Фенобарбитал

Фенобарбитал – это лекарственное средство, рекомендуемое Всемирной организацией здравоохранения для лечения некоторых видов эпилепсии в развивающихся странах. ¹⁾ В развитых странах, препарат часто используется для лечения судорог у маленьких детей, а другие лекарства, как правило, используются для лечения более старших детей и взрослых. ²⁾ Препарат может применяться внутривенно, внутримышечно или перорально. Инъекционная форма может использоваться для лечения эпилептического статуса. Фенобарбитал иногда используется для лечения проблем со сном, беспокойства, абстинентного синдрома и в качестве премедикации перед операцией. Фенобарбитал, как правило, начинает действовать в течение пяти минут при внутривенном приеме и через полчаса при пероральном введении. Его эффекты длятся от четырех часов до двух дней. Побочные эффекты включают в себя снижение уровня сознания и уменьшение дыхательных усилий. Долговременное использование может быть связано со злоупотреблением и абстинентным синдромом. Также может увеличиться риск самоубийства. Препарат имеет категорию B или D при беременности в Соединенных Штатах и категорию D в Австралии, это означает, что он может причинить вред при приеме беременными женщинами. Использование во время кормления грудью может привести к сонливости у ребенка. ³⁾ Рекомендуется снижение дозы для людей с плохой функцией печени или почек, а также для пожилых людей. Фенобарбитал является барбитуратом, который действует путем увеличения активности тормозного нейромедиатора ГАМК. Фенобарбитал был открыт в 1912 году и является старейшим и по-прежнему широко используемым средством против эпилептических припадков. Он входит в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, необходимых для базовой системы здравоохранения. Фенобарбитал является наименее дорогим лекарством от судорог (стоимость лечения фенобарбиталом составляет около 5 долларов США в год). Однако, в некоторых странах фенобарбитал является контролируемым веществом. ⁴⁾

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион

Торговые наименования: Luminal

Категория препарата при беременности:

• Австралия: D
• США: D (свидетельство риска)

Легальное положение:

• Австралия: S4 (только по рецепту)
• Дания: Anlage III
• Великобритания: класс B
• США: Список IV

Потенциал развития зависимости: высокий Способы применения: перорально, ректально, парентерально (внутримышечно и внутривенно)

Биодоступность: > 95%

Связывание с белками: 20-45%

Метаболизм: печень (в основном CYP2C19)

Начало действия: в течение 5 мин (внутривенно) - 30 мин (перорально) [1]

Биологический период полувыведения: 53-118 часов

Длительность действия: от 4 часов до 2 дней [2]

Выведение: почечное и фекальное

Формула C12H12N2O3

Молекулярная масса 232,235 г / моль

Фенобарбитал используется при лечении всех типов судорог, кроме абсансов. ⁵⁾ Он не менее эффективен при контроле приступов, чем более современные препараты, такие как фенитоин и карбамазепин, однако, фенобарбитал менее хорошо переносится. ⁶⁾ Всемирная организация здравоохранения рекомендует его в качестве первой линии лечения в развивающихся странах. Очень долгий активный период полувыведения препарата у некоторых людей означает, что дозы не следует принимать каждый день, особенно после стабилизации дозы в течение нескольких недель или месяцев и эффективного контроля приступов. Препараты первой линии для лечения эпилептического статуса – это бензодиазепины, такие как лоразепам или диазепам. Если они не помогают, может применяться фенитоин. Фенобарбитал является альтернативой в США, но используется только в качестве препарата третьей линии в Великобритании. В противном случае, единственным методом остается анестезия в отделении реанимации. Фенобарбитал является препаратом первой линии для лечения неонатальных судорог. ⁷⁾ Существуют опасения насчет опасности судорог у новорожденных, из-за чего большинство врачей занимаются их лечением достаточно сильными средствами. Однако, нет достоверных доказательств, которые бы поддерживали такой подход. Фенобарбитал иногда используется при алкогольной и бензодиазепиновой детоксикации из-за его седативных и противосудорожных свойств. Бензодиазепины хлордиазепоксид (Либриум) и оксазепам (Serax) в значительной степени заменили фенобарбитал при детоксикации.

Фенобарбитал может эффективно уменьшать тремор и судороги, связанные с внезапной отменой бензодиазепинов. Фенобарбитал является индуктором цитохрома Р450 , и использу для уменьшения токсичности некоторых лекарственных средств. Фенобарбитал иногда назначают в низких дозах, чтобы способствовать сопряжению билирубина у людей с врождённой негемолитической желтухой (тип II), или у больных с синдромом Жильбера. Фенобарбитал может также использоваться для уменьшения симптомов синдрома циклической рвоты. У младенцев, при подозрении на неонатальную билиарную атрезию, фенобарбитал используется при подготовке к гепатобилиарному исследованию 99mTc-IDA, чтобы отличить атрезию от гепатита или холестаза. Фенобарбитал используется в качестве вторичного агента для лечения новорожденных с неонатальным абстинентным синдромом, абстиненции в результате воздействия опиоидов в утробе матери.

Торможение и сонливость являются основными побочными эффектами фенобарбитала (иногда эти эффекты как раз являются желательными). Эффекты воздействия фенобарбитала на центральную нервную систему, такие как головокружение, нистагм и атаксия, также часто наблюдаются. У пожилых пациентов, препарат может привести к волнению и спутанности сознания, а у детей – к парадоксальной гиперактивности. Еще один очень редкий побочный эффект фенобарбитала – несовершенный амелогенез. Фенобарбитал является индуктором печеночных ферментов цитохрома P450. Препараты, которые метаболизируются ферментной системой CYP450, снижают его эффективность из-за более быстрого выведения из системы. Следует соблюдать осторожно в случае лечения фенобарбиталом детей. Клоназепам и фенобарбитал – это противосудорожные препараты, которые чаще всего вызывают поведенческие нарушения. ⁸⁾

Острая перемежающаяся порфирия, повышенная чувствительность к любому барбитурату, зависимость от барбитуратов, тяжелая дыхательная недостаточность и гиперкинезия у детей.

Фенобарбитал подавляет работу систем организма, главным образом, центральной и периферической нервных систем; таким образом, основной характеристикой передозировки фенобарбиталом является «замедление» функций организма, в том числе помутнение сознания (даже кома), брадикардия, гипотермия, брадипноэ и гипотония (при сильной передозировке). Передозировка может вызвать отек легких и острую почечную недостаточность в результате шока, и может привести к смерти. Электроэнцефалограмма человека с передозировкой фенобарбиталом может показать заметное снижение электрической активности мозга, до точки, имитирующей смерть мозга. Это связано с глубоким угнетением центральной нервной системы, которое, как правило, является обратимым. Лечение передозировки фенобарбиталом является поддерживающим, и, в основном, состоит из обеспечения проходимости дыхательных путей (через интубацию трахеи и использование искусственной вентиляции легких), коррекции брадикардии и гипотонии (с введением внутривенных жидкостей и вазопрессоров при необходимости) и выведении как можно большего количества препарата из организма. В зависимости от того, сколько времени прошло с момента приема препарата, это выведение быть достигнуто путем промывания желудка или использованием активированного угля. Гемодиализ является эффективным методом выведения фенобарбитала из организма, и может снизить его полувыведение до 90%. Не существует конкретного противоядия при отравлении барбитуратами. ⁹⁾ Британский ветеринар Дональд Синклер, более известный как «Siegfried Farnon» из книги Джеймса Эррио «О всех созданиях — больших и малых», покончил жизнь самоубийством в возрасте 84 лет, введя себе большую дозу фенобарбитала. Активист Эбби Хоффман также покончил жизнь самоубийством 12 апреля 1989 года, употребив фенобарбитал в сочетании с алкоголем; около 150 таблеток фенобарбитала было обнаружено в его организме при вскрытии. ¹⁰⁾ В 1996 году в результате передозировки умерла актриса / модель Марго Хемингуэй. Японские офицеры, находящиеся на борту немецкой подводной лодки U-234, совершили суицид, приняв большую дозу фенобарбитала, в то время как немецкие члены экипажа хотели сдаться на пути к США (до того, как сдалась Япония). 39 членов религиозной группы Heaven's Gate UFO совершили массовое самоубийство в марте 1997 года, выпив смертельную дозу фенобарбитала и водки, надеясь попасть на инопланетный космический корабль. ¹¹⁾

Фенобарбитал вызывает увеличение потока ионов хлора в нейрон, уменьшая его возбудимость. Прямая блокада нервной сигнализации глутамата также влияет на снотворное / противосудорожное действие барбитуратов.

Биодоступность фенобарбитала при пероральном приеме составляет около 90%. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 8-12 часов после перорального введения. Фенобарбитал является одним из наиболее длительно действующих барбитуратов – он остается в организме в течение очень долгого времени (период полувыведения составляет от двух до семи дней) и имеет очень низкое связывание с белком (от 20 до 45%). Фенобарбитал метаболизируется в печени, главным образом, через гидроксилирование и глюкуронизацию, и индуцирует множество изоферментов системы цитохрома P450. Цитохром Р450 2В6 (CYP2B6) индуцируется фенобарбиталом через гетеродимер ядерных рецепторов CAR / RXR. Препарат выводится преимущественно почками.

Фенобарбитал является одним из исходных препаратов выбора для лечения эпилепсии у собак, и является начальным препаратом выбора для лечения эпилепсии у кошек. Он также используется для лечения синдрома гиперестезии у кошек. ¹²⁾ Он также может быть использован для лечения припадков у лошадей, в том случае, когда лечение бензодиазепинами оказалось неэффективным или противопоказано.

Первый барбитурат, барбитал, был синтезирован в 1902 году немецкими химиками Эмилем Фишером и Йозефом фон Мерингом и был выведен на рынок под торговой маркой Veronal от Friedr. Bayer et comp. К 1904 году Фишер синтезировал несколько схожих препаратов, включая фенобарбитал. Фенобарбитал был выведен на рынок в 1912 году компанией Bayer под торговой маркой Luminal. Его по-прежнему широко используют в качестве седативного и снотворного средства до введения на рынок бензодиазепинов в 1960-х годах. ¹³⁾ О снотворном и седативном действии фенобарбитала было известно уже в 1912 году, однако в то время не было известно об антиконвульсивных свойствах препарата. Молодой врач Альфред Гауптман давал препарат больным эпилепсией в качестве транквилизатора и обнаружили, что препарат может снижать приступы. Гауптман провел тщательное и долговременное изучение своих пациентов. Большинство из этих пациентов использовали единственный эффективный препарат из доступных на то время, бромид, который имел ужасные побочные эффекты и ограниченную эффективность. Фенобарбитал в значительной степени улучшил их состояние здоровья. В тяжелых случаях, у пациентов наблюдались облегчение судорог, а у некоторых пациентов судороги прекратились вовсе. Кроме того, у пациентов наблюдалось улучшение физического и психического здоровья из-за прекращения приема бромидов. Пациенты, помещенные в клинику из-за тяжелой эпилепсии, стали способны существовать вне больницы, а в некоторых случаях – возобновить работу. Прекращение приема препарата приводило к увеличению частоты приступов. Препарат был быстро принят в качестве первого широко эффективного противосудорожного средства, хотя мировая война отложила его введение в США. В 1939 году одна немецкая семья попросила Адольфа Гитлера убить их сына-инвалида. Врач Гитлера ввел пятимесячному мальчику смертельную дозу Luminal. Через несколько дней, 15 психиатров были вызваны в канцелярию Гитлера для проведения тайной программы эвтаназии. ¹⁴⁾ В 1940 году около 50 детей-инвалидов были убиты путем введения Luminal в одной из клиник в Ансбахе, Германия. В 1988 году в местной больнице на Feuchtwanger Strasse 38 в память этих детей была установлена мемориальная доска, однако, на мемориальной доске не упоминалось, что детей намеренно убили барбитуратами. Luminal использовался в нацистской программе детской эвтаназии, по меньшей мере, в 1943 году.¹⁵⁾ Фенобарбитал использовался для лечения желтухи у новорожденных, поскольку препарат увеличивает метаболизм печени и, таким образом, снижает уровень билирубина. В 1950 году был открыт метод фототерапии, который стал стандартом лечения желтухи. На протяжении более 25 лет фенобарбитал использовали в качестве профилактического средства при лечении фебрильных судорог. Несмотря на то, что фенобарбитал эффективен в предотвращении периодических лихорадочных приступов, он не оказывает никакого положительного влияния на результат лечения пациента или риск развития эпилепсии. Лечение простых фебрильных судорог противосудорожными средствами больше не рекомендуется. ¹⁶⁾

Фенобарбитал – это международное непатентованное наименование, а фенобарбитон – наименование, одобренное в Великобритании.

Барбитураты получают путем реакции конденсации между производным диэтилмалоната и мочевиной в присутствии сильного основания. При синтезе фенобарбитала также используется этот метод, однако существуют отличия в том, каким образом получают это производное малоната. Это различие связано с тем, что арилгалогениды обычно не действуют как нуклеофилы в синтезе сложного малонового эфира таким же образом, как алифатические органосульфаты или галогеноуглероды. Для преодоления этого недостатка химической реактивности были разработаны два основных синтетических подхода с использованием беаносулнзил цианида в качестве исходного материала: Первый из этих методов состоит из реакции Пиннера бензилового цианида, в результате которой создается фенилуксусная кислота. В дальнейшем, этот эфир подвергается конденсации Кляйзена с использованием диэтилоксалата, в результате чего создается сложный диэтиловый эфир фенилоксобутандиоиновой кислоты. При нагревании, это промежуточное вещество легко теряет окись углерода, в результате создавая диэтиловый фенилмалонат. Синтез малонового эфира с использованием этил бромида приводит к образованию α-фенил-альфа-этилмалоинового эфира. Реакция конденсации с мочевиной дает фенобарбитал. Во втором подходе используется диэтилкарбонат в присутствии сильного основания с получением альфа-фенилцианоацетинового эфира. ¹⁷⁾ Алкилирование этого эфира с помощью бромистого этила осуществляется через промежуточное вещество нитрильный анион с производством α-фенил-альфа-этилцианоацетилового эфира. Этот продукт затем дополнительно преобразуется в 4-иминопроизводное при конденсации с мочевиной. Наконец, в результате кислотного гидролиза полученного продукта создается фенобарбитал.

:Tags