Липоевая кислота (Тиоктацид)

Липоевая кислота (альфа-липоевая кислота, или АЛК) – жирная кислота, которая содержится в митохондриях и принимает участие в энергетическом обмене. Обычно используется с добавкой L-карнитин (совместное использование усиливает эффект каждого из препаратов). АЛК дает кратковременное, но мощное снижение окисления, за счет увеличения антиоксидантных ферментов, и также может снизить уровень глюкозы в крови.

Альфа-липоевая кислота (АЛК) активирует ферменты с энергообразующими молекулами, участвует в энергетическом метаболизме. Она синтезируется в организме в небольших количествах, но также может поступать в организм из продуктов питания, таких как мясо и фрукты / овощи (в минимальных количествах). Данная добавка обеспечивает защиту организма от различных окислений и воспалений. Эти эффекты оказывают благотворное влияние на организм, защищая человека от сердечных заболеваний, заболеваний печени, диабета и ухудшения неврологического здоровья с возрастом. Предполагается, что АЛК – это самый мощный антиоксидант в виде добавок. В частности, АЛК участвует в защите митохондрий. С возрастом происходит нарушение митохондриальной функции. Предполагается, что с этим могут быть связаны некоторые неблагоприятные последствия старения.
Также известна как: АЛК, тиоктовая кислота, 1,2-дитиолан-3-пентановая кислота, Тиоктацид

Альфа-липоевая кислота растворима как в воде, так и в жирах, она действует как антиоксидант на разных этапах обмена веществ и может потенциально защитить клетки от повреждений свободными радикалами. Нежелательно применять жирные кислоты совместно с альфа-липоевой кислотой.

Способствует:

• Подавлению аппетита
• Замедлению процессов старения

Стандартные дозы альфа-липоевой кислоты (АЛК), как правило, составляют от 300-600мг; с небольшими различиями в отношении рацемической смеси S-АЛК (и R- изомеров), или если показатели содержания Na-R-АЛК в крови находятся на более высоких уровнях. После приема внутрь, альфа-липоевая кислота достаточно быстро и практически без остатка всасывается в пищеварительном тракте. Добавку АЛК можно принимать на голодный желудок.

АЛК является натуральной жирной кислотой с химическим названием 1,2-дитиолан-3-пентановая кислота, а иногда – просто тиоктовая кислота.¹⁾ АЛК содержится в пищевых продуктах, в основном в мясе и в некоторых овощах и фруктах. Альфа-липоевая кислота в больших количествах содержится в:

• шпинате на 3,14 +/- 1.11мкг / г сухого веса, в форме липоиллизина
• почках на 2,64 +/- 1.23мкг / г сухого веса, в форме липоиллизина ²⁾
• печени на 1,51 +/- 0.75мкг / г сухого веса, в форме липоиллизина
• брокколи на 0,94 +/- 0.25мкг / г сухого веса, в форме липоиллизина
• тканях сердца 0,86 +/- 0.33мкг / г сухого веса, в форме липоиллизина³⁾
• помидорах в 0,56 +/- 0.23мкг / г сухого веса, в форме липоиллизина

Альфа-липоевая кислота в продуктах питания обычно образуется из содержащих липоамид ферментов и связана с [[аминокислоты|аминокислоты|аминокислотой]] лизином (липоиллизином). Подразделяется на липоевую кислоту и лизин, образованный ферментами гликопротеина липоамидазой (липоиллизин гидролаза), который циркулирует в сыворотке крови. ⁴⁾ Несмотря на то, что альфа-липоевая кислота содержится в большом количестве продуктов питания, данных о количественном содержании АЛК недостаточно.⁵⁾

Альфа-липоевая кислота (АЛК) образуется при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот. В качестве кофермента митохондриальных мультиферментных комплексов, АЛК участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот в печени.⁶⁾ Является важным кофактором пируватдегидрогеназного и альфа-кетоглутаратдегидрогеназного комплексов. Также AЛК участвует в производстве ацетил-КоА, с помощью окислительного декарбоксилирования пирувата. Использование добавки предотвращает образование диабета, окислений и воспалений в организме, улучшает мыслительные процессы.⁷⁾

Альфа-липоевая кислота выстраивается вокруг хирального центра углерода, в виде S или R-изомеров; АЛК образует 'рацемическую' смесь с натрием (Na-R-АЛК). ⁸⁾ Дисульфидная связь в альфа-липоевой кислоте может гомолитически расщепляться под воздействием УФ-излучения, при этом дитиолан кольцевая структура образует два тиильных радикала и самополимеризуется в линейной цепочке дисульфидов, известных как ПБКПД, полное название поли {3-(н-бутан карбоновая кислота) пропил} дисульфид. Эта полимеризация рассматривается как обратимый процесс, с преобразованием обратно в АЛК в щелочном растворе, или при взаимодействии с восстанавливающими агентами, такими как дитиотреитол и β-меркаптоэтанол. Было высказано предположение, что в природе АЛК может существовать в виде рацемической смеси с содержанием ПБКПД. В естественных условиях АЛК может быть восстановлена до дитиоловой формы (где структура кольца нарушена) и дигидролипоевой кислоты (ДГЛК). В клетках митохондрий это восстановление опосредуется липоамиддегидрогеназой и реакцией НАДН-зависимой клетки, вне митохондрий это восстановление происходит через НАДН при участии глутатион- и тиоредоксин-редуктаз.⁹⁾ АЛК имеет температуру плавления 63 ° С, когда в составе рацемической смеси температура плавления составляет - 50 ° С с изомером R-АЛК, сопряжение с солями с более высокими температурами кипения может повысить устойчивость АЛК.

При пероральном введении, альфа-липоевая кислота (АЛК) быстро и практически без остатка всасывается в пищеварительном тракте, с помощью рН-зависимых транспортеров монокарбоновых кислот (МКТ). Взаимодействие с монокарбоновыми кислотами, такими как триглицериды со средней длиной цепи, или бензойной кислотой, ингибирует поглощение АЛК. АЛК включена в ряд транспортных систем натрий-зависимых поливитаминов (НЗПВ). ¹⁰⁾ В кишечнике АЛК преобразовывается в дигидролипоевую кислоту. В целом биодоступность добавок АЛК составляет ~ 30%, в связи с высокой экстракцией печени Na-R-АЛК. АЛК полностью растворима в воде. Несмотря на то, что R-энантиомер имеет более высокую степень кишечного поглощения в естественных условиях, S-энантиомер может стабилизировать поглощение путем предотвращения полимеризации. СЦТ (среднецепочные триглицериды) метаболизируются быстрее, чем длинноцепочные, с незначительным отложением жирных кислот в тканях. ¹¹⁾

Фармакокинетика АЛК довольно быстрая. После быстрого всасывания в кишечнике, вещество быстро распределяется в тканях, происходит поглощение АЛК (мозгом, сердцем и мышцами), печень предстает в роли временного хранилища АЛК. АЛК накапливается в мозге через час после приема пищи и хранится в различных областях головного мозга. После перорального приема 600 мг рацемической смеси АЛК, Cmax составляет 6,86 +/- 1.29мг / мл, Tmax составляет 50,8 минуты, и общая 8-часовая AUC = 5,65 +/- 0.79мг / мл / ч. ¹²⁾

В первую очередь, АЛК метаболизируется в клетках посредством бета-окисления. Основными метаболитами являются биснорлипоат, тетранорлипоат, β-гидрокси-биснорлипоат, или бис-метилированные производные меркаптокислоты этих соединений и дигидролипоевая кислота, которая подвергается быстрому выведению из клеток. ¹³⁾

АЛК также быстро выводится при помощи фильтрации из почек, 98% переваренной АЛК выводится в течение 24 часов. Тем не менее, большинство перорально введенной АЛК теряется в фекальной экскреции до кишечного поглощения. По этим причинам, АЛК надолго не сохраняется в организме. Средняя площадь под кривой составляет примерно 160 +/- 35мкг / мл / мин, а средний Cmax составляет 2,8 +/- 1,5 при приеме 600 мг пероральной дозы обоих энантиомеров. АЛК в виде добавки хранится организме в течение не более одного дня.¹⁴⁾

Альфа-липоевая кислота (АЛК), а также ее метаболит, дигидролипоевая кислота, связывается с металлами, при этом первая связывается с медью, свинцом и цинком, а восстановленная форма дигидролипоевой кислоты может связываться с этими тремя металлами, а также ртутью и железом (III). Поскольку токсичность АЛК связана с дефицитом селена и марганца, можно предположить, что АЛК или его метаболиты могут связываться с этими двумя металлами. В естественных условиях АЛК способствует снижению уровня железа в головном мозге и печени, но только тогда, когда уровень железа превышает норму. Эти результаты предварительно предполагают, что АЛК не оказывает отрицательного влияния на минеральный статус организма. ¹⁵⁾

Была выдвинута гипотеза о том, что воздействие АЛК на продолжительность жизни обусловлено активацией РАПП гамма кофактора 1 (ФКГ-1a), как у пирролохинолинхинона. ¹⁶⁾ В клетках печени, альфа-липоевая кислота, как было установлено, увеличивает потребление кислорода до 189% от исходного уровня при использовании у старых крыс в количестве 0,5% от диеты; в то время как у молодых крыс потребление кислорода увеличилось до 104% от исходного. Изначально старые крысы имели 59% уровень окисления относительно молодых крыс, и после использования добавки не обнаружилось никаких существенных различий. Этот процесс нормализации митохондриальной кислородной емкости был зафиксирован также в нервной ткани, где увеличенное потребление кислорода в сочетании с повышением анти-окислительного потенциала вызывало улучшение нейронных результатов старения у старых крыс, которых кормили 0,5% / 1,5% АЛК / АЛКАР (форма L-карнитина) при потере памяти. Это увеличение потребления кислорода связанно с меньшим количеством параметров окисления при АЛК, 0,5% от корма дополняется АЛК или комбинацией АЛК и L-карнитина (АЛКАР). АЛКАР в количестве 1,5% от корма в изоляции может увеличить окисление. Увеличение на 30,8% в окислении, наблюдаемое при старении (в сравнении с контрольной группой), в данном исследовании снижалось при приеме комбинированной терапии, и нормализовалось до уровня молодых крыс. Окисление измерялось в уровнях МДА, аскорбата и 2 ', 7'-дихлорофлюорецина. Это снижение окисления также связано со снижением митохондриальных ферментов. ¹⁷⁾ Использование альфа-липоевой кислоты увеличивает расход окисления (указывающего на метаболическую активность), таким же образом, как L-карнитин влияет на старых животных, улучшая производительность. АЛК также может контролировать про-окислительные эффекты L-карнитина, демонстрируя практический синергизм.

Механизмы действия альфа-липоевой кислоты включают в себя ингибирование экспрессии специфических генов в печени, снижение секреции триглицеридов печенью и стимулирование обезвреживания богатых триглицеридами липопротеидов. Исследование на мышах, оценивающее взаимное воздействие альфа-липолиевой кислоты и диеты, показало, что у 12 групп мышей за всю продолжительность их жизни, эта добавка в дозе, не влияющей на потребление пищи (1.5 г/кг у крыс) не снижает эффективности ограничения калорий или не увеличивает произвольное потребление пищи, однако, несмотря на то, что крысы, которых переключили на ограничительную диету в возрасте 12 месяцев (30% от продолжительности жизни) продемонстрировали равное увеличение продолжительности жизни с теми, кто находился на пожизненном ограничении калорий, крысы, которых предварительно произвольно кормили АЛК, не показали тех же результатов, и переключение с ограничения калорий на произвольное кормление в возрасте 12 месяцев обычно снижало эффект увеличения продолжительности жизни, проявляющийся при ограничении калорий, что не наблюдалось при повторном приеме АЛК несмотря на увеличение темпов роста. Первичное ингибирование продолжительности жизни и увеличение продолжительности жизни (соответственно) были ниже при меньшей продолжительности использования добавки.¹⁸⁾ Введение АЛК в организмы мышей с ослабленным иммунитетом показало, что оба изомера АЛК смогли увеличить продолжительность жизни, S-изомер в количестве 75 мг / кг в день и R-изомер в количестве 9 мг / кг в день; высокие дозы около 350 мг / кг привели к уменьшению продолжительности жизни. В отношении антивозрастного фенотипа (эффект молодости, не влияющий на максимальную продолжительность жизни), добавка альфа-липоевой кислоты вызвала увеличение скорости метаболизма и уровней активности у старых крыс, в большей степени, чем у молодых. В связи с увеличением уровня активности у более пожилых крыс, добавка АЛК сократила различия между группами.

АЛК используется для ингибирования АМФК (АМФ-зависимой киназы) в гипоталамусе (в отличие от других областей тела, где она оказывает стимулирующее действие) и за счет имитации избытка калорийности может подавлять аппетит. Эти эффекты могут быть вторичными по отношению к увеличению потребления глюкозы в гипоталамусе, и обращаются после активации АМФК в гипоталамусе. При приеме АЛК в объеме 0,25, 0,5 и 1% от общего приема пищи у крыс в течение 2 недель, удалось сократить вес тела, по сравнению с контрольной группой, не принимавшей добавки. Снижение потребления пищи у крыс не было вторичным по отношению к острому вкусу АЛК. В другом исследовании крыс при приеме АЛК в дозе 200 мг / кг перорально, было установлено, что подавление АМФК в гипоталамусе способствует нормализации изменений в жировой массе, связанных с менопаузой. ¹⁹⁾ У старых крыс, которых кормили 0,75% АЛК, было выявлено снижение аппетита, относительно контрольной группы, от 18% до 30%, и многие другие исследования отметили, что при приеме АЛК необходимость в потреблении пищи, как правило, снижается. Эффективность использования данной добавки весьма высока, в некоторых исследованиях, не относящихся к приему пищи, в самом начале планировалось создание третьей экспериментальной группы 'парного кормления' для забора и контроля за последствиями воздействия АЛК, в зависимости от воздействия пищевой депривации как таковой. Это повлияло на подавление аппетита у крыс как с низким содержанием жиров, так и с высоким содержанием жиров. В одном исследовании, в котором в обеих контрольных группах использовалась добавка АЛК, были продемонстрированы незначительные различия в общей потере веса (-24% и -29% у крыс с низким и высоким содержанием жира.²⁰⁾ Единственное исследование для определения влияния АЛК на организм человека, проводилось с использованием 600г Альфа-липоевой кислоты у больных шизофренией. Это исследование подтвердило, что АЛК вызывает подавление аппетита с увеличением энергии (субъективная оценка), однако количество испытуемых было очень ограничено. В исследованиях животных было установлено, что данная добавка действительно способствует снижению аппетита. Исследований с участием людей на данный момент было проведено недостаточно, но возможно, последствия использования будут аналогичны. Некоторые исследования отметили ослабление и подавление аппетита (менее значительное) через две недели после потребления, так что эти эффекты могут быть краткосрочными, и не полностью отменяться при прекращении лечения.²¹⁾

Использование альфа-липоевой кислоты вызывает уменьшение окислительных повреждений нервных клеток у старых крыс при дозировке 100 мг / кг, сокращая возрастное снижение когнитивной функции. Было отмечено, что АЛК не изменяет базальные концентрации кальция в нейроне при более низких концентрациях (5-50мкг/ мл), а также не увеличивает содержание глутамата кальция. При приеме в дозе 500 мкг / мл, АЛК может увеличивать базальный приток кальция и подавлять сигнализацию глутамата. ²²⁾ Также было обнаружено, что АЛК ингибирует Т-токи (в частности, через канал КаV3.2) при IC50 3 +/- 1 мкг, достигая максимального ингибирования около 40% при 100-1,000 мкм. Это происходит впоследствии окислительно-восстановительной реакции на кальциевый канал. ²³⁾

Альфа-липоевая кислота (0.05-1мкм) способствует кальций-зависимому высвобождению глутамата из синапса через РКА / PKC зависимые механизмы, величина которого составляет около 27,3 +/- 3,1%. АЛК может облегчать выброс глутамата на пресинаптическом уровне, что теоретически повышает сигнализацию через глутаминергические рецепторы. ²⁴⁾ Было отмечено, что инкубирование глиальных клеток с альфа-липоевой кислотой (10-50мкм) увеличивает активность глутаминсинтетазы в астроцитах и увеличивает поглощение глутамата примерно на 20% (с последующим 40%увеличением производства глутатиона), механизм, аналогичный действию Ресвератрола. Этот механизм опосредован ПКЗ, а не фосфонтизол-3-киназой. АЛК способствует поглощению глутамата в глиальных клетках, для преобразования в глютамин, который теоретически подавляет передачу сигналов.²⁵⁾ АЛК не изменяет сигнализацию глутамата и синаптический мембранный потенциал. При исследовании воздействия альфа-липоевой кислоты на рецепторы NMDA, наблюдалось как подавление сигнализации (в форме АЛК), так и повышение сигнализации (в восстановленной форме ДГЛК). Возрастной дефицит в Bmax рецепторов NMDA может быть нормализован с использованием альфа-липоевой кислоты у старых мышей. Альфа-липоевая кислота способна модулировать окислительно-восстановительный участок рецептора NMDA, но, поскольку она действует в обоих направлениях, неясно ее общее воздействие на сигнализацию рецепторов. Но, по крайней мере, одно исследование предположило возможное увеличение плотности рецепторов NMDA у пожилых субъектов. Эксайтотоксичность связанная с избытком глутамата, уменьшается с использованием альфа-липоевой кислоты (100 мкг или выше), что кажется вторичным по отношению к сохранению концентрации глутатиона в нейронах. Снижение NMDA -индуцированных поражений было также подтверждено у крыс, которым вводили АЛК в дозе 10 мг / кг в течение 10 дней, при этом достигалось двукратное уменьшение патологических изменений. ²⁶⁾ Альфа-липоевая кислота действует в качестве нейропротектора против индуцированной токсичности глутамата, вторично по отношению к поддержке запаса глутатиона (его истощение вызывает гибель клетки), механизм аналогичен N-ацетилцистеину. При индуцированных пилокарпином судорогах, внутрибрюшинная инъекция альфа-липоевой кислоты в дозе 10 мг / кг вызвала нормализации увеличения глутамата. Это было связано с сохранением концентраций таурина и аспартата. Увеличение концентрации глутамата, наблюдаемое при токсичности цианидов (которые выпускают глутамат, и нейротоксичность, как полагают, опосредуется через рецептор НДМА), и как правило, ослабляется при приеме 25-100мг / кг АЛК. Увеличение концентрации глутамата наблюдается при патологических состояниях, или при введении токсина. При предварительном введении альфа-липоевой кислоты существует вероятность ослабления данной концентрации.²⁷⁾

Исследования животных, для оценки взаимодействия АЛК и пилокарпина (холинэргический агонист, способный индуцировать судороги) обнаружили, что АЛК в дозе 10 мг / кг вызывает сокращение индуцированных пилокарпином судорог на 50% и продлевает время до развития судороги, на 112%.²⁸⁾

Исследование, в котором крыс кормили низкими дозами АЛК (10, 20, или 30 мг / кг массы тела), установило, что доза 20 мг / кг массы тела вызывает увеличение уровня дофамина в гиппокампе примерно на 9% через 24 часа после приема пищи, при этом другие две дозы (10 и 30 мг / кг) существенно не отличались каким-либо воздействием. В исследовании с использованием10 мг / кг не было обнаружено никакого эффекта. Изменения содержания дофамина (уменьшение) и метаболитов дофамина (увеличение), связанные с индуцированными судорогами, были нормализованы при приеме 10 мг / кг АЛК.

Исследование на крысах обнаружило снижение серотонина в гиппокампе на 9% и его основного метаболита, гидроксииндол – ацетальдегида, на 21%, при потреблении дозы 20 мг / кг массы тела (но не 10 или 30 мг / кг) и измерении через 24 часа. В другом исследовании, при использовании дозы 10 мг / кг, никакого эффекта обнаружено не было.²⁹⁾

Исследование крыс обнаружило повышение уровня норадреналина в гиппокампе на 11% через 24 часа после употребления 20 мг / кг АЛК, в то время как две другие испытанные дозы (10 и 30 мг / кг) существенной эффективностью не отличались. В другом исследовании доза 10 мг / кг не продемонстрировала никакого эффекта. Значительное снижение уровня норадреналина в мозге, связанное с пилокарпином (экспериментальный захват индуктора) было отменено путем предварительного приеме добавки АЛК в дозировке 10 мг / кг у крыс. ³⁰⁾

В исследовании, отмечающем изменения в моноаминах, при использовании дозы 20 мг / кг перорально, выявилось уменьшение перекисного окисления липидов, также отмечалось при использовании доз в 10мг и 30мг.³¹⁾

Одно исследование с использованием АЛК у лиц с компрессией нервных корешков (радикулопатией), показало, что АЛК в дозе 600 мг в день (совместно с 360 мг гамма-линолевой кислоты) в сочетании с физической программой реабилитации способствовало восстановлению нерва в течение 6 недель.³²⁾

Применение АЛК на ранней стадии развития туннельного синдрома запястья (ТСЗ) повлияло на замедление прогрессирования заболевания и развитие симптомов ТСЗ (при умеренном и тяжелом уровне ТСЗ), при использовании мульти-нутриентальной Альфа-липоевой кислоты (в основном, совместно с Гамма-линолевой кислотой) в дозе 600 мг и 360 мг, в течение 90 дней. ³³⁾

Исследование, изучающее воздействия совместного употребления альфа-липоевой кислоты с супероксиддисмутазой (антиоксидантный фермент), обнаружило значительное снижение диабетической нейропатии по оценке субъективных симптомов. ³⁴⁾ Результаты 4-годичного курса использования 600 мг АЛК в день при наличии диабетической нейропатии, не значительно отличались от первичных результатов между группами (шкала невропатических нарушений, нейрофизиологические тесты). В другой группе, использование АЛК привело к значительному улучшению, по сравнению с изначальным состоянием. ³⁵⁾

Альфа-липоевая кислота может индуцировать экспрессию липазы триглицеридов в клетках печени (отвечает за уменьшение триглицеридов в этих клетках), вторично по отношению к активации АМФК, которая снижала накопление липидов in vitro. АМФК активируется в зависимости от времени и концентрации, несмотря на высокие концентрации глюкозы (30 мм) и пальмитата (0,1 мм), при концентрации 0.25-1мм. Эти АМФК взаимодействия не зависят от сиртуина, воздействуя на ядерный транскрипционный фактор ТФСК1, предотвращая выход из ядра с помощью инсулина. Когда использовалась добавка 2,4% АЛК совместно с диетой, в течение 5 недель (около 40 мг / кг массы тела в данном исследовании, после учета 20% биодоступности) у крупных крыс уменьшилось накопление триглицеридов в тканях печени (-26%) и увеличилось содержание гликогена (+ 27%); по отношению к калорийно ограниченным крысам, в группе ЛК в печени не было обнаружено аномальных биомаркеров, возможно, в связи с содержанием гликогена.³⁶⁾ Содержание супероксида аниона в печени крыс, получавших 1% АЛК, было уменьшено по сравнению с изначальными показателями, а также произошло увеличение производства супероксида в результате добавления глюкозы в рацион. АМФК является не единственным механизмом сокращения накопления жира в печени, и может подавлять генетические действия пролипогенных белков печеночных Х-рецепторов. Альфа-липоевая кислота может увеличить содержание белка PPARα, при приеме в дозе 1% от общего количества пищи в течение 14 недель, и отрицательно коррелирует (R = 0,8) с уровнем свободных жирных кислот в крови.³⁷⁾

Следующие механизмы не зависят от подавления аппетита. АЛК обладает мощным воздействием на снижение аппетита. Тем не менее, даже при наличии третьей группы с ограниченным потреблением калорий, чтобы сравнить ее результаты с показателями группы с подавлением аппетита, АЛК способствует похудению не только за счет подавления аппетита (подавление аппетита является самым мощным фактором). В другом исследовании (контрольная группа; группа, употребляющая АЛК; группа, в которой велся подсчет калорий) обнаружилось, что статистически значимое снижение веса в разных группах отличалось незначительно. ³⁸⁾ Наиболее существенным фактором, влияющим на снижение веса при употреблении АЛК, является снижение аппетита. Исследования показывают, что 80-90% снижения веса, вызванное АЛК, связано именно со снижением аппетита. In vitro, липоевая кислота способна индуцировать секрецию апелина из жировых клеток (в адипокине, регулирующем метаболизм глюкозы). ³⁹⁾ В отношении АМФК, одно исследование показало, что ингибирование АМФК может играть роль в адипоцитах 3Т3-Л1; в двух других исследованиях отмечается, что в белой жировой ткани активируется АМФК и его мРНК. При исследовании взаимодействия АЛК и всасывания питательных веществ, прием добавки АЛК в течение 56 дней вызвал снижение углеводного поглощения, вторично по отношению к ингибированию НЗТГ1 (натрий - зависимого транспортера глюкозы) приблизительно на треть, затем тонкую кишку оперативно удалили и испытывали in vivo на взаимодействие с альфа метилглюкозой. При проведении испытания in vivo при 0,5% АЛК, не наблюдалось существенных различий в калорийности кала.⁴⁰⁾ Добавка АЛК имеет потенциал ингибировать поглощение питательных веществ, однако этот потенциал не достаточно мощный, чтобы иметь большую значимость.

У животных, которым добавляли 0,5% АЛК к пище, потребление калорий контролируется (так как АЛК может подавлять аппетит), расход энергии по оценке непрямой калориметрии увеличился на 3-й день и был повышен до 21 дня тестирования. У этих крыс была зафиксирована повышенная выработка РБТ1 в бурой жировой ткани и эктопическая выработка РБТ1 в белой жировой ткани, что считается причиной увеличения скорости обмена веществ. У старых крыс при использовании 0,75% АЛК в течение 4 недель, увеличилась скорость метаболизма, что также наблюдалось в АМФК / ПГХ-1, зависимо от механизмов и скорости обмена веществ (с сокращением приема пищи на 18%) и привело к 15,8% потере общего веса. Потребление кислорода и углерода производства диоксида у этих старых крыс, в кормлении которых использовали 0,75% АЛК, увеличилось на 27% и 38%, соответственно.⁴¹⁾

Исследование, проходившее с участием 228 человек (360 в начале, высокий уровень отсева), которые страдали либо ожирением, либо избыточным весом совместно с метаболическими нарушениями (метаболический синдром), прием 1200 мг или 1,800мг Альфа-липоевой кислоты (в трех суточных дозах, перед едой) в течение 20 недель, выявил значительное уменьшение веса в группе, использующей 1,800 мг препарата, дефицит во всех группах составил около 600 ккал. Средняя потеря веса составила 0,94 +/- 0,45 кг в группе с использованием плацебо, 1,49 +/- 0.38кг в группе с использованием 1200 мг, и 2,76 +/- 0.53кг в группе с использованием1,800мг.⁴²⁾

У старых крыс наблюдались увеличения в уровнях GLUT4 и PGC-1a мРНК на 105% и 80% (преимущественно) после приема 0,75% АЛК в течение 4 недель.⁴³⁾ Исследование, проведенное на крысах, отметило, что при использовании инъекций АЛК в дозировке 30 мг / кг, белки теплового шока 72 и 25 возникали при диете с высоким содержанием жира (60%), но не с низким содержанием жира (10%), которая была в состоянии уменьшить провоспалительные сигналы через JNK и NF-kB и улучшить резистентность к инсулину, индуцированную жирной кислотой. АЛК ранее использовалась (наряду с другими антиоксидантами, витамином С и витамином Е) для снижения активности IRS-1 и повышения чувствительности к инсулину с помощью этого механизма. Также было отмечено повышение маркеров липидного обмена, а именно, увеличение фосфорилирования; AMPK, ACC, FAS и ATGl. В результате увеличилось β-окисление и снизилось накопление липидов. Повышенная экспрессия SIRT1 была отмечена в мышечных трубках вторично по отношению к АМФК и увеличению соотношениея НАД / окисленной формы НАД, снижение SIRT1 с миРНК уменьшает β-окисление АМФК в этих клетках. Эти эффекты были более мощными, чем эффекты ресвератрола, известного ингибитора PDE4, влияющего на АМФК. Использование 0,5% АЛК в рационе вызывает уменьшение накопления липидов в жировых клетках, но это исследование связано с изучением эффектов анорексии (подавления аппетита), а не АМФК.⁴⁴⁾ Увеличение АМФК может происходить независимо от соотношения АМФ: АТФ (в противоположность ряду предыдущих исследований, заявляющих, что причиной активации был LKB1) и вторично по отношению к увеличению концентрации внутриклеточного кальция в дозах 200мм и 500мм. Комплексообразующий внутриклеточный кальций может отменить действие АЛК относительно АМФК. ⁴⁵⁾

В одном исследовании отмечается, что при кормлении крыс кормом (с 10% содержанием жира), АЛК не смогла стимулировать поглощение глюкозы в мышечные клетки в живом организме, но была способна улучшить 54,7% снижение в поглощении глюкозы, при кормлении крыс кормом с высоким содержанием жиров (60%), на 55,7%.⁴⁶⁾

АЛК способна ингибировать агрегацию тромбоцитов, вторично по отношению к агонизму PPAR, где инкубация агрегацию тромбоцитов, вызванную воздействие арахидоновой кислоты, вторично по отношению к PKCα ассоциации и ингибированию накоплению кальция. Инкубация с антагонистами PPARα или PPARγ отменяет эти эффекты.⁴⁷⁾

В одном исследовании отмечается, что вторично по отношению к активации АМФК, АЛК может восстанавливать нарушения релаксации у тучных крыс. Долгосрочное использование человеком добавки АЛК натощак улучшает функции эндотелия и кровотока после 3 недель приема препарата у лиц с субклиническим гипотиреозом, любым типом диабета, или просто нарушением уровня глюкозы в крови.⁴⁸⁾

Исследование для выявления влияния АЛК на потерю веса отметило, что прием 1200 и 1,800мг АЛК ежедневно в течение 20 недель не влияет на содержание триглицеридов или ХЛВП, независимо от дозировки, по сравнению с использованием плацебо. ⁴⁹⁾

Прием добавки АЛК внутрь, дозировкой в1,800мг в течение 2 недель, не повлиял на секрецию инсулина у здоровых мужчин, но с избыточным весом / ожирением. Снижение чувствительности к инсулину, наблюдаемое при высоком содержании триглицеридов в крови, не было увеличено при использовании АЛК в дозе 1,800 мг в день в течение 2 недель. ⁵⁰⁾

Альфа-липоевая кислота была исследована при пероральном применении в дозах 300, 600, 900, и 1200 мг рацемической смеси в течение около 6 месяцев, у лиц с сахарным диабетом II типа (некоторые находились на анти-гипергликемической терапии), и выяснилось, что дозозависимая тенденция к снижению глюкозы в крови натощак и уровня HbA1c при каждой дозе; значительное снижение по сравнению с исходным уровнем наблюдалось, когда все группы сравнивались с контрольной группой. Испытание длительностью в 4 года, с использованием 600 мг АЛК, установило большее снижение в уровне HbA1c, связанное с АЛК (0,67 ± 1,41%), чем в группе плацебо (0,48 ± 1,46%).⁵¹⁾

Альфа-липоевая кислота (АЛК), является мультимодальным антиоксидантом, способным уменьшать окисление в результате перекисного окисления металла, повышения уровня глутатиона в организме, или непосредственно воздействуя на антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту), или сама по себе. ⁵²⁾ В качестве металла-хелатора, АЛК может снижать перекисное окисление в нервной ткани, вызванное ртутью; хелатирование через железо (III) и медь (II) показало преимущества в патофизиологии болезни Альцгеймера. Способность АЛК повышать экспрессию глутатиона (одной из внутренних систем антиоксидантов) связана с печеночной экспрессией Nrf2 (о чем свидетельствует увеличение через 24 часа после облучения, а не моментальное). В ходе старения, внутренняя выработка Nrf2 (который выступает посредником гена, включающего элементы антиоксидантов) снижается, что приводит снижению уровня глютамил цистеин лигазы (ГЦЛ) - лимитирующего фермента в синтезе глутатиона. АЛК активирует синтез обоих субъединиц ГЦЛ через Nrf2, и восстанавливает возрастные сокращения уровня глутатиона. ⁵³⁾ Возможный механизм связан с тем, что АЛК необратимо связывается с белком Keap1, который обычно связан с АФ2 и сигнализирует для его уничтожения. Формируя Липоил-цистеиновые мосты с Keap1, АЛК сохраняет функции АФ2. Было отмечено, что АЛК вызывает увеличение уровней аскорбата (витамина С) в печени и сердце у старых крыс, уровни которых снизились в результате уменьшения либо витамина С, либо натрий-зависимого транспортера в печени. Добавка АЛК может также вызывать увеличение поглощения витамина С из крови в митохондрии, таким образом, выступая в качестве потенциатора. АЛК также может выступать в качестве прямого антиоксиданта, по крайней мере, in vitro. Однако, в связи с ее быстрыми темпами экскреции и отсутствием AUC в клетке есть подозрение, что это свойство является незначительным. ⁵⁴⁾

Прием 300-1,200мг АЛК в день в течение 6 месяцев связан со снижением мочевых уровней F2α-isoP, что предполагает, что АЛК снижает перекисное окисление липидов в естественных условиях для диабетиков II типа. Потребление 600 мг АЛК у больных диабетом 1 типа в течение 5 недель не способствовало значительному сокращению этого биомаркера. При измерении 8-OHdG, окислительный побочный ДНК обнаруживается в моче, но не оказывает никакого существенного влияния.⁵⁵⁾

Большинство противовоспалительных эффектов альфа-липоевой кислоты (АЛК) опосредованы ее способностью ингибировать NF-kB, ядерный фактор транскрипции, который, путем активации, индуцирует воспалительный каскад. АЛК ингибирует положительную регуляцию ICAM -1 и VCAM -1; двух проадгезионных цитокинов, при травмах спины, в концентрациях 25-100мкг / мл (рассматривается как терапевтическая доза, обычно назначается 600 мг в день). АЛК может также ингибировать экспрессию металлопротеиназы-9 и образование остеокластов путем этого же механизма. ⁵⁶⁾ Механизм, посредством которого АЛК ингибирует активность NF-kB, подвергается дальнейшему положительному регулированию, а не ингибированию ФНО-альфа, шаг, на котором активизируются многие антиоксиданты. Противовоспалительное действие АЛК является независимым от модуляции ФНО-альфа. ⁵⁷⁾ Клинические испытания отметили снижение содержания в сыворотке человека интерлейкина-6 (воспалительный маркер) на 15%, после приема рацемической 300 мг добавки АЛК в течение 4 недель.

Было проведено исследование с использованием АЛК (300 мг) в течение 4 недель у лиц с ревматоидным артритом. Было отмечено, что липолиевая кислота не вызывает значительного снижения IL-6, IL-1β или ФНО-α, и не вызывает значительного уменьшения боли, связанной с ревматоидным артритом.⁵⁸⁾

Альфа-липоевая кислота, через подавление гипоталамической АМФК и активацию периферической АМФК, механистически имеет сходство с гормоном лептина; при испытании на мышах с рецепторами лептина и без них, наблюдались эти эффекты. Таким образом, АЛК может действовать в качестве лептиномиметика (в отношении результатов, а не в механизмов действия) и может обеспечить преодоление резистентности лептина при прохождении рецептора. У крыс, склонных к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), АЛК может подавлять патологию болезни и рост лептина; и также повысить уровень лептина при сахарном диабете 1 типа. При введении в рацион 0,25% АЛК у нормальных и здоровых крыс, через 8 недель наблюдается уменьшение циркулирующего лептина и мРНК лептина, коррелирующее (г = 0,908) с уровнями белой жировой ткани. Изолированные адипоциты у этих крыс после 8 недель использования 250мкм АЛК увеличивают превращение глюкозы в лактат (что приводит к значительному увеличению лактата на 44% при 500мкм), и это увеличение лактата коррелирует со снижением секреции лептина. Липоевая кислота способствует увеличению фосфорилирования НПК1, ядерного фактора транскрипции, индуцированного глюкозой, который стимулирует лептин; его фосфорилирование предотвращает его действия в ядре. Ингибиторы фосфоинтизол-3-киназы имитируют действие АЛК.

При помещении в изолированные адипоциты (жировые клетки), Альфа-липоевая кислота действует в синергии с L-карнитином, при этом при концентрациях обеих молекул в 0.1нмоль / л, общее действие превышает действие любой отдельной молекулы в дозе 100нмоль / л (и, что интересно, 100нмоль / л обеих молекул) в увеличении митохондриальной плотности. Доза в 10нмоль / л наиболее эффективна в увеличении плотности митохондрий более чем в 3 раза по сравнению с контрольными клетками. При липотоксичности, карнитин был эффективен в повышении уровня мРНК CPT-1 и PPARy в митохондриях, добавление липоевой кислоты дополнительно увеличило мРНК. Эти синергетические увеличения в мРНК были зарегистрированы и в другом исследовании, и воздействовали также на PPARa.

Сезамин представляет собой смесь лигнанов из семян кунжута, которые могут увеличить окисление липидов и снижают синтез липидов в печени, эффект, похожий на действие АЛК. Совместное применение добавок полезно для большего снижения циркулирующих уровней липидов, однако комбинация не предоставляет дополнительного преимущества в снижении уровня триглицеридов в печени. Комбинация помогает эффективно уменьшить окисление жирных кислот, но АЛК нормализует увеличение окисления жировых кислот, наблюдаемое при приеме сезамина.

Добавка АЛК является относительно безопасной в дозах, потребляемых человеком. Исследования на крысах установили, что при использовании 60 мг / кг массы тела, не было отмечено никаких неблагоприятных побочных эффектов. Острый вред наносит дозировка в 2000 мг / кг в день. У человека, при использовании 1800мг / кг массы тела и 2400мг / кг массы тела не удалось выявить никаких побочных эффектов в течение 6-7 месяцев. При использовании этих токсических доз АЛК, было обнаружено увеличение степени окисления (через гидроперекись), в органах, на которые она воздействует, а также увеличение способностей хелатирования металлов и увеличение недостатка минеральных веществ. Эти эффекты наблюдались при использовании добавки АЛК в человеческом эквиваленте 3-5г в день, что значительно ниже уровня, который использовался в испытаниях на людях, и не вызвал никаких побочных эффектов.

Для выявления побочных эффектов, проводилось 4-летнее слепое исследование применения АЛК в дозировке 600 мг, с целью оказания помощи при диабетической невропатии. Неблагоприятные побочные эффекты были выше в группе с использованием АЛК (на 38,1%), чем в группе, в которой пациентам давали плацебо (28%), и эти побочные эффекты имели сердечно-сосудистое почечное происхождение. Несмотря на эти неблагоприятные последствия, авторы исследования заявили, что АЛК хорошо переносится. Другие испытания также сопровождались распространенными побочными эффектами: тошнота (считается незначительной и связана с подавлением аппетита) и кожный зуд при использовании более высоких дозировок (1,200-1,800мг).

Липоевая кислота (альфа-липоевая кислота, или АЛК) – жирная кислота, которая содержится в митохондриях и принимает участие в энергетическом обмене. Обычно используется с добавкой L-карнитин (совместное использование усиливает эффект каждого из препаратов).

:Tags

Читать еще: MDMA , Диметилтриптамин , Кетотифен (кетотифен фумарат) , Псоралея (Psoralea Corylifolia) , Цефадроксил ,