Инструменты пользователя

Инструменты сайта


кавинтон-винпоцетин

Содержание

Кавинтон (Винпоцетин)

Кавинтон

Винпоцетин входит в состав растения барвинок и применяется для улучшения мыслительных процессов, а также обладает замедляющими старение свойствами. Являясь представителем ноотропных, винпоцетин способен улучшить циркуляцию крови, а продавцы препарата часто приписывают ему эффекты улучшения памяти; этот факт еще не был изучен.

Кавинтон (Винпоцетин): показания к применению

Винпоцетин является синтетическим алкалоидом, полученным из растения барвинка (а точнее, синтезирован из молекулы, известной как «винкамин»), которое часто используют в странах Европы для борьбы со снижением умственных способностей, эпилепсией и при восстановлении после инсульта. Винпоцетин часто используется как ноотропный компонент и, возможно, влияет на формирование памяти. Винпоцетин всасывается частично, и быстро достигает максимума в крови и легко попадает в мозг, где и проявляет свои свойства. При пероральном приеме, винпоцетин обладает нейропротективным действием (воздействует на токсины и чрезмерную стимуляцию) и снижает нервное воспаление, однако факт улучшения умственной деятельности и влияние на формирование памяти на данный момент не доказаны. Винпоцетин, вероятно, также эффективен при когнитивных расстройствах, однако источников по данному вопросу меньше, чем в случае с другими лекарствами, помогающими при данных расстройствах (CDP-холин или Альфа-GPC). Лишь в одном из исследований принятие таблетки винпоцетина в 40мг показало улучшения умственной деятельности, однако это скорее единичный случай. Настойка винпоцетина действительно улучшает приток крови к мозгу без значительного увеличения давления, и это достигается (однако не доказано) путем перорального приема. Это помогает при головных болях, вызванных повышением давления. Винпоцетит участвует в нейропротекции и уменьшает нервное воспаление, при приеме здоровыми людьми улучшает приток крови к мозгу и улучшает реакцию (единичные случаи). Влияние винпоцетина на формирование памяти не доказано, однако препарат может предотвратить появление амнезии. Механизмы воздействия винпоцетина многочисленны. Препарат взаимодействует с ионными каналами (натрий, калий и кальций) и подавляет выброс нейротрансмиттеров, также является нейропротектором при подавлении допамина или глютамата (что при нежелательной стимуляции токсинами может вызывать окислительное повреждение). Винпоцетин также взаимодействует с альфа-адренергическими рецепторами и рецептором TPSO, и хотя польза данных связей до конца не выяснена, основываясь на том, что их концентрация приравнивается к взаимодействию с ионными каналами, она может существовать. Винпоцетин также является ингибитором фосфодиэстеразы 1-ого типа, при многократном увеличении дозы обладает кардиозащитным и стимулирующим работу мозга эффектом. Антидопаминергическое действие винпоцетина и прямое подавление глютаминергических рецепторов достигается лишь в лабораторных условиях и при очень высоких концентрациях. Винпоцетин является модулятором активности ионных каналов, хотя взаимодействие альфа-адренергическими рецепторами и TSPO является существенным. Другие механизмы воздействия винпоцетина, включая подавление ингибитора фосфодиэстеразы 1-ого типа или глютаминергической/допаминергической нейротрансмиссии, наблюдается лишь в лабораторных условиях и не будут проявляться при пероральном приеме препарата. Другие названия: Винкамин, Vinca Minor, экстракт барвинка, Кавинтон (торговое название), этил аповинкаминат. Примечания

  • Сообщается о способности винпоцетина влиять на когнитивные функции (хотя и несильно в сравнении с классическими стимуляторами, как, например, кофеин)
  • Всасываемость винпоцетина составляет 60-100% при приеме с пищей.

Разновидность

  • Ноотропных средств

Хорошо сочетается с

  • Нитратами (и, возможно, с другими стимуляторами окиси азота) ввиду уменьшения толерантности к препарату
  • Приемом пищи (ускоряет всасывание препарата)

Кавинтон (Винпоцетин): инструкция по применению

Суточная доза винпоцетина составляет 15-60мг, разделенная на три приема пищи. Минимальная стандартная доза составляет 5мг с каждым приемом пищи, максимально эффективная – 20мг. Данная дозировка рассчитана на улучшение мозгового кровообращения, улучшение когнитивных способностей. Дозировка в 30-45мг может способствовать формированию памяти у здоровых людей, однако это скорее единичные случаи.

Кавинтон (Винпоцетин): источники и состав

Источники

Барвинок Винпоцетин (также известный как этил аповинкаминат) получают из вещества виканмина, являющегося основным активным компонентом растения Vinca Minor (барвинок) и составляет 25-65% общего количества алкалоидов; 1) впервые был синтезирован в 1978 году (под торговым названием кавитон) 2) и с тех пор используется для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений. 3) Само по себе растение барвинок традиционно используется для лечения головных болей. Винпоцетин представляет собой синтетический алкалоид, полученный из винкамина, компонента растения барвинок. В медицине используется как нейропротекторное средство после повреждений мозга, также входит в состав пищевых добавок для предупреждения снижения когнитивных способностей в процессе старения.

Структура

Винпоцетин (3α,16α)-эбурнаменин-14-карбоновая кислота сложный этиловый спирт или этил аповинкаминат) представляет собой алкалоид с молекулярной массой в 350,5г/ммоль4) и полностью растворим в метаноле, диметил сульфоксиде и ацетоне. Структура винпоцетина базируется на скелетной структуре cis(3S,16S)-эбурнаменина, и состоит из пяти колец.

Фармакология

Всасывание

При приеме винпоцетина людьми препарат обладает биологической доступностью в 6,2-6,7% в водном растворе, у крыс этот показатель доходит до 52%;5) в ходе одного из исследований на людях выдвигалось предположение, что можно достигнуть данного показателя и у людей (56,6+/-8,9%) однако добиться этих результатов не представляется возможным. Прием омепразола не сильно повлиял на показатель биологической доступности 2мг/кг винпоцетина, тогда как прием винпоцетина с пищей увеличивает биологическую доступность на 60-100 (относительно приема препарата отдельно). 6) Показатели биологической активности винпоцетина у крыс высокие, у людей же при приеме препарата отдельно от пищи они низки, поэтому для их повышения препарат следует принимать с едой.

Метаболизм

Винпоцетин (этил аповикаминат) относительно быстро метаболизируется в цис-аповикаминовую кислоту, которая считается его активным метаболитом. 7) Неизмененный винпоцетин не выводится путем мочеиспускания, лишь после сложного дробления. 8)

Сыворотка крови

Пероральный прием таблетки винпоцетина в 5мг вызвал Cmax 63.69+/-8.32нг/мл при Tmax 1.46+/-0.14ч с периодом полувыведения 1.36+/-0.27ч и AUC 202.48+/-14.48нг/ч/мл. Быстро проявляется в сыворотке крови, в течение 20 минут (хотя и с таким же быстрым метаболизмом). 9) Период полувыведения винпоцетина составляет 1,46 часа и является двухфазным; по истечении 2-3 часов после инъекции винпоцетина в крови его наличие уже не обнаружить. 10) Объем распределения составляет 246,7+/-88,55 (3,2+/-0,9л/кг) а общий плазменный клиренс – 66.7+/-17.9л/ч (0.88+/-0.20 л/ч/кг). Винпоцетин активно связывается с протеинами плазмы – до 86,6% всех связей. Сам по себе винпоцетин быстро всасывается и быстро метаболизируется в цис-аповинкаминовую кислоту, в течение нескольких часов после перорального приема полностью выводится из крови. Главный метаболит (аповинкаминовая кислота) достигает своего максимального уровня через один час после инъекции до ориентировочно 100нг/мл и нормализуется через 3-4 часа (доза винпоцетина 5-10мг). Доза в 10мг привела к показателям 49.5-51.4нг/мл Cmax при 1.02-1.11h Tmax и действие винпоцетина уменьшалось равномерно всасыванию (через 20 минут после перорального приема).

Накопление и выведение

При пероральном приеме стандартной дозы винпоцетина видимого накопления не наблюдается. (15-30мг ежедневно).

Нейрокинетика

Винпоцетин способен эффективно преодолевать гематоэнцефалитический барьер при испытаниях на людях и обезьянах. 11) Препарат быстро всасывается в мозг (3,17-4,27% введенной дозы в течение 2 минут у людей[24] и до 3,84% от всей дозы у обезьян) и ввиду того, что данные концентрации превышают относительные массы мозга (на 1,7% и 1,8% соответственно) винпоцетин обладает хорошей проницаемостью. Всасывание винпоцетина через гематоэнцефалитический барьер происходит быстро и почти целиком, винпоцетин способен накапливаться в мозге сразу после введения. Винпоцетин накапливается быстрее и является более активным в таламусе, базальном ядре, путамене и зрительной коре12) , поскольку определяется усвояемостью глюкозы и биоаккумуляцией13) и в одном из случаев улучшением тока крови. Сообщается о концентрациях на 24% выше в таламусе (по сравнению с областями, в которых не происходила непропорциональная аккумуляция) и на 18% выше в стриатуме. Винпоцетин обнаружен в мозге и накапливается быстрее в таламусе, стриатуме, базальном ядре, путамене и зрительной коре.

Местное применение

Винпоцетин всасывается местно через кожу при улучшении проницаемости микроэмульсией (чаще всего используется лабразол и транскутол П); 14) препарат также преобразуется в сложные эфиры сахаров прониосомов (преобразованные под воздействием гидрации в ниосомы, являются производными холестерола и неионныого сурфактанта15)) а измерение показателей участка введения 5мг винпоцетина дало следующие результаты ¬– Tmax в 11.67+/-1.15ч и Cmax в 12.44+/-1.87нг/мл с периодом полувыведения 13.94+/-1.2ч, а общее AUC (417.70+/-50.27нг/ч/мл), что говорит о лучшей биологической доступности по сравнению с пероральным приемом препарата.

Нейрология

Механизмы воздействия

Винпоцетин является игибитором фосфодиэстеразы, способствующий выделению игибитора фосфодиэстеразы первого типа, но не его подклассами со значениями IC50 19мкмоль, 16) 21мкмоль, или в вышеупомянутых рамках. В редких случаях сообщается о низкой эффективности 100мкм, а значения Ki находились в рамках от 15-22,2мкмммоль до 50,5мкмоль. 17) Подобная разбежка заключается в различиях между видами и культурами тканей. Данный ингибитор является неконкурентным, с наличием кальмодулина и не затрагивает ингибиторный потенциал, что было подтверждено в лабораторных условиях при высокой дозировке в 20мг/кг. 18) Винпоцетин увеличивает концентрацию цГМФ (что свидетельствует о ингибировании фосфодиэстеразы первого типа, поскольку аденилциклаза не была вовлечена в процесс) при 10мкмоль, небольшое увеличение произошло при 1мкмоль. В других случаях, выявлялась стимуляция норадреналина или калия, а увеличение концентрации цГМФ (а также снижение сигналов окиси азота ) подтверждает сосудорасширяющий эффект винпоцетина. Ингибирование циклического аденозинмонофосфата отмечалось при 300-500мкм, и ввиду относительной неэффективности воздействия на другие энзимы фосфодиэстеразы, являющимися промежуточными звеньями циклического аденозинмонофосфата, винпоцетин является селективным по отношению к цГМФ и фосфодиэстеразе первого типа. Винпоцетин является неконкурентным ингибитором энзимов фосфодиэстеразы первого типа, что повышает концентрацию сГМФ и способствует расширению сосудов. Концентрация, при которой проявляется данный эффект, является приемлемой, однако может быть выше при пероральном приеме пищевой добавки (в добавках, вся информация о ингибировании фосфодиэстеразы первого типа основывается на единичных исследованиях на крысах и при использовании больших дозировок). Винпоцетин является ингибитором натриевого канала в акцепторном сайте 2 IC50 1.6мкмоль и NaV1.8 (IC50 3.5мкмоль),19) есть связь и для каналов NaV1.5, однако она значительно слабее (44мкмоль) но сравнима с фенотином. Винпоцетин ингибирует батрахотоксин (токсин лягушки-древолазы), имеет связи с натриевыми каналами с IC50 в 0.34мкмоль.20) Винпоцетин также способен ингибировать кальциевые каналы Л типа напрямую посредством IC50 при 2,1-4,1мкмоль или же ингибируя калиевые каналы. 21) Данные ингибиторные эффекты лежат в основе некоторых подавляющих воздействий на выброс нейротрансмиттеров. Винпоцетин также принимает участие в увеличении калиевого тока (быстрая низкопороговая инактивация) в диапазоне от 1 до 100мкмоль22) поскольку медленно активирующиеся каналы ослаблены, равно как и зависящие от кальция калиевые каналы; 23) весь инфлюкс калия подавляется при использовании винпоцетина (76% при 30мкмоль). Блокираторы калийных каналов влияют на улучшение памяти, таким образом, вероятно этот механизм и несет себе улучшающие память свойства винпоцетина, хотя в лабораторных условиях данный факт не доказан. Винпоцетин способен ингибировать калийные и натриевые каналы, и это обеспечивает взаимодействие с многими трансмиттерами и их отделение от нейронов. Винпоцетин также может ингибировать активацию β-киназы, что впоследствии уменьшает транслокацию ядерного фактора-КВ и последующие воспалительные процессы. 24) Это является прямым воздействием, происходящим независимо от калийных и натриевых каналов, а также от известных взаимодействий фосфодиэстеразы, и имеет показатели IC50 of 17.17мкмоль. Ингибирование β-киназы является третьим механизмом действия винпоцетина (хотя среди пищевых добавок винпоцетин не единственный обладает подобным действием), который обеспечивает противовоспалительный эффект. Также существуют прямые взаимодействия с адренорецепторами, включая связывающую способность для адренергического альфа-1а (2,9мкмоль), альфа-2а (1,9мкмоль) и альфа 2b (0,9мкмоль). На аденазиновый рецептор А1 также воздействует винпоцетин при 8,3мкмоль, а на переферальные рецепторы ГАМКА винпоцетин влияет при 0,2мкмоль.

Биоэнергетическая химия

TPSO (см. в секции ГАМКергичная нейротрансмиссия) связан с протеинами митохондрии и випоцетин (25мкмоль) способен сократить уменьшение потенциала митохондриальной мембраны, вызванное эксайтотоксичностью, что может частично быть виной TPSO (поскольку иные лиганды TPSO являлись нейропротективными, но в различной степени). 25) Ухудшение митохондриальной функции из-за бета-амилоидной пигментации может быть исправлено приемом винопоцетина, хотя и при достаточно высоких концентрациях препарата (40мкм). Винпоцетин способен поддерживать митохондриальную функцию в лабораторных условиях, однако данный эффект от перорального приема данной пищевой добавки неизвестен. Результат подобных исследований может сказываться лишь на нейропротектных эффектах винпоцетина. Настойка винпоцетина не улучшает метаболизм глюкозы в мозге, и уменьшенный метаболизм был незначительно подавлен, тогда как у людей с апоплексией наблюдалось небольшое увеличение уровня глюкозы. 26) При приеме винпоцетина может наблюдаться увеличенное потребление глюкозы мозгом, однако подобный эффект у здоровых людей на данный момент не подтвержден исследованиями.

Ток крови и окисление

При исследованиях, в которых принимали участие 6 взрослых мужчин, при приеме настойки 20мг винпоцетина (5% Д-глюкоза) на протяжении 20 минут, было выявлено 7% увеличение церебрального кровотока, что сравнимо с эффектом плацебо. Данная дозировка увеличивала церебральный кровоток у людей с апоплексией без воздействия на артериальное давление. 27) Данный эффект сохранялся на протяжении 14 и 90 дней, что говорит о защите винпоцетином когнитивных функций. Основываясь на данных позитронно-эмиссионного томографа, винпоцетин способен увеличивать мозговую микроциркуляцию, что может быть связано со способностью винпоцетина к деформации красных кровяных телец, и таким образом, уменьшению вязкости крови. 28) У людей с апоплексией или нарушением мозгового кровообращения при пероральном приеме 30-45мг винпоцетина проявляются улучшения окисления (что приводит к улучшениям свойств памяти и внимательности). 29) Винпоцетин улучшает мозговое кровообращение, чему предшествует несильный сосудорасширяющий эффект. Не сильно влияя на окисление напрямую, но увеличивая ток крови, винпоцетин способен немного увеличить статус окисления мозга.

Память и когнитивные функции

Ингибирование фосфодиэстеразы первого типа вызывало улучшение когнитивных функций у животных, подверженных действию нейротоксинов (таких как алкоголь) 30) что было подтверждено введением винпоцетина дозой 20мг/кг; [36] накопление цГМФ предположительно хорошо регулирует нейронную пластичность (что, как известно, происходит при производстве цГМФ) и когнитивные расстройства не являются предпосылкой для этого. 31) Как уже отмечалось ранее, данные механизмы работают только при больших дозировках винпоцетина. Ингибирование натриевых и кальциевых каналов также влияет на улучшение памяти (доказано на примере ингибитора RGH-2716), и поскольку винппоцетин обладает данным свойством, возможно, это и приводит к улучшению памяти при приеме винпоцетина.32) Взаимодействие винпоцетина с альфа-адренергическими рецепторами и увеличение порадренергической активности в клетках голубоватого пятна в мозге также, возможно, приводит к улучшениям памяти. 33) Еще одним возможным механизмом действия винпоцетина является долговременная потенциация, что было выявлено в ходе лабораторных исследований в гиппокампальных частичках при концентрации винпоцетина в 0,1мкмоль, тогда как 1мкмоль уже был менее эффективным. При таких же концентрациях идебенон (производное CoQ10) способен вызывать зависимость. Один из механизмов действия винпоцетина – помощь в формировании памяти. Тогда как все самые популярные механизмы препарата являются надуманными и вряд ли значительными, ингибирование натриевых каналов и взаимодействие с адренергическими рецепторами приводит к формированию памяти. При глютаминергической нейротоксикации у крыс, винпоцетин и его активный метаболит смогли сохранить процессы формирования памяти, чему препятствовал нейротоксичный контроль. 34) Винпоцетин также имел выраженные защитные свойства против вызванной скополамином амнезии, когнитивными нарушениями из-за диабета, гипоксии и приема рофинола. 35) При исследованиях на здоровых крысах с использованием водных лабиринтов для развития пространственной памяти, 10мг/кг винпоцетина или его активных метаболитов не показали улучшения результатов (в то время как у крыс постарше некоторые улучшения все же появились). В ходе еще одного эксперимента, препарат показал улучшение когнитивных функций у крыс во время прохождения теста с препятствиями, дозировка составляла 18-30мг/кг, и в обоих случаях были получены положительные результаты, в то время как главный метаболит винпоцетина (аповинкаминовая кислота) был неэффективен. 36) Скорость сканирования памяти была увеличена при приеме винпоцетина в 40мг (не 10-20мг) у здоровых молодых девушек, но этот процесс не обязательно имеет место при формировании памяти. 37) Существуют разногласия касательно того, может ли винпоцетин улучшать процесс формирования памяти и влиять на когнитивные способности при кратковременном приеме препарата, а если и может, то лишь при высоких дозировках. 3.5. Скорость обработки информации и показатели внимания При исследованиях винпоцетина на здоровых женщинах (доза в 40мг 3 раза в день), препарат повышает скорость реакции при прохождении тестов с 610мс до 430мс, тогда как дозы в 10мг и 20мг оказались неэффективны. Увеличенная скорость реакции и обработки информации наблюдалась при использовании препарата а также при приеме винпоцетина (10мг) одновременно с гинко билоба (40мг) и микронутриентами игроками национальной футбольной лиги на период реабилитации (тогда как следующие препараты, наоборот, ухудшали показатели: ацетил-L-карнитин, рыбий жир, альфа-липоевая кислота и хуперцин - А). В ходе одного из исследований наблюдалось увеличение скорости реакции при прохождении теста и предварительном приеме 40мг винпоцетина, однако в ходе других исследований подобные результаты были достигнуты только при совмещении с другими препаратами.

Аналгезия

Винпоцетин является NaV1.8 блокиратором натриевого канала (3,5мкмоль) 38) который отвечает за хронические боли (активность данного канала вызывает боль, а его блокировка – снижает). 39) Сам по себе винпоцетин не ингибирует данный канал, однако близко контактирует с активными каналами и приводит к гиперполяризации, уменьшая болевые сигналы.

Адренергическая нейротрансмиссия

Винпоцетин обладает микромолярной близостью с рядом альфа-адренергических рецепторов, включая подкласс 1а (2,9мкмоль), 2а (1,9мкмоль), 2b (0,9мкмоль) и другими адренергическими рецепторам, классифицирующимися как «до 10мкмоль» (и относительно слабой близостью). Винпоцетин не ингибирует адренергическую активность при 1мкммоль и ввиду накопляемости норадренергического разогревания клеток голубоватого пятна в мозге с ED50 в 750мкмоль/кг (инъекции винпоцетина) считается, что винпоцетин может являться агонистом рецептора альфа-1, поскольку известно, что данный рецептор вбирает разогревание клеток голубоватого пятна в мозге. 40) 1мг/кг винпоцетина в виде инъекции способен ингибировать вышеописанное потенциирование связи, однако ввиду затрагивания не только лишь адренергических нейронов, считается, что данный эффект возникает под действием разных механизмов. В ходе одного из исследований предполагалось, что инъекции в 2мг/кг приведут к тому, что адренергические рецепторы сблизятся со своими лигандами, 41) однако это не было подтверждено на практике. Винпоцетин имеет близость с альфа-адренергическими рецепторами, и это достигается путем перорального приема данной пищевой добавки. До конца не известно, как винпоцетин взаимодействует с данными рецепторами, он может являться агонистом.

Допаминергическая нейротрансмиссия

Винпоцетин принимает участие в уменьшении концентрации внутриклеточного допамина (и уменьшении в допаминовом метаболите ДОФУК) в концах изолированного нейрона стриатума, механизм действия не схож с воздействием на натриевые каналы, 42) также повышает внешнюю концентрацию ДОФУК. 43) Данное увеличение зависит от активаторов МАО, однако не в случае с винпоцетином, где дело в нарушении ячеистого хранения дофамина. Винпоцетин несильно влияет на выброс дофамина в синапс, что обычно связано с высоким содержанием калия, однако он эффективно подавляет выброс дофамина, вызванный активаторами натриевых каналов (в соответствии с блокирующей способностью данный каналов), глютаматом и метамфетамином. Когда стимулятор, вызывающий выброс дофамина, отсутствует, основная допаминовая кинетика не задействуется, поскольку винпоцетин не является подавляющим средством. 25мкмоль ингибирует подъем допамина в нейронах стриатума (до 32,9% от обычного состояния), что явилось немногим менее эффективным, чем 1мкмоль резерпина (18,7%).44) Винпоцепин (5мкмоль) не повлиял на плотность допаминовых рецепторов. 45) Было отмечено, что винпоцетин близок для допаминергичных рецепторов D2 и D4 (IC50 при7.9мкмоль), однако неизвестно, является это свойство агонистическим или антагонистическим. В общем и целом, при больших дозировках виннпоцетина проявляются антидопаминэргические свойства (уменьшение ячеистого хранения без влияния на стандартные выбросы, снижение уровня дофамина) однако неизвестно, насколько вышеописанное верно для перорального приема пищевых добавок ввиду высоких дозировок. На людях и животных исследования по данному вопросу не проводились. При лечении клеток с помощью 3-NPA (митохондриальный токсин с частичной эффективностью в стриатуме), винпоцетин при 25мкмоль проявлял защитные свойства в стремлении нормализовать концентрацию дофамина с эффективностью, сравнимой с витамином Е при 50мкмоль. При лечении крыс ротеноном (для подавления симптомов, схожих с симптомами болезни Паркинсона) наряду с ежедневным пероральным приемом 3-6мг/кг сохранялась моторная функция и стриальная допаминовая концентрация (что было лучше в сравнении с 200мг/кг пирацетама) а также снизились оксидативные показатели и приблизительной нормализацией MDA при 6мг/кг. 46) В ответ на действие токсинов, которые обычно снижают уровень допамина, пероральный прием винпоцетина может проявлять защитный эффект и нормализовать уровень дофамина. Нейропротекция винпоцетина проявляется лучше, чем у других пищевых добавок.

Глютаминергическая нейротрансмиссия

Винпоцетин проявляет защитные эффекты в отношении глютаминергических экситотоксинов и гипоксических/ишемических нарушениях, что происходит благодаря активному метаболиту препарата – цис-аповинкаминовой кислоте. Винпоцетин уменьшает глютаминовые связи с AMPA-рецепторами, хотя и не слишком активно – с ингибированием в 27% при 1мкмоль, 50% ингибирование возможно при 100мкмоль. 47) Антагонист N-метил-D-аспартат хлорированного полипропилена и каинат не подвергаются действию винпоцетина до данных концентраций, однако считалось, что винпоцетин является слабым и неселективным антагонистом рецепторов N-метил-D-аспартата. Вызванная глютаматом нейротоксикология также была подавлена лигандами TPSO, однако не сильно (и посему это не является основным механизмом действия винпоцетина в отношении к глютаминергической нейротрансмиссии). Более того, антагонист N-метил-D-аспартата MK-801 был дважды замещен винпоцетином. 48) По-видимому, винпоцетин способен действовать на уровне глютоминергических рецепторов и подавлять сигналы посредством AMPA и NMDA (два подтипа глютаминергических рецепторов) без значительного воздействия на сигналы каината. На данный момент действенность считается слабой, но может быть и значимой. Винпоцетин представляет собой ингибитор натриевого канала и может эффективно воздействовать на некоторые лекарства, активирующие данные каналы – 4-аминопиридин, вератридин, 49) данный эффект проявляется в рамках от 2,5 до 15мкмоль и иногда отменяет выброс нейротрансмиттеров вышеобозначенных лекарств. Эффект менее заметен при ингибировании вызванного калием выброса нейтротрансмиттеров, при концентрации в 15-50мкмоль ингибирование составляет 44-83% (неэффективность также иногда наблюдается) или же требуется еще большая концентрация (5ммоль). Винпоцетин сокращает выброс нейротрансмиттеров (в данном случае глютамата) из нейронов, чему предшествует ингибирование натриевых каналов. Проэпилептический препарат 4-аминопиридин (подавляет выброс глютамата, 50) относящийся к нейронному инфлюксу кальция и натрия и вызывает конвульсии51)) в лабораторных условиях подавляется винпоцетином, который блокирует натриевые каналы, а также инфлюкс кальция при концентрациях в 2,5-25мкмоль, [101] а также препятствует последующему выбросу глютамата. Антиэпилептические свойства препарат проявил при испытании на морских свинках (10мг/кг). 52) При использовании эпилептических токсинов и препаратов было выявлено, что винпоцетин обладает анти-эпилептическими эффектами, что подтверждено испытаниями на животных при стандартной дозировке.

ГАМКергическая нейротрансмиссия

Винпоцетин обладает некоторыми особенностями периферического бензодиазепинового рецептора, также известного, как 18kDa транслокатор протеина или система TSPO53) с IC50 при 0.2мкмоль, периферические ГАМКА рецепторы выражены по большей части в глиальных клетках (немногочисленны в нейронах), но играют меньшую роль в когнитивной функции в сравнении с центральными рецепторами (с которыми винпоцетин слабее сближен с IC50 более 10мкмоль). Это было подтверждено при исследовании мозга яванских макак, которым внутримышечно ввели 3мг/кг препарата.

Нейровоспаление и микроглиальная активация

Микроглией (нейронные клетки поддержки) являются клетки, активирующиеся посредством возбудителей воспаления, таких как апоплексия и ишемия, 54) а также системой TPSO (периферические рецепторы ГАМКА), известны своей способностью вызывать повышение нейровоспалительных состояний, включая апоплексию, старение, когнитивные расстройства, поскольку является молекулярным сенсором нейронных повреждений. 55) Противовоспалительный эффект может быть вызван ингибированием IKKβ, вызывая уменьшенную транслокацию NF-kB.56) Противовоспалительные свойства проявлялись при лабораторных испытаниях на мышах, которым давали 5мг/кг винпоцетина ежедневно в течение недели (в виде инъекций). Противовоспалительные свойства винпоцетина доказаны в лабораторных условиях, и могут проявляться при стандартных дозировках препарата.

Старение

Система TPSO (молекулярный сенсор мозговых повреждений и активации микроглии) повышает количество чувствительных рецепторов в подверженном старению мозге, что не связано с упадком когнитивных способностей у всех видов испытуемых, 57) включая людей, 58) однако повышает количество чувствительных рецепторов при когнитивных расстройствах59) или нейвротравмах. 60) Как уже было отмечено, винпоцетин способен влиять на систему рецептора TSPO с IC50 в 200нM (0.2мкмоль).

Здоровье сердечно-сосудистой системы

Атеросклероз

У мышей с атеросклерозом при введении 5мг/кг инъекций винпоцетина ежедневно на протяжении 16 недель, признаки недуга сократились вдвое. 61) Это было связано с уменьшением кровяного давления (что наблюдается редко у крыс с тем же недугом) и было приписано снижению оксидации ЛПНП, что наблюдалось в лабораторных условиях (30мкмоль-50мкмоль), а также уменьшению рецептора для оксидированного ЛПНП (LOX-1).Это может зависеть от ингибирования IKKβ, поскольку его цель (NF-kB)) необходима для экспрессии LOX-1. 62) У мышей с атеросклерозом циркуляционные уровни липопротеинов (ЛПНП-C, Х-ЛПВП и пр.) не были подвержены воздействию винпоцетина. Вышеописанные механизмы воздействия говорят о противовоспалительных свойствах винпоцетина. В ходе развития астеросклероза, сосудистая система стремится перестроиться, что происходит с увеличением полиферации гладкомышечной клетки сосудов, что в итоге способствует дальнейшему развитию атеросклероза. 63) Поскольку противовоспалительный эффект ингибирования IKKβ и раньше был обнаружен в гладкомышечной клетке сосудов, было выявлено, как винпоцетин воздействует на ее пролиферацию. 5 мг/кг винпоцетина снижают пролиферацию гладкомышечной клетки сосудов на 50%, что достигалось путем предотвращения активации ERK1/2 от PDGF. Поскольку активация ERK1/2 наблюдалась и ранее (посредством оксидации), считалось, что данному защитному эффекту предшествуют антиоксидантные свойства (и данные эффекты были скопированы антиоксидантом N-ацетилцистеин). 64)

Взаимодействие с другими системами органов

Печень

Пероральный прием винпоцетина дозировкой в 2,1-8,4мг/кг совместно с гепатотоксином CCL4 ежедневно на протяжении 15 дней зависимости от дозировки способствовал уменьшению перепадов энзимов печени, включая ALT (49.3-63.6%), AST (10.5-27.2%), и ALP (52.5-64.9%) с 82.6%-ым уменьшением некроза при максимальных дозировках; доза винпоцетина в 8,4мг/кг в данном случае не особо отличалась от эффектов дозы в 30мг/кг силимарина (марьиного чертополоха) 65)

Уши

Инъекции винпоцетина в 2мг/кг на протяжении 180 дней почти на 100% препятствуют потере слуха при приеме антибиотиков у свиней, 66) также может применяться при потере слуха после приема 4-аминопиридина.

Взаимодействие с метаболизмом раковых клеток

Грудь

Винпоцетин подавляет пролиферацию раковых клеток груди, что достигается путем пресечения клеток в фазе G0/G1 и замедления активации PI3K и STAT3; винпоцетин оказывает ингибиторный эффект на жизнеспособность клетки с IC50 в 23.5-32.2мкмоль и был эффективен при лечении мыши с опухолью дозировкой инъекций в 10-20мг/кг, производимых в опухолевую область. 67) Винпоцетин обладает эффектом подавления раковых клеток груди, однако он проявляется лишь при больших дозировках и при введении инъекций в опухолевую область.

Взаимодействия нутриент-нутриент

Нитраты

Нитрат представляет собой маленькую молекулу, входящую в состав зеленолистовых овощей и при инъекциях увеличивают содержание оксид азота в теле. Постоянное употребление нитратов или продуктов, их содержащих, приводит «нитратной толерантности» 68), что, по всей видимости, связано с повышением активности фосфодиэстеразы типа 1А1. Оксид азота обычно влияет на свой рецептор для увеличения концентрации цГМФ, 69) а энзимы фосфодиэстеразы 1-ого типа (все изоформы) понижают цГМФ, таким образом, увеличение количества энзимов нормализует концентрацию цГМФ, в чем и заключается механизм действия оксида азота. Винпоцетин является ингибитором фосфодиэстеразы первого типа и по-видимому частично уменьшает толерантность к нитратам. Винпоцетин способен уменьшить толерантность при продолжительном приеме нитратов и улучшает сосудорасширяющие свойства нитратов.

Безопасность и токсичность

Клинические наблюдения

При использовании в клинических целях сообщалось о летальных случаях от резких скачков кровяного давления и пульса. 70) Подобных случаев при пероральном приеме и стандартных дозировках не происходило. При приеме 15мг винпоцетина в день сообщалось о проявлении контактного дерматита и агранулоцитозе (уменьшение белых кровяных телец). 71) Инъекции винпоцетина могут привести к снижению кровяного давления, при пероральном приеме препарата это невозможно. Лишь единичные случаи говорят о возможном уменьшении красных кровяных телец, однако они не были детально изучены.

:Tags

Читать еще: Астаксантин , Сода пищевая (бикарбонат натрия) , Блеомицин , Зитига (Абиратерон) , Хлорохин (профессиональное описание) ,

Список использованной литературы:


1) Summary of Data for Chemical Selection: Vincamine
2) Synthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds, XV1) A New Synthetic Route to (+)-Vincaminic and (+)-Apovincaminic Esters
3) Bagoly E, Fehér G, Szapáry L. The role of vinpocetine in the treatment of cerebrovascular diseases based in human studies. Orv Hetil. (2007)
4) Patyar S, et al. Role of vinpocetine in cerebrovascular diseases. Pharmacol Rep. (2011)
5) Szakács T, Veres Z, Vereczkey L. In vitro-in vivo correlation of the pharmacokinetics of vinpocetine. Pol J Pharmacol. (2001)
6) Lohmann A, et al. Bioavailability of vinpocetine and interference of the time of application with food intake. Arzneimittelforschung. (1992)
7) Chen J, et al. Determination of apovincaminic acid in human plasma by high-performance liquid chromatography using solid-phase extraction and ultraviolet detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. (2006)
8) Vereczkey L. Pharmacokinetics and metabolism of vincamine and related compounds. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. (1985)
9) Gulyás B, et al. Drug distribution in man: a positron emission tomography study after oral administration of the labelled neuroprotective drug vinpocetine. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2002)
10) Miskolczi P, et al. Pharmacokinetics of vinpocetine and its main metabolite apovincaminic acid before and after the chronic oral administration of vinpocetine to humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. (1990)
11) Gulyás B, et al. PET studies on the brain uptake and regional distribution of {11C}vinpocetine in human subjects. Acta Neurol Scand. (2002)
12) Vas A, et al. Clinical and non-clinical investigations using positron emission tomography, near infrared spectroscopy and transcranial Doppler methods on the neuroprotective drug vinpocetine: a summary of evidences. J Neurol Sci. (2002)
13) Effects of vinpocetine on the redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: a PET study
14) Hua L, et al. Preparation, evaluation, and NMR characterization of vinpocetine microemulsion for transdermal delivery. Drug Dev Ind Pharm. (2004)
15) Non-ionic surfactant based vesicles (niosomes) in drug delivery
16) Ahn HS, et al. Effects of selective inhibitors on cyclic nucleotide phosphodiesterases of rabbit aorta. Biochem Pharmacol. (1989)
17) Yu MC, et al. Luteolin, a non-selective competitive inhibitor of phosphodiesterases 1-5, displaced {3H}-rolipram from high-affinity rolipram binding sites and reversed xylazine/ketamine-induced anesthesia. Eur J Pharmacol. (2010)
18) Filgueiras CC, Krahe TE, Medina AE. Phosphodiesterase type 1 inhibition improves learning in rats exposed to alcohol during the third trimester equivalent of human gestation. Neurosci Lett. (2010)
19) Zhou X, et al. Vinpocetine is a potent blocker of rat NaV1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channels. J Pharmacol Exp Ther. (2003)
20) Erdo SA, et al. Vincamine and vincanol are potent blockers of voltage-gated Na+ channels. Eur J Pharmacol. (1996)
21) Vas A, et al. Human positron emission tomography with oral 11C-vinpocetine. Orv Hetil. (2003)
22) Bukanova JV, Solntseva EI, Skrebitsky VG. Selective suppression of the slow-inactivating potassium currents by nootropics in molluscan neurons. Int J Neuropsychopharmacol. (2002)
23) Solntseva EI, Bukanova JV, Skrebitsky VG. The nootropic drug vinpocetine modulates different types of potassium currents in molluscan neurons. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. (2001)
24) Jeon KI, et al. Vinpocetine inhibits NF-kappaB-dependent inflammation via an IKK-dependent but PDE-independent mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. (2010)
25) Tárnok K, et al. Effects of Vinpocetine on mitochondrial function and neuroprotection in primary cortical neurons. Neurochem Int. (2008)
26) The Effect of a Single-Dose Intravenous Vinpocetine on Chronic Stroke Patients. A PET Study
27) Bönöczk P, Panczel G, Nagy Z. Vinpocetine increases cerebral blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infrared spectroscopy and transcranial Doppler study. Eur J Ultrasound. (2002)
28) Osawa M, Maruyama S. Effects of TCV-3B (vinpocetine) on blood viscosity in ischemic cerebrovascular diseases. Ther Hung. (1985)
29) Szobor A, Klein M. Ethyl apovincaminate therapy in neurovascular diseases. Arzneimittelforschung. (1976)
30) Medina AE, Krahe TE, Ramoa AS. Restoration of neuronal plasticity by a phosphodiesterase type 1 inhibitor in a model of fetal alcohol exposure. J Neurosci. (2006)
31) van Staveren WC, et al. The effects of phosphodiesterase inhibition on cyclic GMP and cyclic AMP accumulation in the hippocampus of the rat. Brain Res. (2001)
32) Paróczai M, Kiss B, Kárpáti E. Effect of RGH-2716 on learning and memory deficits of young and aged rats in water-labyrinth. Brain Res Bull. (1998)
33) Lemon N, et al. Locus coeruleus activation facilitates memory encoding and induces hippocampal LTD that depends on beta-adrenergic receptor activation. Cereb Cortex. (2009)
34) Nyakas C, et al. Neuroprotective effects of vinpocetine and its major metabolite cis-apovincaminic acid on NMDA-induced neurotoxicity in a rat entorhinal cortex lesion model. CNS Neurosci Ther. (2009)
35) Bhatti JZ, Hindmarch I. Vinpocetine effects on cognitive impairments produced by flunitrazepam. Int Clin Psychopharmacol. (1987)
36) DeNoble VJ. Vinpocetine enhances retrieval of a step-through passive avoidance response in rats. Pharmacol Biochem Behav. (1987)
37) Subhan Z, Hindmarch I. Psychopharmacological effects of vinpocetine in normal healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. (1985)
38) Polich J, Gloria R. Cognitive effects of a Ginkgo biloba/vinpocetine compound in normal adults: systematic assessment of perception, attention and memory. Hum Psychopharmacol. (2001)
39) Gold MS, et al. Redistribution of Na(V)1.8 in uninjured axons enables neuropathic pain. J Neurosci. (2003)
40) Devilbiss DM, Waterhouse BD. Norepinephrine exhibits two distinct profiles of action on sensory cortical neuron responses to excitatory synaptic stimuli. Synapse. (2000)
41) Chikvaidze VN, Nikuradze VO. The role of adrenoreceptors in the mechanism of pharmacological action of cavinton. Ukr Biokhim Zh. (1987)
42) Sitges M, et al. Characterization of phenytoin, carbamazepine, vinpocetine and clorgyline simultaneous effects on sodium channels and catecholamine metabolism in rat striatal nerve endings. Neurochem Res. (2009)
43) Shih JC, Chen K, Ridd MJ. Monoamine oxidase: from genes to behavior. Annu Rev Neurosci. (1999)
44) Herrera-Mundo N, Sitges M. Vinpocetine and α-tocopherol prevent the increase in DA and oxidative stress induced by 3-NPA in striatum isolated nerve endings. J Neurochem. (2013)
45) Westphalen RI, Stadlin A. Dopamine uptake blockers nullify methamphetamine-induced decrease in dopamine uptake and plasma membrane potential in rat striatal synaptosomes. Ann N Y Acad Sci. (2000)
46) Zaitone SA, Abo-Elmatty DM, Elshazly SM. Piracetam and vinpocetine ameliorate rotenone-induced Parkinsonism in rats. Indian J Pharmacol. (2012)
47) Erdö SL, et al. Vinpocetin protects against excitotoxic cell death in primary cultures of rat cerebral cortex. Eur J Pharmacol. (1990)
48) EFFECTS OF SEVERAL CEREBROPROTECTIVE DRUGS ON NMDA CHANNEL FUNCTION : EVALUATION USING XENOPUS OOCYTES AND 3HMK-801 BINDING
49) Sitges M, et al. Effects of carbamazepine, phenytoin, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramate and vinpocetine on Na+ channel-mediated release of {3H}glutamate in hippocampal nerve endings. Neuropharmacology. (2007)
50) Tapia R, Sitges M. Effect of 4-aminopyridine on transmitter release in synaptosomes. Brain Res. (1982)
51) Sitges M, et al. Vinpocetine inhibits glutamate release induced by the convulsive agent 4-aminopyridine more potently than several antiepileptic drugs. Epilepsy Res. (2011)
52) Sitges M, Nekrassov V. Vinpocetine prevents 4-aminopyridine-induced changes in the EEG, the auditory brainstem responses and hearing. Clin Neurophysiol. (2004)
53) Gulyás B, et al. {11C}vinpocetine: a prospective peripheral benzodiazepine receptor ligand for primate PET studies. J Neurol Sci. (2005)
54) Gulyás B, et al. Evolution of microglial activation in ischaemic core and peri-infarct regions after stroke: a PET study with the TSPO molecular imaging biomarker {1)C}vinpocetine. J Neurol Sci. (2012)
55) Chen MK, Guilarte TR. Translocator protein 18 kDa (TSPO): molecular sensor of brain injury and repair. Pharmacol Ther. (2008)
56) Zhao YY, et al. TSPO-specific ligand Vinpocetine exerts a neuroprotective effect by suppressing microglial inflammation. Neuron Glia Biol. (2011)
57) Batarseh A, Papadopoulos V. Regulation of translocator protein 18 kDa (TSPO) expression in health and disease states. Mol Cell Endocrinol. (2010)
58) Gulyás B, et al. Age and disease related changes in the translocator protein (TSPO) system in the human brain: positron emission tomography measurements with {11C}vinpocetine. Neuroimage. (2011)
59) Venneti S, Lopresti BJ, Wiley CA. The peripheral benzodiazepine receptor (Translocator protein 18kDa) in microglia: from pathology to imaging. Prog Neurobiol. (2006)
60) Papadopoulos V, Lecanu L. Translocator protein (18 kDa) TSPO: an emerging therapeutic target in neurotrauma. Exp Neurol. (2009)
61) Cai Y, Li JD, Yan C. Vinpocetine attenuates lipid accumulation and atherosclerosis formation. Biochem Biophys Res Commun. (2013)
62) Kim D, et al. Upregulation of phosphodiesterase 1A1 expression is associated with the development of nitrate tolerance. Circulation. (2001)
63) Torsney E, Xu Q. Resident vascular progenitor cells. J Mol Cell Cardiol. (2011)
64) Cai Y, et al. Vinpocetine suppresses pathological vascular remodeling by inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and migration. J Pharmacol Exp Ther. (2012)
65) Abdel Salam OM, Oraby FH, Hassan NS. Vinpocetine ameliorates acute hepatic damage caused by administration of carbon tetrachloride in rats. Acta Biol Hung. (2007)
66) Nekrassov V, Sitges M. Vinpocetine protects from aminoglycoside antibiotic-induced hearing loss in guinea pig in vivo. Brain Res. (2000)
67) Huang EW, et al. Vinpocetine inhibits breast cancer cells growth in vitro and in vivo. Apoptosis. (2012)
68) Münzel T, Daiber A, Gori T. Nitrate therapy: new aspects concerning molecular action and tolerance. Circulation. (2011)
69) Feil R, Kleppisch T. NO/cGMP-dependent modulation of synaptic transmission. Handb Exp Pharmacol. (2008)
70) Dany F, et al. {Cardiac toxicity of vincamine: a seven cases report of ventricular arrhythmias by parenteral administration of vincamine (author's transl)}. Therapie. (1981)
71) Agranulocytosis Induced By Vinpocetine
1) 11
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в LiveJournal
  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в Facebook
  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в VKontakte
  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в Twitter
  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в MoiMir
  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в Google
  • Отправить "Кавинтон (Винпоцетин)" в myAOL
кавинтон-винпоцетин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)