Инструменты пользователя

Инструменты сайта


грандаксин

Содержание

Грандаксин (Тофизопам)

Тофизопам (Эмандаксин, Грандаксин, Сериел) является анксиолитическим средством, которое продается в нескольких европейских странах.

  • Систематическое (ИЮПАК) наименование:
  • 1- (3,4-диметоксифенил) -5-этил-7,8-диметокси-4-метил-5Н-2,3-бензодиазепин
  • Способы применения: перорально
  • Легальное положение: ℞ (только по рецепту)
  • Метаболизм: печень
  • Биологический период полувыведения: 6-8 часов
  • Выведение: почки
  • Синонимы 6- (3,4-диметоксифенил) -2-этил-9,10-диметокси-3-метил-4,5-диазабицикло [5.4.0] ундека-3,5,7,9,11-пентаен
  • Формула C22H26N2O4
  • Молярная масса 382,5

Тофизопам (Эмандаксин, Грандаксин, Сериел) является анксиолитическим средством, которое продается в нескольких европейских странах. С химической точки зрения, это вещество представляет собой 2,3-бензодиазепин. В отличие от других успокаивающих бензодиазепинов (которые, как правило, являются 1,4- или 1,5-замещенными), тофизопам не проявляет противосудорожных, седативных, свойств, не является релаксантом скелетных мышц, не нарушает двигательные навыки и не оказывает отрицательного влияния на память 1). В то время как этот препарат сам по себе может не быть противосудорожным средством, было показано, что он усиливает противосудорожное действие классических 1,4-бензодиазепинов, таких как диазепам (но не вальпроат натрия, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин). Тофизопам назначается для лечения тревоги и при отмене алкоголя, и его назначают в дозе 50-300 мг в сутки, разделенных на три дозы. Максимальные уровни препарата в плазме крови достигаются через два часа после перорального приема. Тофизопам не вызывает зависимость в той же степени, как другие бензодиазепины, но его по-прежнему рекомендую назначать на срок не более 12 недель. Тофизопам не одобрен для продажи в Соединенных Штатах или Канаде. Тем не менее, Vela Pharmaceuticals из Нью-Джерси разрабатывает D-энантиомер (dextofisopam) в качестве средства для лечения синдрома раздраженного кишечника, [6] с умеренной эффективностью в клинических испытаниях. 2) Тофизопам также является ингибитором PDE10A, что может обеспечить альтернативный механизм действия его различных терапевтических эффектов, и было предложено, что это действие делает тофизопам потенциально полезным в качестве средства для лечения шизофрении. Тофизопам действует в качестве ингибитора фермента печени CYP3A4, и может потенциально вызывать опасные лекарственные взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися этим ферментом, 3)несмотря на то, что клиническое значение этих данных остается неясным.

Основные риски и органы-мишени

  • Центральная нервная система, вызывает депрессию
  • Дыхание и сознание.

Резюме клинических эффектов

Центральная нервная система (ЦНС)

Депрессия и кома, или парадоксальное возбуждение, но смертельные случаи редки, когда бензодиазепины принимаются в одиночку. Глубокая кома и другие проявления тяжелой депрессии ЦНС встречаются редко. Седативный эффект, сон, диплопия, дизартрия, атаксия и интеллектуальные нарушения являются наиболее распространенными неблагоприятными последствиями приема бензодиазепинов. Передозировка у взрослых часто предполагает одновременный прием внутрь других депрессантов ЦНС, которые действуют синергически, повышая токсичность. Пожилые люди и очень маленькие дети более восприимчивы к действию депрессантов ЦНС. Внутривенное введение даже терапевтических доз бензодиазепинов может привести к апноэ и гипотонии. Зависимость может развиться при регулярном использовании бензодиазепинов, даже в терапевтических дозах в течение коротких периодов времени. Если бензодиазепины внезапно прекращают принимать после регулярного использования, могут развиваться симптомы отмены. Амнезия, вызванная бензодиазепинами, может иметь медико-правовые последствия.

Диагностика

Клинический диагноз основывается на истории передозировки бензодиазепинов и наличие клинических признаков интоксикации бензодиазепинов. Бензодиазепины могут быть обнаружены или измерены в крови и моче с использованием стандартных аналитических методов. Эта информация может подтвердить диагноз, но не является полезной в клиническом лечении пациента. Клинический ответ на флумазенил, специфическая бензодиазепиновый антагонист, также подтверждает диагноз передозировки бензодиазепинов, но введение этого препарата редкошдщлзжю оправданно.

Меры первой помощи

Большинство отравлений бензодиазепинов требуют только клинического наблюдения и поддерживающего лечения. Следует помнить, что прием бензодиазепинов у взрослых обычно связан с одновременным приемом других депрессантов ЦНС и других препаратов. Активированный уголь обычно обеспечивает адекватное обеззараживание желудочно-кишечного тракта. Промывание желудка обычно не требуется. Рвота противопоказана. Использование флумазенила показано за исключением случаев тяжелых осложнений дыхательной или сердечно-сосудистой системы и не должны заменять основное лечение дыхательных путей и дыхания. Рутинное использование флумазенила противопоказано из-за возможных осложнений, включая припадки. Почечные и экстракорпоральные методы повышения выведения не являются эффективными.

Острые отравления

Прием внутрь

Возникновение нарушения сознания происходит относительно быстро при отравлении бензодиазепинами. Начало является более быстрым после приема больших доз и с агентами короткой продолжительности действия. Наиболее распространенным и начальным симптомом является сонливость. Она может прогрессировать до комы I степени или II степени после проглатывания очень большого количесва. Классификация комы Рида (Рид и др., 1952)

  • Кома I степени: Подавленный уровень сознания, реакция на болевые стимулы, глубокие рефлексы сухожилий и жизненно важные признаки неповреждены
  • Кома II степени: Подавленный уровень сознания, нет реакции на болевые стимулы.
  • Глубокие рефлексы сухожилий и жизненно важные признаки неповреждены
  • Кома III степени: Подавленный уровень сознания, нет реакция на болевые стимулы. Глубокие сухожильные рефлексы отсутствуют. Жизненно важно признаки неповрежденные
  • Кома IV степени: Кома III степени плюс дыхательный и циркуляторный коллапс

Вдыхание

Не имеет значения.

Воздействие на кожу

Нет данных.

Контакт с глазами

Нет данных.

Парентеральное воздействие

Передозировка внутривенно приводит к симптомам, похожим на симптомы, которые связаны с проглатыванием, но они появляются сразу после инфузии, и прогрессирование депрессии центральной нервной системы (ЦНС) является более быстрым. Острое отравление встречается редко и в большинстве случаев является ятрогенным. Быстрое внутривенное введение может привести к гипотензии, угнетению дыхания и апноэ.

Другое

Токсические эффекты, связанные с хроническим воздействием, являются вторичными по отношению к присутствию препарата и метаболитов и включают в себя депрессию, атаксию, головокружение, усталость, нарушение координации, спутанность сознания, дезориентацию и антероградную амнезию. Парадоксальные эффекты – психомоторное возбуждение, делирий и агрессивность. Эти хронические эффекты являются более распространенными у пожилых людей, детей и пациентов с почечными или печеночными заболеваниями. Назначение терапевтических доз бензодиазепинов в течение 6 недель или дольше может привести к физической зависимости, характеризующейся синдромом отмены, когда прием препарата будет прекращен. При больших дозах физическая зависимость развивается более быстрыми темпами.

Парентеральное введение

Хроническое парентеральное введение бензодиазепинов может привести к тромбофлебиту и раздражению тканей, в дополнение к обычным симптомам (Greenblat & Koch-Weser, 1973).

Курс, прогноз, причина смерти

Бензодиазепины являются относительно безопасными препаратами, даже при передозировке. Клинический курс определяется прогрессированием неврологических симптомов. Глубокая кома или другие проявления тяжелой депрессии центральной нервной системы (ЦНС) встречаются редко при приеме одних только бензодиазепинов. Сопутствующий прием внутрь других депрессантов ЦНС может привести к более тяжелой и более продолжительной депрессии ЦНС. Терапевтический индекс бензодиазепинов высок и уровень смертности, связанный с отравлением только из-за бензодиазепинов очень низок. Осложнения в случае тяжелых отравлений включают в себя угнетение дыхания и аспирационная пневмония. Может произойти смерть из-за остановки дыхания.

Систематическое описание клинических эффектов

Сердечно-сосудистые

Гипотония, брадикардия и тахикардия при передозировке (Гринблатт и др., 1977; Meredith & Vale 1985). Гипотония чаще встречается в том случае, когда бензодиазепины принимают в сочетании с другими лекарственными средствами (Højer и др., 1989). Быстрое внутривенное введение инъекций также связано с гипотонией.

Дыхательные

Угнетение дыхания может произойти при передозировке бензодиазепинов и тяжесть зависит от дозы, количества, типа бензодиазепинов и совместно применяемых с ними веществ. Угнетение дыхания требует респираторной поддержки. Передозировка (Sullivan, 1989;. Højer и др, 1989). Доза-реакция для угнетения дыхания варьируется у разных людей. Угнетение дыхания или остановка дыхания может редко наблюдаться при приеме терапевтических доз. Бензодиазепины могут повлиять на контроль дыхания во время сна и могут ухудшить апноэ сна или другие связанные со сном нарушения дыхания, особенно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких или сердечной недостаточностью (Guilleminault, 1990).

Неврологические

Центральная нервная система (ЦНС)

ЦНС депрессия менее выражена, чем при приеме других депрессантов ЦНС (Meredith & Vale, 1985). Даже при большой передозировке, как правило, бензодиазепины производят только умеренные симптомы и это отличает их от других седативных средств. Седация, сонливость, слабость, диплопия, дизартрия, атаксия и интеллектуальные нарушения являются наиболее распространенными неврологическими последствиями. Клинические последствия тяжелого отравления – сонливость, атаксия и кома I и II степени (Рид). Наличие более тяжелой комы предполагает возможность присутствия совместно применяемых препаратов. Некоторые из новых бензодиазепинов короткого действия (Темазепам, алпразолам и триазолам) были связаны с несколькими случаями со смертельным исходом, и возможно, что они могут иметь более острую токсичность (Форрест и др., 1986). Старший и очень маленькие дети более восприимчивы к угнетающему действию бензодиазепинов на ЦНС. Бензодиазепины могут привести к парадоксальным ЦНС эффектам, включая возбуждение, бред и галлюцинации. Триазолам вызывает делирий, токсический психоз, нарушения памяти и транзиторную глобальную амнезию (Shader & Dimascio, 1970; Бикслер и др, 1991). Flurazepam был связан с ночными кошмарами и галлюцинациями. Поступало несколько сообщений о экстрапирамидных симптомах и дискинезии у пациентов, принимающих бензодиазепины (Kaplan & Murkafsky, 1978, Sandyk, 1986). Расслабление мышц, вызванное бензодиазепинами, имеет ЦНС происхождение и проявляется как дизартрия, несогласованность и трудности при стоянии и движении.

Периферическая нервная система

Желудочно-кишечный тракт

Пероральное отравление бензодиазепинами будет производить минимальное воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), но иногда может вызвать тошноту или рвоту (Shader & Dimascio, 1970).

Печень

Случай холестатической желтухи вследствие очагового некроза печени был связан с введение диазепама (Тедеско & Mills, 1982).

Мочеполовая система

Почки

Гипотония мочевого пузыря и задержка мочи при отравлении диазепамом (Chadduck и др., 1973).

Другое

Эндокринная и репродуктивная системы

Галакторея с нормальной сывороточной концентрацией пролактина отмечалась у 4-х женщин, принимающих бензодиазепины (Клеинберг и др., 1977). Гинекомастия сообщалась у мужчин, принимающих высокие дозы диазепама (Moerck & Majelung, 1979). Также наблюдались повышенные концентрации эстрадиола в сыворотке у мужчин, принимающих диазепам в дозет от 10 до 20 мг в день в течение 2-х недель. (Аргуэльес & Рознер, 1975).

Дерматология

Образование волдырей было зарегистрировано после передозировки нитрозепама и оксазепама (Ridley, 1971; Moshkowitz и др., 1990). Аллергические кожные реакции были связаны с диазепамом: 0,4 на 1000 пациентов (Brigby, 1986).

Глаз, ухо, горло, нос: местные эффекты

Коричневое помутнение линзы наблюдалось у 2 пациентов, которые принимали диазепам в течение нескольких лет (Pau Braune, 1985).

Гематологические

Нет данных.

Иммунологическое

Аллергические реакции

Метаболические

Нарушения кислотно-основного равновесия

Никаких непосредственных нарушений не было описано.

Нарушения жидкости и электролитов

Никаких прямых нарушений не было описано.

Другое

Аллергические реакции

Аллергические реакции, включая анафилаксию, очень редки (Brigby, 1986). Реакции были связаны со средством, используемым в некоторых препаратах для парентерального введения диазепама (Huttel и др., 1980). Существует также отчет о реакции гиперчувствительности типа I к липидной эмульсии диазепама (Deardon, 1987).

Другие клинические эффекты

Гипотермия сообщалась в 15% случаев в одной серии. (Martin, 1985; Højer и др, 1989).

Специальные риски

Беременность

Прохождение бензодиазепинов через плаценту зависит от степени связывания с белками у матери и плода, которое зависит от таких факторов, как стадия беременности и концентрация в плазме свободных жирных кислоты у матери и плода (Lee и др., 1982). Неблагоприятные эффекты могут сохраняться у новорожденного в течение нескольких дней после рождения из-за незрелых ферментов метаболизирующих лекарственные препараты. Конкуренция между диазепамом и билирубином для связывания с участками белка может привести к гипербилирубинемии у новорожденного (Нотарианни, 1990). Злоупотребление бензодиазипинами у беременных женщин может вызвать синдром отмены у новорождённых. Введение бензодиазепинов во время родов может привести к гипотонии, гипорефлексии, гипотермии и угнетению дыхания у новорожденного. Бензодиазепины были использованы у беременных, и в ранних сообщениях использование диазепама и хлордиазепоксида , связывалось с некоторыми пороками развития плода, но они не были поддержаны более поздними исследованиями (Lægreid и др., 1987; McElhatton, 1994).

Кормление грудью

Бензодиазепины выводятся из организма в материнском молоке в значительном количестве, что может привести к вялости и плохому аппетиту у новорожденных. Бензодиазепины следует избегать кормящим матерям (Броди, 1981; Reynolds, 1996).

Другое

Зависимость и абстиненция

Бензодиазепины обладают значительным потенциалом для злоупотребления и могут привести к развитию физической и психологической зависимости. Резкое прекращение введения бензодиазепинов после длительного использования вызывает синдром отмены (Ashton, 1989). Механизм зависимости, вероятно, связан с функциональной недостаточностью активности ГАМК. Симптомы синдрома отмены включают беспокойство, бессонницу, головную боль, головокружение, шум в ушах, потерю аппетита, рвоту, тошноту, тремор, слабость, потливость, раздражительность, повышенную чувствительность к зрительным и слуховым раздражителям, учащенное сердцебиение, тахикардию и постуральную гипотензию. В тяжелых и редких случаях отмены высоких доз, у пациентов могут развиться аффективные расстройства или двигательные расстройства: судороги, психоз, возбуждение, спутанность сознания и галлюцинации (Эйнарсон, 1981; Hindmarch и др, 1990; Рейнольдс, 1996). Время начала синдрома отмены зависит от периода полураспада препарата и его активных метаболитов; симптомы возникают раньше и могут быть более серьезными при приеме бензодиазепинов краткосрочного действия. Другие факторы риска для развития абстинентного синдрома включают длительное применение препарата, более высокие дозы и резкое прекращение приема препарата.

Злоупотребление

Бензодиазепины, в частности, Темазепам, злоупотреблялись как перорально, так и внутривенно (Stark и др, 1987; Вудс, 1987; Funderburk и др, 1988).

Криминальное использование

Амнезические эффекты бензодиазепинов были использованы в преступных целях с судебно-медицинскими последствиями (Фернер, 1996).

Дополнительная информация

УПРАВЛЕНИЕ

Общие принципы

При большинстве отравлений бензодиазепинов, требуется только клиническое наблюдение и поддерживающее лечение. Следует помнить, что прием бензодиазепинов у взрослых обычно включает прием других препаратов и других депрессантов ЦНС. Активированный уголь, как правило, обеспечивает адекватное обеззараживание желудочно-кишечного тракта. Промывание желудка обычно не указывается. Рвота противопоказана. Использование флумазенила зарезервировано для случаев с тяжелыми дыхательными или сердечно-сосудистыми осложнениями и не должны заменять основные функции управления дыхательных путей и дыхания. Почечные и экстракорпоральные методы ликвидации препарата не являются эффективными.

Жизнеобеспечивающие процедуры и симптоматическое / специфическое лечение

Следует провести оценку пациента на предмет адекватности функционирования дыхательных путей, дыхания и кровообращения. Следует продолжать клиническое наблюдение до получения доказательств токсичности. Внутривенный доступ должен быть доступен для введения жидкостей. Интубация трахеи, вспомогательная вентиляция и дополнительный кислород может потребоваться в редких случаях, чаще всего, когда бензодиазепины вводят в больших количествах или совместно с другими депрессантами ЦНС.

Обеззараживание

Промывание желудка обычно не указывается при передозировке бензодиазепинов. Рвота противопоказана из-за потенциальной депрессии центральной нервной системы. Активированный уголь может быть принят перорально.

Антидот

Взрослые

Используется флумазенил, специфический бензодиазепиновый антагонист центральных ГАМК-рецепторов. Несмотря на то, что он эффективно обращает эффекты передозировки бензодиазепинов, его использование в клинической практике редко указывается. Использование флумазенила специально противопоказано, если есть история совместного приема трициклических антидепрессантов или других препаратов, способных продуцировать судороги (включая аминофиллин и кокаин), бензодиазепиновой зависимости, или если пациенты принимают бензодиазепины в качестве противосудорожного средства. В такой ситуации, флумазенил может снизить судороги (Lopez, 1990;. Mordel и др, 1992). Побочные эффекты, связанные с приемом Флумазенила, включают гипертонию, тахикардию, беспокойство, тошноту, рвоту и абстиненный синдром. Начальная внутривенная доза составляет от 0,3 до 1,0 мг, и может быть дополнена последующими дозами при необходимости. Отсутствие клинического ответа на 2 мг флумазенила в пределах от 5 до 10 мин указывает на то, что отравление бензодиазепинами не является основной причиной депрессии ЦНС или комы. Пациент приходит в сознание в течение от 15 до 30 секунд после инъекции флумазенила, но так как этот препарат метаболизируется быстрее, чем бензодиазепины, может произойти рецидив токсичности и депрессия ЦНС, и пациента следует тщательно контролировать после первоначальной реакции на флумазенил. Если токсичность рецидивирует, дальнейшие болюсные дозы могут быть введены или вливание может начинаться при дозе от 0,3 до 1,0 мг / час (Meredith и др., 1993).

Дети

Начальная внутривенная доза 0,1 мг должна повторяться каждую минуту, пока ребенок не проснулся. Непрерывную внутривенную инфузию следует вводить в дозе от 0,1 до 0,2 мг / ч (Meredith и др., 1993).

Обсуждение

Большинство случаев бензодиазепиновых отравлений требуют только клинического наблюдения и поддерживающего лечения. Флумазенил является специфическим антагонистом эффектов бензодиазепинов, но постоянное его использование для лечения передозировки бензодиазепинов не рекомендуется. Использование флумазенила следует рассматривать только в случае тяжелой депрессии ЦНС. Эта ситуация встречается редко, за исключением случаев одновременного приема внутрь нескольких препаратов. Флумазенил может улучшить работу дыхательной и сердечно-сосудистой системы в достаточной степени, чтобы уменьшить потребность в интубации и искусственной вентиляции легких, но этот препарат не должен заменять основных принципов лечения. Флумазенил является имидазобензодиазепином и было показано, что он обращает седативное, анти-судорожное и миорелаксантное действие бензодиазепинов. В контролируемых клинических исследованиях, флумазенил значительно противодействует бензодиазепин-индуцированной коме, возникающей от анестезии или острой передозировки. Однако, использование флумазенила не снижает смертность или последствия в таких случаях. Флумазенил является более эффективным в ликвидации эффектов бензодиазепинов, когда они являются единственными принимаемыми препаратами, производящими токсичность ЦНС. Флумазенил не способен обратить вспять депрессантные эффекты не-бензодиазепинов на ЦНС, включая алкоголь. Диагностическое применение флумазенила у пациента в коме неизвестного происхождения может быть оправдано высоким терапевтическим индексом и учитывая, что это может ограничить использование других диагностических процедур (КТ сканирования, спинномозговой пункции и т.д.). Флумазенил является относительно дорогим препаратом, и это также может влиять на его использование, особенно в районах с ограниченными ресурсными возможностями.

Сравнение психотропных профилей тофизопама и диазепама

Двенадцать нормальных пациентов 1) были протестированы на ряд показателей как до, так и через 1,3 и 5 ч после введения 10 мг диазепама, 100 и 200 мг тофизопама и плацебо. Эти показатели включали самооценки настроения, телесные симптомы, враждебность и сон, электроэнцефалограмму (ЭЭГ), время реакции, тест замены символов, тест копирования символов и уровни в плазме крови. Диазепам показал четкий профиль действия, производя изменения ЭЭГ, выраженный седативный эффект и психологические нарушения. Последние два эффекта были максимальны через 1 ч и не исчезли через 5 ч. ЭЭГ регистрировали только через 3 часа. Тофизопам никоим образом не напоминал действие диазепама. Он не производил никаких изменений на ЭЭГ или в психологических тестах и его очень мягкий стимулирующий эффект не был очевиден в диаграммах. В то время как диазепам было легко обнаружить в крови, тофизопам не связывается с рецепторами бензодиазепина.

Сравнение тофизопама с диазепамом и взаимодействия с этанолом

Двенадцать здоровых мужчин-добровольцев 2) были обработаны (двойное слепое исследование) тофизопамом (новый 3,4-бензодиазепин), диазепамом, или плацебо, в течение 2 дней подряд каждый. Наблюдалось ухудшение психомоторных навыков после однократной дозы диазепама (10 мг), даваемой в день 1. Измерения на 2-й день показали, что развилась некоторая толерантность к снижению реактивности и координации из-за воздействия диазепама, но не наблюдалась толерантность к его воздействию на частоту слияния мельканий или на экстраокулярный баланс мышц. Тофизопам не вызвал снижения производительности, как при приеме в виде однократной дозы (100 мг), так и после введения повторных доз (100 + 50 + 50 + 100 мг). Испытуемые чувствовали усталость, головокружение, спокойствие и пассивность после приема диазепама в большей степени, чем после приема тофизопама. При введении любого из препаратов вместе с 0,8 г / кг этанола на 2-й день, концентрации этанола в дыхании составили 0,7-1,0 мг / мл, и наблюдалось нарушение психомоторных навыков. Диазепам + этанол особенно ухудшали память и обучение. После приема этой комбинации, испытуемых классифицировали (тест ожидания времени) как «дисквалифицированные водители» чаще, чем в группе плацебо. Был сделан вывод о том, что диазепам, а также любой бензодиазепин с этанолом, может уменьшить способность управлять транспортными средствами или работать с техникой.

:Tags

Список использованной литературы:


1) Seppala, T; Palva E; Mattila MJ; Korttila K; Shrotriya RC (1980). «Tofisopam, a novel 3,4-benzodiazepine: multiple-dose effects on psychomotor skills and memory. Comparison with diazepam and interactions with ethanol». Psychopharmacology (Berlin). 69 (2): 209–18. doi:10.1007/BF00427652. PMID 6109345
2) Leventer SM, Raudibaugh K, Frissora CL, Kassem N, Keogh JC, Phillips J, Mangel AW. Clinical trial: dextofisopam in the treatment of patients with diarrhoea-predominant or alternating irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2008 Jan 15;27(2):197-206. PMID 17973974
3) Tóth M, Drabant S, Varga B, Végso G, Cseh A, Szentpéteri I, Klebovich I. Tofisopam inhibits the pharmacokinetics of CYP3A4 substrate midazolam. European Journal of Clinical Pharmacology. 2008 Jan;64(1):93-4. PMID 17989974
1) Bond, A. & Lader, M. Eur J Clin Pharmacol (1982) 22: 137. doi:10.1007/BF00542458
2) Seppälä, T., Palva, E., Mattila, M.J. et al. Psychopharmacology (1980) 69: 209. doi:10.1007/BF00427652
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в LiveJournal
  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в Facebook
  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в VKontakte
  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в Twitter
  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в MoiMir
  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в Google
  • Отправить "Грандаксин (Тофизопам)" в myAOL
грандаксин.txt · Последние изменения: 2016/09/17 23:38 — nataly