниже, чем в плазме человека в покое (14.5нM) и, поэтому, оказывается подходящей в физиологическом отношении. Подобная активность также отмечается у трейс-аминов T1AM (3-Монойодотироамин, EC50 0.25+/-0.04нM) и тирамина (0.52+/-0.05 нM), концентрация которых также не превышает физиологическую.²⁴⁾ Трейс аминокислоты могут оказывать влияние на миграцию лейкоцитов при концентрации, релевантной даже без питательных добавок.

TAAR1 и TAAR2 не экспрессируются активно в природных клетках-киллерах.

β-фенилэтиламин способен сокращать биофильтр и микробное число клеток с E. coli O157:H7, при инкубировании с инфицированными мясными продуктами, а эффективность выше, чем у других инфицированных агентов.

Трейс-амины, включая октопамин²⁵⁾ и p-тирамин (59% ингибирование при 1мкM, частичный эффект при 10нM), также, как и фенилэтиламин, могут ингибировать секрецию пролактина. Ингибирующий эффект фенилэтиламина зависит от дозы в диапазоне от 10нM до 10мкM, и, поскольку данный эффект требует функционирующих дофаминовых рецепторов, трейс-амины не вытесняют лиганды рецептора дофамина при такой концентрации. Считается, что трейс-амины вызывают секрецию дофамина, который воздействует после этого на его рецепторы, чтобы сократить количество пролактина (известный феномен²⁶⁾).

Болезнь Паркинсона (БП) патологически характеризуется дофаминергической недостаточностью и дистрофией области мозга, известной как черная субстанция, в результате чего происходит потеря функции в нигростриатном пути и снижение содержания дофамина в дорсальном стриатуме. Нигростриатный путь локально синтезируется ²⁷⁾ и модулируется трейс-аминами, такими, как β-фенилэтиламин. В одном из исследований была отмечена отрицательная корреляция между содержанием β-фенилэтиламина в спинномозговой жидкости и степенью тяжести болезни Паркинсона, согласно оценке Hoehn и Yahr, однако более позднее исследование, оценивающее сывороточные уровни β-фенилэтиламина, не воспроизвело данную корреляцию со степенью тяжести заболевания, хотя при БП наблюдается значительно более низкий уровень этого трейс-амина в сыворотке (48%).²⁸⁾ β-фенилэтиламин синтезируется и воздействует на область мозга, которая проявляет дисфункцию во время болезни Паркинсона, и, соответственно, концентрация β-фенилэтиламина в крови и цереброспинальной жидкости сокращается во время этого заболевания.

β-фенилэтиламин (ФЭА) метаболизируется при помощи моноаминоксидазы B (MAO-B), а ингибирование этих ферментов в присутствии ФЭА вызывает эффект, относящийся к ФЭА и не возникающий без ингибирования его метаболизма. Заболевание, называемое 'сырный синдром' или 'сырный эффект' наблюдается при потреблении сыра в больших количествах (диетический тирамин) и шоколада (β-фенилэтиламин) у людей, которые используют ингибиторы MAO, у которых данная комбинация может вызвать опасное повышение кровяного давления. Оказывается, что селективное ингибирование MAO-B не является риском, однако, селективное ингибирование MAO-A и смешанное ингибирование - является.²⁹⁾

Механистически, предполагается, что β-фенилэтиламин стимулирует действие, схожее с действием амфетамина, при этом он не связан с эндогеническим норадреналином. Известно, что амфетамин быстро увеличивает движение переносчиков дофамина к клеточной поверхности,³⁰⁾ (хотя после этого он усиливает интернализацию рецепторов), и эффект β-фенилэтиламина на дофаминовую секрецию зависит от данного переносчика, это считается возможным уровнем взаимодействия и может препятствовать длительному синергизму (поскольку повышенное выражение DAT не длится более одного часа³¹⁾).

:Tags

Читать еще: 18-Метоксикоронаридин (18-MC) , Lepidium meyenii (Мака Перуанская) , Гидроксиметиламид никотиновой кислоты , Рефлюкс-эзофагит , Цефпрозил ,