Абилифай (Арипипразол)

Арипипразол (фирменные наименования : Abilify, Aripiprex) является частичным агонистом дофамина и антипсихотическим препаратом второго поколения (атипичным), который в основном используется для лечения шизофрении, биполярного расстройства, большого депрессивного расстройства (в качестве дополнения), тиковых расстройств, и раздражительности, связанной с аутизмом. 15 ноября 2002 года препарат был одобрен FDA США для лечения шизофрении. 4 июня 2004 года Европейское агентство по лекарственным препаратам одобрило препарат для лечения шизофрении; 1 октября 2004 года – для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством; 20 ноября 2007 года – как дополнение для лечения большого депрессивного расстройства; а 20 ноября 2009 года – для лечения раздражительности у детей с аутизмом. В мае 2003 года препарат был одобрен TGA Австралии для использования в качестве средства для лечения шизофрении. Арипипразол был разработан компанией Otsuka в Японии. В Соединенных Штатах Otsuka America продает препарат совместно с компанией Bristol-Myers Squibb. Некоторые врачи утверждают, что препараты второго поколения, такие как Арипипразол, подходящие для лечения нескольких серьезных психических расстройств, неуместно использовать для лечения мягких расстройств.

Молекула Арипипразола

Фармакологическая группа: нейролептики
Систематическое (ИЮПАК) название: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил) пиперазин-1- ил] бутокси}-3,4- дигидрохинолин-2 (1Н)-он
Торговые наименования: Абилифай
Юридический статус: доступен только по рецепту
Применение: перорально (таблетки для проглатывания, таблетки для рассасывания и раствор для приема внутрь); внутримышечно (включая депо-версию)
Биодоступность: 87%
Связывание с белками: >99%
Метаболизм: печень (главным образом через ферменты CYP3A4 и CYP2D6)
Период полураспада: 75 часов (активный метаболит - 94 часа)
Выделение: почки (27%; <1% без изменений), фекально (60%, 18% без изменений)
Формула: C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂
Мол. масса: 448,385

Арипипразол используется в основном для лечения шизофрении или биполярного расстройства.

Существуют предварительные доказательства того, что Арипипразол может быть полезен в лечении шизофрении, однако в этом отношении трудно сделать окончательные выводы, поскольку многие пациенты покинули испытание до его завершения и отсутствуют данные относительно общего функционирования, поведения, смертности или когнитивного функционирования. Арипипразол похож по эффективности на другие типичные антипсихотические препараты и атипичные антипсихотические препараты. По сравнению с типичными препаратами, он имеет меньшее количество экстрапирамидных побочных эффектов, но более высокие показатели головокружения у пациентов. Что касается других атипичных препаратов, трудно определить различия в побочных эффектах, поскольку качество данных оставляет желать лучшего. Было установлено, что эффективность и переносимость Арипипразола примерно равна среднему диапазону эффективности 15 антипсихотических препаратов и препарат имеет улучшенную переносимость по сравнению с другими антипсихотическими препаратами. В большом (N = 361) 12-недельном открытом клиническом исследовании было продемонстрировано, что у пациентов с шизофренией, применявших Арипипразол, наблюдаются значительные улучшения в вербальной памяти и плавности речи.

При использовании в отдельности для лечения биполярного расстройства, Арипипразол не продемонстрировал улучшения симптомов депрессии. Он может быть полезен для предотвращения развития мании. Таким образом, Арипипразол часто используют в комбинации с дополнительным стабилизатором настроения, однако это увеличивает риск развития экстрапирамидных побочных эффектов.

Арипипразол имеет преимущество в лечении большого депрессивного расстройства при использовании в качестве дополнительного лечения. Существует, однако, повышенный риск развития побочных эффектов при использовании препарата в качестве дополнительной терапии (например, увеличение веса и акатизия). Было установлено, что Арипипразол является наиболее эффективным среди изученных антипсихотических препаратов для получения ответа у людей с резистентным к лечению большим депрессивным расстройством (хотя и не существенно). Кроме того, в некоторых более ранних мета-анализах были получены аналогичные результаты. Арипипразол может фармакокинетически взаимодействовать с некоторыми антидепрессантами, особенно СИОЗС (особенно Флуоксетином и Пароксетином, но также, в меньшей степени, с Сертралином, Эсциталопрамом, Флувоксамином и Циталопрамом), которые ингибируют CYP2D6, субстратом которого является Арипипразол.

Данные краткосрочного (8 недель) исследования показывают, что Арипипразол снижает симптомы раздражительности, гиперактивности и повторяющихся действий. Побочные эффекты включают увеличение веса, сонливость, слюнотечение и тремор. Долгосрочные последствия приема не известны.

Распространенность побочного действия: У взрослых: Очень часто (>10% случаев):

  увеличение веса
  головная боль
  беспокойство
  бессонница
  тревога
  тошнота и рвота
  акатизия – ощущение внутреннего беспокойства, которое выражается неспособностью оставаться на одном месте
  головокружение
  запор

Общие (1-10% случаев) побочные эффекты:

  головокружение
  диспепсия – расстройство желудка
  сонливость – как правило, слабая и преходящая и менее тяжелая, чем при использовании большинства антипсихотических препаратов 
  усталость
  беспокойство
  сухость во рту
  экстрапирамидные побочные эффекты (например, дистония, паркинсонизм, тремор и т.д.)
  ортостатическая гипотензия
  скованность опорно-двигательного аппарата 
  абдоминальный дискомфорт
  затуманенное зрение
  кашель
  боль в мышцах
  сыпь
  ринит

Не часто встречающиеся (0,1-1% случаев) побочные эффекты:

  лейкопения
  нейтропения
  тромбоцитопения
  брадикардия ( низкая частота сердечных сокращений)
  учащенное сердцебиение
  ортостатическая гипотензия
  сухость глаз
  светобоязнь
  диплопия
  отек век 
  фотопсия
  диарея
  гастрит
  дисфагия
  гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
  опухание языка
  воспаление пищевода
  оральная гипестезия
  отек лица
  нарушение походки
  озноб
  дискомфорт
  ненормальные ощущения
  снижение мобильности
  членовредительство
  увеличение частоты сердечных сокращений 
  увеличение уровня глюкозы в крови 
  лихорадка
  увеличение пролактина в крови 
  увеличение мочевины крови
  продление электрокардиограммного QT 
  увеличение билирубина крови 
  увеличение печеночных ферментов 
  повышение аппетита
  никтурия
  полиурия
  поллакиурия
  недержание мочи
  задержка мочи
  сексуальная дисфункция
  аменорея
  зуд 
  реакция светочувствительности
  крапивница

Редкие ( <0,1% ) побочные эффекты:

  злокачественный нейролептический синдром (сочетание лихорадки, жесткости мышцы, ускорения дыхания, потливости, снижение осознания и внезапное изменение артериального давления и частоты сердечных сокращений)
  суицидальные мысли и поведение
  депрессия
  болезненная и/или длительная эрекция (приапизм)
  судороги
  острый некроз скелетных мышц
  агранулоцитоз
  сердечно-легочная недостаточность
  инфаркт миокарда (сердечный приступ)
  предсердное трепетание
  суправентрикулярная тахикардия
  желудочковая тахикардия
  остановка сердца и дыхания 
  атриовентрикулярная блокада
  экстрасистолы
  синусовая тахикардия
  мерцательная аритмия
  стенокардия
  ишемия миокарда
  панкреатит
  диабетический кетоацидоз
  увеличение интервала QT (реже, чем при приеме большинства других атипичных антипсихотических препаратов)
  нарушение речи
  аномалия электролитов, включая гипонатриемию, гипокалиемию, гипокальциемию и т.д.
  тромбоэмболия
  гипертония
  дисфагия
  ротоглоточная спазм
  ларингоспазм
  гепатит
  желтуха
  гиперсаливация
  боли в груди
  задержка мочи или недержание мочи
  алопеция (выпадение волос)
  реакции светочувствительности
  сыпь
  ксеростомия (при приеме инъекций)
  поздняя дискинезия (как и при приеме всех антипсихотических препаратов, у пациентов, использующих Арипипразол, может развиться постоянное неврологическое расстройство «поздняя дискинезия»)
  инсульт
  переходные ишемические приступы 
  повышение температуры тела
  ангионевротический отек
  кардиореспираторная остановка
  кардиореспираторные расстройства

Также сообщалось о случаях внезапной смерти, однако частота риска неизвестна.

Общие побочные эффекты у детей:

  сонливость
  головная боль
  рвота
  усталость
  повышение аппетита
  бессонница
  тошнота
  заложенность носа
  увеличение веса
  неконтролируемые движения, например, беспокойство, треморная ригидность мышц

Прекращение приема Арипипразола следует осуществлять постепенно, под тщательным наблюдением лечащего врача, чтобы избежать абстинентного синдрома или рецидивов. Британский национальный формуляр рекомендует постепенный вывод при прекращении антипсихотического лечения, чтобы избежать острого абстинентного синдрома или быстрого рецидива. В связи с компенсационными изменениями, происходящими в рецепторных участках дофамина, серотонина, адренергических и гистаминовых рецепторов в центральной нервной системе, при резком или чрезмерно быстром снижении дозировки могут развиваться симптомы отмены. Симптомы отмены после прекращения приема антипсихотических препаратов включают в себя тошноту, рвоту, головокружение, потоотделение, дискинезию, ортостатическую гипотензию, тахикардию, острый некроз скелетных мышц, нервозность, головокружение, головную боль, чрезмерный безостановочный плач и беспокойство. Некоторые говорят о том, что дополнительные соматические и психические симптомы, связанные с дофаминергической супер-чувствительностью, в том числе дискинезия и острый психоз, часто развиваются у лиц, принимавших нейролептики. Это приводит к предположению, что процесс вывода сам по себе может быть шизомиметическим, и симптомы шизофрении могут проявляться даже у ранее здоровых пациентов, что указывает на возможное фармакологическое происхождение психических заболеваний у некоторого процента пациентов, принимавших ранее антипсихотические препараты. Этот вопрос является нерешенным и остается весьма спорным среди специалистов в медицинских и психиатрических сообществах здравоохранения, а также среди общественности.

У детей или взрослых острая передозировка, как правило, проявляется угнетением центральной нервной системы, начиная от легкой седации до комы; сывороточные концентрации арипипразола и дегидроарипипразола у этих больных в 3-4 раза превышают обычные терапевтические уровни, однако на сегодняшний день не было зафиксировано ни одного случая смерти.

Арипипразол является субстратом CYP2D6 и CYP3A4. Одновременный прием с лекарствами, ингибирующими эти метаболические ферменты (например, Пароксетин, Флуоксетин) или вызывающими их увеличение (например, Карбамазепин), вызывает, соответственно, увеличение и уменьшение плазменных уровней Арипипразола. Арипипразол может влиять на субъективное воздействие алкоголя. В одном исследовании было показано, что Арипипразол увеличивает седативный эффект и снижает чувство эйфории, обычно связанное с потреблением алкоголя. Однако другое исследование с использованием алкоголя показало отсутствие различия в субъективных эффектах между группой плацебо и группой, принимавшей Арипипразол.

Арипипразол действует как антагонист/обратный агонист (если не указано иное) следующих рецепторов и транспортеров:

  5 - НТ1А рецептор (Ki = 5,6 нМ) (частичный агонист)
  5 - НТ1В рецептор (Ki = 832 нМ)
  5 - HT1D рецептор (Ki = 65,5 нМ)
  5 - НТ2А (Ki = 8,7 нМ)
  5 - НТ2В рецептор (Ki = 0,36 нМ)
  5 - НТ2С рецептор (Ki = 22,4 нм) (частичный агонист)
  5 - НТ3 рецептор (Ki = 628 нМ)
  5 - HT5A рецептор (Ki = 1240 нМ)
  5 - НТ6 рецептор (Ki = 642 нМ)
  5 - HT7 рецептор (Ki = 10 нМ) (слабый частичный агонист)
  D1 рецептор (Ki = 1170 нМ)
  D2 рецептор ( Ki = 1,6 нМ ) (частичный агонист)
  D3 рецептор (Ki = 5,4 нМ) (частичный агонист)
  D4 рецептор (Ki = 514 нм) (частичный агонист)
  D5 рецептор (Ki = 2130 нМ)
  α1A - адренергический рецептор (Ki = 25,9 нм)
  α1B - адренергический рецептор (Ki = 34,4 нМ)
  α 2А - адренергический рецептор ( Ki = 74,1 нм)
  α 2В - адренергический рецептор (Ki = 102 нМ)
  α 2C - адренергический рецептор (Ki = 37,6 нМ)
  β1 - адренергический рецептор (Ki = 141 нМ)
  β2 - адренергический рецептор (Ki = 163 нМ)
  H1 рецептор (Ki = 27,9 нМ)
  М1 рецептор (Ki = 6780 нМ)
  М2 рецептор (Ki = 3510 нМ)
  М3 рецептор (Ki = 4680 нМ)
  М4 рецептор (Ki = 1520 нМ)
  M5 рецептор (Ki = 2330 нМ)

Механизм действия Арипипразола отличается от других утвержденных FDA атипичных нейролептиков (например, Клозапина, Оланзапина, Кветиапина, Зипразидона и Рисперидона). Вместо противодействия рецептору D2, Арипипразол действует как частичный агонист D2. Арипипразол также является частичным агонистом 5-HT1A рецептора, и, как и другие атипичные антипсихотические препараты, отображает профиль антагониста 5-HT2A рецептора. Она также противодействует рецептору 5-НТ7 и действует как частичный агонист 5-HT2C-рецептора, в обоих случаях с высоким сродством. Последнее действие может лежать в основе минимального увеличения веса, наблюдаемое в процессе лечения. Арипипразол обладает умеренной аффинностью к гистаминовым, α-адренергическим и D4-рецепторам, а также к переносчику серотонина, не оказывая заметного сродства к холинергическим мускариновым рецепторам. Уровни размещения D2 и D3 рецепторов являются высокими, при этом средние уровни лежат в диапазоне от ~ 71% при приеме 2 мг/день до ~ 96% при 40 мг/день. Большинство атипичных антипсихотических препаратов связываются преимущественно с экстрастриатальными рецепторами, однако Арипипразол является менее предпочтительным в этом отношении, поскольку уровни связывания являются высокими по всему мозгу. Недавно было показано, что у мышей без 5-НТ7 рецепторов, Арипипразол не уменьшает времени неподвижности в тесте принудительного плавания, а фактически увеличивает его. Это подразумевает, что антагонизм 5-НТ7 играет важную роль в антидепрессивном действии Арипипразола, подобно Амисульприду. Заметим, однако, что люди обладают вариантом сплайсинга, не встречающимся у других млекопитающих («d» изоформ), в то время как мыши имеют вариант, не встречающийся в организме человека («с»). Значительное изменение с-конца, наблюдаемое у 5-НТ7 (d), приводит к аналогичному сродству связывания с другими формами этого рецептора, однако, «с» форма, встречающаяся у других млекопитающих, отличается по сродству. Это различие в экспрессии подразумевает модуляцию теламического и гипоталамусного выхода, и соответствующее воздействие на восприятие усталости и бдительность не может быть гомологичным у мышей и людей. Арипипразол производит 2,3-дихлорофенилпиперазин (DCPP) в качестве метаболита по аналогии с реакциями Тразодона и Нефазодона с получением 3-хлорофенилпиперазина (MCPP) и превращением Ниапразина в 4-флуорофенилпиперазин (pFPP). Неизвестно, влияет ли DCPP на фармакологию Арипипразола.

Арипипразол отображает линейную кинетику и период полувыведения около 75 часов. Концентрации устойчивого состояния в плазме достигаются примерно через 14 дней. Cmax (максимальная концентрация в плазме) достигается через 3-5 часов после перорального приема. Биодоступность перорально принимаемых таблеток составляет около 90% и препарат претерпевает обширный печеночный метаболизм (дегидрирование, гидроксилирование и N-деалкилирование), главным образом, благодаря ферментам CYP2D6 и CYP3A4. Его единственным известным активным метаболитом является дегидро-арипипразол, который обычно накапливается в концентрациях, составляющих примерно 40% от концентраций Арипипразола. Парентеральный препарат выводится из организма только в следовых количествах, и его метаболиты, активные или неактивные, выводятся через кал и мочу. При ежедневном введении концентрации Арипипразола в мозгу будут увеличиваться в течение 10-14 дней, до достижения стабильных константных уровней.

В Соединенных Штатах FDA одобрило Арипипразол для лечения шизофрении у взрослых и подростков (в возрасте 13-17 лет), маниакальных и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I с или без психотических признаков у взрослых, детей и подростков (в возрасте 10-17 лет), раздражительности, связанной с аутизмом у детей (в возрасте 6-17 лет), и депрессии, при совместном использовании с антидепрессантами у взрослых. Арипипразол также используется не по прямому назначению для лечения шизофрении у детей (в возрасте 10-12 лет), а также для лечения психоза, связанного со слабоумием у пожилых пациентов, хотя компания Bristol-Myers Squibb была подвергнута санкциям за содействие таким видам применения в Соединенных Штатах. Арипипразол был одобрен FDA для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов, как у педиатрических пациентов в возрасте 10-17 лет, так и у взрослых. В 2007 году Арипипразол был одобрен FDA для лечения униполярной депрессии при использовании в качестве вспомогательного средства с антидепрессантами. Он не был утвержден FDA для использования в качестве монотерапии при униполярной депрессии.

Патент США компании Otsuka на Арипипразол истекает 20 октября 2014 г., однако, генерик препарата не будет доступен до 20 апреля 2015 года. Barr Laboratories (теперь Teva Pharmaceuticals) инициировала патентные тяжбы в соответствии с Законом Hatch-Waxman в марте 2007 года. 15 ноября 2010 г. иск был отклонен окружным судом Соединенных Штатов в Нью-Джерси.

  Внутримышечные инъекции, раствор: 9,75 мг/мл (1,3 мл)
  Раствор для перорального применения: 1 мг/мл (150 мл) [содержит пропиленгликоль, 400 мг / мл сахарозы, и 200 мг / мл фруктозы; вкус апельсинового крема]
  Таблетка: 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг
  Таблетка для рассасывания: 10 мг [содержит фенилаланин 1,12 мг; вкус крем де ваниль]; 15 мг [содержит фенилаланин 1,68 мг; вкус крем де ваниль]

Возможно, в связи с механизмом действия, касающимся дофаминовых рецепторов, имеются некоторые основания полагать, что Арипипразол может блокировать поведение, связанное с поиском кокаина у животных без значительного влияния на другие эффекты поведения, связанного с вознаграждением (например, пищевое самоуправление). В книге «Медицина зависимостей» упоминаются исследования, в которых предполагается, что Арипипразол может применяться как противотерапевтическое средство для лечения метамфетаминовой зависимости, потому что он увеличивает стимулирующее и эйфорическое воздействие метамфетамина, а также базовые показатели стремления к метамфетамину.

Абилифай (Арипипразол) применяется для лечения шизофрении, биполярного расстройства I типа; в качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов при наличии психотических симптомов или без них; в качестве дополнения к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве. Отпускается по рецепту врача.

:Tags

Читать еще: ELQ-300 , Альфатрадиол , Гептаминол (Киноселен) , Псоралея (Psoralea Corylifolia) , Третиноин (ретиноевая кислота) ,