Старение

Старение – это процесс постепенного нарушения и потери важных функций организма или его частей. Этот термин относится, в частности, к людям, многим животным и грибам, тогда как, например, бактерии, многолетние растения и некоторые простейшие живые организмы потенциально бессмертны. В более широком смысле, старение может относиться к отдельным клеткам в организме, которые перестали делиться (клеточное старение) или к популяции вида (старение популяции). У людей, старение представляет собой изменения, происходящие со временем в организме человека ¹⁾, включая физические, психологические и социальные аспекты. Например, с возрастом может замедляться время реакции, в то время как общие знания о мировых событиях и мудрость могут накапливаться. Старение является одним из наиболее известных факторов риска большинства человеческих заболеваний: из примерно 150000 человек, умирающих ежедневно по всему миру, около двух третей умирают от возрастных причин. Причины старения неясны; современные теории сводятся к концепции повреждений, говорящей о том, что накопление повреждений (например, окисление ДНК) может приводить к сбою биологических систем; или к концепции запрограммированного старения, согласно которой старение могут вызывать внутренние процессы (такие, как метилирование ДНК). Запрограммированное старение не следует путать с запрограммированной гибелью клеток (апоптозом). Открытие в 1934 году того, что ограничение калорий может на 50% продлить продолжительность жизни у крыс, побудило исследовать методы задержки и предотвращения старения.

У людей и членов других видов, особенно у животных, обязательно встречается старение и смертность. Грибы также могут стареть. Многие виды можно считать бессмертными: например, бактерии делятся, производя дочерние клетки, клубника отращивает усики для производства своих клонов, а организмы из рода Гидры обладают регенеративной способностью, благодаря которой они избегают смерти от старости. Ранние формы жизни на Земле, начиная с, по крайней мере, 3,7 млрд лет назад, были одноклеточными организмами. Такие организмы (прокариоты, простейшие, водоросли) размножаются путем деления на дочерние клетки; таким образом, они не стареют и теоретически бессмертны. Старение и смертность отдельного организма стали возможны благодаря эволюции полового размножения, которая случилась при появлении грибковых / животных царств около миллиарда лет назад, и эволюции семенных растений 320 миллионов лет назад. Половой организм мог теперь передавать часть своего генетического материала для производства новых организмов и сам мог использоваться для выживания вида ²⁾. Однако, эта классическая биологическая идея была искажена открытием того факта, что бактерия E. coli может расщепляться на отдельные дочерние клетки, что открывает теоретическую возможность существования «возрастных классов» среди бактерий. Даже у людей и других смертных видов существуют клетки с потенциалом для бессмертия: раковые клетки, которые потеряли способность умирать при сохранении в клеточной культуре, такой как клеточная линия HeLa, и специфические стволовые клетки, такие как зародышевые клетки (производящие яйцеклетку и сперматозоиды). При искусственном клонировании, взрослые клетки могут омолаживаться до эмбрионального состояния, а затем использоваться для выращивания новой ткани или не стареющего животного. Нормальные человеческие клетки, однако, погибают после примерно 50 клеточных делений в лабораторной культуре (предел Хейфлика, обнаруженный Леонардом Хейфликом в 1961 году).

Ряд характерных симптомов старения наблюдаются у большинства или у значительной части людей в течение их жизни.

• Подростки теряют способность слышать высокочастотные звуки выше 20 кГц, которая наблюдается у маленьких детей ³⁾.
• Приблизительно в 25 лет начинается снижение когнитивных способностей. ⁴⁾
• Морщины появляются, в основном, из-за воздействия солнца.
• После достижения максимума в 25 лет, снижается женская фертильность.
• Люди старше 35 лет подвергаются риску развития пресбиопии (аномалия рефракции глаза, при которой человек не может рассмотреть мелкий шрифт или маленькие предметы), при этом большинство людей в возрасте 45-50 лет пользуются очками для чтения. Причиной является упрочнение линз за счет уменьшения уровней α-кристаллина, которое может ускоряться при воздействии более высоких температур. ⁵⁾
• В возрасте около 50 лет, у человека начинают седеть волосы. Выпадение волос в возрасте 50 лет наблюдается у около 30-50% мужчин и у четверти женщин.
• Обычно менопауза происходит между 49 и 52 годами.
• В возрасте 60-64 года, заболеваемость остеоартритом повышается до 53%. Только 20% людей сообщают об инвалидизирующем остеоартрите в этом возрасте.
• Почти половина людей старше 75 лет сталкивается с потерей слуха (пресбиакузисом), становящейся препятствием для разговорной речи. Многие позвоночные, такие как рыбы, птицы и земноводные, не страдают пресбиакузисом в старости, поскольку они способны регенерировать кохлеарные сенсорные клетки, тогда как млекопитающие, включая людей, генетически утратили эту способность ⁶⁾.
• К 80 годам, более половины всех американцев либо имеют катаракту, либо перенесли хирургическую операцию по катаракте.
• Хрупкость, определяемая как потеря мышечной массы и подвижности, встречается у 25% людей старше 85 лет. ⁷⁾
• Атеросклероз классифицируется как болезнь пожилых. Он приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям (например, инсульту и сердечным приступам), которые, в глобальном масштабе, являются наиболее распространенной причиной смерти.
• Предполагается, что максимальное время жизни человека составит «в обозримом будущем» 115 лет ⁸⁾. Самым старым человеком (исходя из надёжных свидетельств) была Жанна Калмент, достигшая возраста 122 лет и умершая в 1997 году.

С возрастом, деменция становится более распространенным явлением. Около 3% людей в возрасте от 65 до 74 лет, 19% в возрасте от 75 до 84 лет и почти половина людей старше 85 лет страдают деменцией. Спектр заболевания варьируется от умеренного когнитивного нарушения до нейродегенеративных нарушений болезни Альцгеймера, цереброваскулярного заболевания, болезни Паркинсона и болезни Лу Герига. Кроме того, многие типы памяти снижаются со временем, но это не относится к семантической памяти или к общим знаниям, таким как словарный запас, который обычно увеличивается или остаётся на том же уровне вплоть до позднего пожилого возраста. Интеллектуальные способности с возрастом снижаются, хотя скорость этого снижения варьируется в зависимости от типа и в действительности может оставаться стабильной на протяжении большей части жизни, внезапно ускоряясь, только когда люди приближаются к концу своей жизни. Таким образом, индивидуальные различия в скорости снижения когнитивных функций могут быть объяснены с точки зрения разной продолжительности жизни у людей ⁹⁾. Наблюдаются изменения в мозге: после достижения человеком возраста 20 лет, за каждое десятилетие на 10% уменьшается общая длина миелинизированных аксонов головного мозга. Возраст может приводить к нарушениям зрения, в результате чего снижается возможность невербальной коммуникации, что может привести к социальной изоляции и возможной депрессии. Дегенерация желтого пятна вызывает потерю зрения и увеличивается с возрастом, затрагивая почти 12% лиц старше 80 лет. Эта дегенерация вызвана системными изменениями в циркуляции продуктов выделения и ростом аномальных сосудов вокруг сетчатки. Можно провести грань между «проксимальным старением» (возрастные эффекты, которые возникают из-за определенных факторов в недавнем прошлом) и «дистальным старением» (возрастные различия, причина которых кроется в раннем детстве, например, полиомиелит у детей). Старение является одним из наиболее известных факторов риска для большинства заболеваний человека. Из примерно 150000 человек, которые умирают каждый день по всему миру, около двух третей – 100000 человек в день, умирают от возрастных причин. В промышленно развитых странах, эта доля выше и достигает 90%. ¹⁰⁾

В настоящее время, исследователи только начинают понимать биологические основы старения даже в относительно простых и недолговечных организмах, таких как дрожжи. ¹¹⁾ Менее всего известно о старении млекопитающих, отчасти из-за гораздо более продолжительных жизней даже у мелких млекопитающих, таких как мышь (около 3 лет). Модельным организмом для изучения старения является нематода C. elegans, благодаря её короткой продолжительности жизни в 2-3 недели, нашей способности легко производить генетические манипуляции или подавлять активность генов с интерференцией РНК или другими факторами ¹²⁾. Большинство известных мутаций и РНК-интерференционных мишеней, которые продлевают продолжительность жизни, были впервые обнаружены у C. elegans. Факторы, предлагаемые для воздействия на биологическое старение, делятся на две основные категории: запрограммированные и связанные с повреждением. Запрограммированные факторы следуют биологическому расписанию, возможно, одному из тех, которое может регулировать рост и развитие у детей. Это регулирование будет зависеть от изменений в экспрессии генов, которые влияют на системы, отвечающие за поддержание, восстановление и защитные ответы организма. Факторы, связанные с ущербом для организма, включают внутренние и экологические угрозы живым организмам, которые вызывают кумулятивные повреждения на разных уровнях. В подробном обзоре Лопес-Отин и его коллег (2013), которые обсуждают старение через объектив теории ущерба, предлагается девять метаболических «отличительных черт» старения у различных организмов, а особенно у млекопитающих:

• геномная нестабильность (мутации, накопленные в ядерной ДНК, в мтДНК и в ядерной пластине)
• истощение теломер (авторы отмечают, что искусственная теломераза даёт нераковое бессмертие к в обратном случае смертельным клеткам)
• эпигенетические изменения (включая образцы метилирования ДНК, посттрансляционную модификацию гистонов и ремоделирование хроматина)
• потеря протеостаза (сложение белка и протеолиз)
• дерегулированное распознавание питательных веществ (относящееся к сигнальному пути гормона роста / инсулиноподобного фактора роста-1, который является наиболее консервативным процессом управления старением в эволюции, а среди его целей – транскрипционные факторы FOXO3 / Sirtuin и комплексы mTOR, вероятно, реагирующие на ограничение калорий)
• митохондриальная дисфункция (авторы указывают, однако, что причинно-следственная связь между старением и увеличенным митохондриальным образованием активных форм кислорода уже не подтверждается недавними исследованиями)
• клеточное старение (накопление более не делящихся клеток в некоторых тканях, вызванное, в частности, p16INK4a / Rb и p19ARF / p53, чтобы остановить пролиферацию раковых клеток)
• истощение стволовых клеток (по мнению авторов, вызванное факторами повреждения, такими как вышеперечисленные)
• изменение межклеточной связи (охватывающее, в частности, воспаление, но, возможно, также другие межклеточные взаимодействия).

Существуют три основных метаболических пути, которые могут влиять на скорость старения:

• Путь FOXO3 / Sirtuin, вероятно, реагирующий на ограничение калорийности
• Путь гормона роста / инсулиноподобного фактора роста-1
• Уровни активности цепи электронного транспорта в митохондриях и (в растениях) в хлоропласте.

Вероятно, большинство из этих путей влияют на старение отдельно, потому что одновременное нацеливание на них приводит к увеличению продолжительности жизни. ¹³⁾

Скорость старения отличается у разных видов, и в значительной степени основывается на генетике. Например, многочисленные многолетние растения, начиная от клубники и картофеля и заканчивая ивой, обычно производят клоны самих себя путём вегетативного размножения и, следовательно, потенциально бессмертны, в то время как однолетние растения, такие как пшеница и арбуз, умирают каждый год и воспроизводятся путем полового размножения. В 2008 году было обнаружено, что инактивация только двух генов в однолетнем растении Arabidopsis thaliana приводит к его превращению в потенциально бессмертное многолетнее растение. Самые древние животные, известные до сих пор – это 15000-летние антарктические губки, которые могут воспроизводиться как половым путём, так и путём клонирования. Помимо клонического бессмертия, существуют некоторые виды, чья индивидуальная продолжительность жизни выделяется среди всех жизненных организмов Земли, включая сосну остистую (5062 года или 5067 лет) (однако Хейфлик утверждает, что сосна остистая не имеет клеток старше 30 лет), беспозвоночных, таких как венерка (известная как кваог в Новой Англии), в 508 лет, гренландская полярная акула (400 лет), различные глубоководные трубчатые черви (более 300 лет), рыба, такая как осетр и каменная рыба, и морской анемон и омар. Иногда у таких организмов наблюдается незначительное старение. Генетический аспект также был продемонстрирован в исследованиях, посвященных людям-долгожителям. В лабораторных условиях, исследователи продемонстрировали, что отдельные изменения в конкретных генах могут значительно продлить продолжительность жизни дрожжей и круглых червей, меньше у плодовых мух и ещё меньше – у мышей. Некоторые целевые гены имеют гомологи у разных видов и, в некоторых случаях, связаны с долговечностью у человека. ¹⁴⁾

• Метилирование ДНК: о сильном влиянии возраста на уровни метилирования ДНК было известно с конца 1960-х годов. Horvath предположил, что возраст метилирования ДНК измеряет кумулятивный эффект эпигенетической системы поддержания организма, но точный механизм этого неизвестен. Возраст метилирования ДНК крови предсказывает смертность от всех причин в более поздней жизни. Кроме того, преждевременно состарившиеся мыши могут омолодиться, а продолжительность их жизнь может увеличиться на 30% путем частичной «перезагрузки» схемы метилирования в их клетках (полный сброс приводит к появлению нежелательных бессмертных раковых клеток). Этот сброс в состояние молодого организма был экспериментально достигнут путем активации четырех транскрипционных факторов ДНК Яманаки – Sox2, Oct4, Klf4 и c-Myc (которые ранее обычно использовались для производства молодых животных из клонированных взрослых клеток кожи). ¹⁵⁾
• Теломеры: у людей и других животных клеточное старение объясняется сокращением теломер при каждом делении клеток. Когда теломеры становятся слишком короткими, клетки стареют и умирают или прекращают размножаться. Следовательно, длина теломер – это «молекулярные часы», предсказанные Хейфликом. Однако, длина теломер в штаммах диких мышей не связана с продолжительностью жизни, а мыши, лишенные фермента теломеразы, не демонстрируют значительного сокращения продолжительности жизни. Теломеры лабораторных мышей во много раз длиннее, чем человеческие теломеры. ¹⁶⁾ Исследование почти 1000 человек, наблюдаемых в течение десяти лет, показало, что, хотя у некоторых людей теломеры сокращаются с течением времени, у трети участников такого эффекта не наблюдается.
• Изменения в гене FOXO3A оказывают положительное влияние на продолжительность жизни у людей, и встречаются гораздо чаще у людей, живущих до 100 лет и старше – более того, это явление, по-видимому, встречается по всему миру. FOXO3A действует на семейство генов сиртуина, которые также оказывают значительное влияние на продолжительность жизни у дрожжей и у нематод. Сиртуин, в свою очередь, ингибирует mTOR.
• Ограничение калорийности приводит к увеличению продолжительности жизни у разных видов, что ¹⁷⁾, вероятно, опосредуется функцией определения питательных веществ пути mTOR.
• mTOR, белок, который ингибирует аутофагию, связан со старением через сигнальный путь инсулина. mTOR функционирует через сигналы питательных веществ и роста, из-за чего ученые полагают, что диетическое ограничение и mTOR связаны с точки зрения продолжительности жизни. Когда организмы ограничивают свою диету, активность mTOR снижается, что позволяет увеличить уровень аутофагии. В результате, старые или поврежденные части клеток перерабатываются, увеличивая продолжительность жизни и уменьшая вероятность ожирения. Считается, что это предотвращает скачки концентрации глюкозы в крови, приводя к снижению передачи сигналов инсулина. Это связано также с меньшей активацией mTOR. Поэтому большая продолжительность жизни была связана с ограничением калорий и чувствительностью к инсулину, ингибирующей mTOR, что, в свою очередь, чаще вызывало аутофагию. Возможно, что ингибирование mTOR и аутофагия уменьшают воздействие реакционноспособных видов кислорода на организм, которые наносят ущерб ДНК и другому органическому материалу, поэтому продолжительность жизни будет увеличена.
• Уменьшенный сигнальный путь роста гормона роста / инсулиноподобного фактора роста 1 были связаны с увеличением продолжительности жизни в различных организмах, включая плодовых мух, нематод и мышей. Точный механизм, с помощью которого снижение передачи сигналов GH / IGF-1 увеличивает продолжительность жизни, неизвестно, но различные мышиные штаммы со сниженной передачей сигналов GH и / или IGF-1 имеют сходный фенотип, который включает повышенную чувствительность к инсулину, повышенную устойчивость к стрессу и защиту от канцерогенеза. Изученные мышиные штаммы со сниженной передачей сигналов ГР показали увеличение продолжительности жизни от 20% до 68%, а мышиные штаммы со сниженной передачей ИФР-1 выявили увеличение продолжительности жизни на 19-33%, по сравнению с контрольными мышами.
• Сверхэкспрессия гена Ras2 увеличивает продолжительность жизни у дрожжей на 30%. Недавно было показано, что у дрожжевого мутанта, лишенного генов sch9 и ras2, наблюдается десятикратное увеличение продолжительности жизни в условиях ограничения калорийности, что является самым большим увеличением в любом организме.
• Эволюционные теории старения: многие утверждали, что продолжительность жизни, как и другие фенотипы, зависит от естественного отбора. Черты, которые приносят пользу раннему выживанию и воспроизводству, будут избраны, даже если они способствуют более ранней смерти. Такой генетический эффект называется антагонистическим эффектом плейотропии в отношении к генам (плейотропия означает, что ген имеет двойную функцию, что позволяет ему воспроизводиться в молодом возрасте, но снижает ожидаемую продолжительность жизни в пожилом возрасте) и называется одноразовым эффектом сомы при отношении к целой генетической программе (организм отвлекает ограниченные ресурсы от поддержания своего состояния до размножения). Биологические механизмы, регулирующие продолжительность жизни, эволюционировали несколько сотен миллионов лет назад.
• Некоторые данные подтверждаются бактериальными культурами, лишенными кислорода. ¹⁸⁾
• Теория объясняет, почему аутосомно-доминантное заболевание, болезнь Хантингтона, может наблюдаться в организме длительное время, хотя оно неизбежно летально. Кроме того, было высказано предположение, что некоторые из генетических вариантов, которые увеличивают рождаемость у молодых организмов, увеличивают риск развития рака в пожилом возрасте. Такие варианты встречаются в генах p53 и BRCA1.
• Согласно теории цикла репродуктивных клеток, старение специфически регулируется репродуктивными гормонами, которые действуют антагонистическим плейотропным способом посредством сигнализации клеточного цикла, способствуя росту и развитию на ранней стадии жизни, достигая репродукции, но переставая действовать в более позднем периоде жизни, приводя к старению (диозу) в тщетной попытке сохранить репродуктивную способность. ¹⁹⁾ Эндокринная дискразия, которая следует за потерей фолликулов с менопаузой и потерей клеток Лейдига и Сертоли во время андропаузы, приводит к подавлению аберрантной клеточной циркуляции, что приводит к гибели и дисфункции клеток, дисфункции тканей (болезни) и, в конечном счете, к смерти. Более того, гормоны, которые регулируют размножение, также регулируют клеточный метаболизм, что объясняет увеличение отложения жира во время беременности до осаждения централизованного ожирения с дисрегуляцией оси HPG после менопаузы и во время андропаузы (Atwood and Bowen, 2006). Эта теория, которая ввела новое определение старения, способствовала концептуализации того, почему и как старение происходит на эволюционном, физиологическом и молекулярном уровнях.
• Аутоиммунитет: идея о том, что старение является следствием увеличения количества аутоантител, которые атакуют ткани организма. Ряд заболеваний, связанных со старением, таких как атрофический гастрит и тиреоидит Хашимото, вероятно, являются аутоиммунными. Однако, несмотря на то, что воспаление очень заметно у старых млекопитающих, даже полностью иммунодефицитные мыши, выращенные в лабораторных условиях без патогенов, все еще стареют.
• Клеточный баланс между выработкой и потреблением энергии (энергетический гомеостаз) требует жесткой регуляции во время старения. В 2011 году было продемонстрировано, что уровни ацетилирования АМФ-активированной протеинкиназы изменяются с возрастом у дрожжей и что предотвращение этого изменения замедляет старение у дрожжей. ²⁰⁾

• ДНК как причина старения: повреждение ДНК считается общей причиной рака и старения, и утверждалось, что основные причины повреждения ДНК являются наиболее важными факторами старения. ²¹⁾ Генетические повреждения (аберрантные структурные изменения ДНК), мутации (изменения в последовательности ДНК) и эпимутации (метилирование областей промотора гена или изменения участков ДНК, которые регулируют экспрессию генов), могут вызывать аномальную экспрессию генов. Повреждения ДНК приводят к тому, что клетки прекращают делиться или индуцируется апоптоз, часто влияя на пулы стволовых клеток и, следовательно, препятствуя регенерации. Однако, исследования, проводимые на протяжении жизни мышей, предполагают, что большинство мутаций происходит во время развития эмбриона и в детстве, когда клетки часто делятся, поскольку каждое деление клеток связано с риском ошибки в репликации ДНК. ²²⁾
• Генетическая нестабильность: в клетках сердечной мышцы, собаки ежегодно теряют примерно 3,3% ДНК, в то время как люди теряют приблизительно 0,6% своей ДНК сердечной мышцы ежегодно. Эти цифры близки к соотношению максимальных долгожителей двух видов (120 лет против 20 лет, соотношение 6/1). Сравнительный процент ежегодной потери ДНК в мозге и лимфоцитах у собаки и человека также аналогичен. Как заявил ведущий автор Бернард Л. Штрелер, «… генетическое повреждение (в частности, потеря генов) почти наверняка (или, вероятно) является основной причиной старения». ²³⁾
• Накопление отходов: накопление отходов в клетках, предположительно, препятствует обмену веществ. Например, продукт отходов, называемый липофусцином, образует сложную реакцию в клетках, которые связывают жир с белками. Эти отходы накапливаются в клетках в виде небольших гранул, которые увеличиваются в размерах при старении человека. Отличительной чертой стареющих дрожжевых клеток является перепроизводство определенных белков. Индукция аутофагии может улучшить очищение токсичных внутриклеточных отходов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Было продемонстрировано увеличение продолжительности жизни у дрожжей, червей, мух, грызунов и приматов. Ситуация, однако, усложнилась тем, что во время старения также может происходить повышение регуляции аутофагии. Аутофагия усиливается у мышей с ожирением при ограничении калорий, физических упражнениях и диете с низким содержанием жира (но у этих мышей, по-видимому, не связано с активацией АМФ-активированной протеинкиназы, см. выше). ²⁴⁾
• Теория износа и разрыва: наиболее общая идея о том, что изменения, связанные со старением, являются результатом случайных повреждений, которые накапливаются с течением времени. ²⁵⁾
• Накопление ошибок: идея о том, что старение возникает в результате случайных событий, которые не имеют доказательств процесса устранения ошибок, которые постепенно наносят ущерб генетическому коду.
• Поперечная связь: идея о том, что старение является результатом накопления поперечно-связанных соединений, которые мешают нормальному функционированию клеток.
• Исследования митохондриальной ДНК мутаторных мышей показали, что повышенные уровни мутаций соматических мтДНК непосредственно могут вызывать различные фенотипы старения. Авторы предполагают, что мутации мтДНК приводят к образованию клеток с дефицитом респираторной цепи, а отсюда – и к апоптозу и потере клеток. Однако, они ставят под сомнение это предположение, исходя из общего предположения о том, что митохондриальные мутации и дисфункция приводят к увеличению выработки реакционноспособных видов кислорода (ROS) ²⁶⁾.
• Теория свободных радикалов: повреждение свободными радикалами или, в целом, реакционноспособными формами кислорода или окислительный стресс, создает ущерб, который может вызвать симптомы, которые признаются как старение. Группа Майкла Ристоу доказала, что влияние ограничения калорий может быть связано с увеличением образования свободных радикалов в митохондриях, что приводит к вторичной индукции повышенной антиоксидантной защитной способности.
• Окисление ДНК и ограничение калорий: ограничение калорий уменьшает 8-ОН-dG повреждение ДНК в органах стареющих крыс и мышей. Таким образом, уменьшение окислительного повреждения ДНК связано с более медленной скоростью старения и увеличением продолжительности жизни.

Калорийное ограничение существенно влияет на продолжительность жизни у многих животных, включая способность сдерживать или предотвращать многие возрастные заболевания. Как правило, это включает потребление 60-70% от того количества калорий, что животное будет потреблять ad libitum, при этом сохраняя надлежащее потребление питательных веществ. Было показано, что у грызунов продолжительность жизни увеличивается на 50%, аналогичные эффекты наблюдаются у дрожжей и дрозофилы. Нет данных о продолжительности жизни у людей на диете с ограничением калорий, но в нескольких отчетах содержится информация о том, что такая диета способствует защите от возрастных заболеваний. ²⁷⁾ Два основных текущих исследования на макаках-резусах первоначально выявили разрозненные результаты; в то время как одно исследование, проведенное Университетом Висконсина, показало, что ограничение калорийности продлевает продолжительность жизни, второе исследование, проведенное Национальным институтом по проблемам старения (NIA), не обнаружило никаких эффектов ограничения калорийности на долговечность. Тем не менее, оба исследования показали улучшение ряда параметров здоровья. Несмотря на одинаковую низкокалорийную диету, сам состав диеты отличался в этих двух исследованиях (в частности, высоким содержанием сахарозы в исследовании Висконсина), а обезьяны имели различное происхождение (Индия, Китай), что изначально предполагает, что факторами долголетия являются генетика и диетический состав, а не просто снижение потребления калорий. Однако, в сравнительном анализе в 2014 году, исследователи из Висконсина обнаружили, что предположительно не голодающие обезьяны NIA, на самом деле, имеют умеренный недостаток веса, по сравнению с другими популяциями обезьян, и утверждалось, что это было связано с распределенным протоколом питания NIA, в отличие от протокола питания Висконсина ad libitum. Было сделано заключение, что среднее ограничение калорийности, а не экстремальное ограничение калорийности, достаточно для получения наблюдаемых преимуществ для здоровья и долголетия у изученных макак-резусов. ²⁸⁾ В своей книге «How and Why We Age», Хейфлик говорит, что ограничение калорийности может быть неэффективным для людей, ссылаясь на данные Балтиморского длительного исследования старения, которые показывают, что стройность не способствует долголетию. Также утверждается, что умеренное ожирение в более позднем возрасте может улучшить выживаемость, но более новые исследования выявили другие факторы, такие как потеря веса из-за смертельной болезни. При учете этих факторов, оптимальный вес тела в возрасте старше 65 лет соответствует более компактному индексу массы тела от 23 до 27. Альтернативно, преимущества ограничения калорий также можно найти, изменив профиль макроэлементов, чтобы уменьшить потребление белка без каких-либо изменений уровня калорий, что приводит к аналогичному увеличению продолжительности жизни. Ограничение диетического белка не только ингибирует активность mTOR, но также IGF-1, двух механизмов, участвующих в старении. В частности, снижение потребления лейцина является достаточным для ингибирования активности mTOR, достижимой путем снижения потребления пищи у животных. Считается, что средиземноморская диета связана со снижением риска сердечных заболеваний и ранней смерти ²⁹⁾. Основными причинами снижения риска смерти, по-видимому, является более высокий уровень потребления овощей, рыбы, фруктов, орехов и мононенасыщенных жирных кислот, то есть, оливкового масла. Продолжительность времени сна также влияет на смертность. Долгожители обычно спят шесть-семь часов каждую ночь. Недостаток сна (<5 часов) более чем удваивает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, но избыток сна (> 9 часов) связан с удвоением риска смерти, хотя и не связан, в основном, с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сон продолжительностью более 7-8 часов в день постоянно ассоциируется с увеличением смертности, хотя причиной этого являются, вероятно, другие факторы, такие как депрессия и социально-экономический статус, которые будут иметь статистическую корреляцию. Наблюдение на сном среди племен охотников-собирателей из Африки и из Южной Америки показало сходные паттерны сна на всех континентах: средняя продолжительность сна составляет 6,4 часа (с разницей между летом и зимой 1 час), дневной сон (сиеста) встречается редко, а бессонница – очень редко (в десять раз меньше, чем в промышленных обществах). ³⁰⁾ Физические упражнения могут увеличить продолжительность жизни. Люди, которые занимаются умеренной и высокой физической активностью, имеют более низкую смертность по сравнению с людьми без физической активности. Умеренные тренировки коррелировали с предотвращением старения и улучшением качества жизни за счет снижения воспалительного потенциала. Большинство преимуществ от упражнений достигается примерно с 3500 минут метаболического эквивалента (MET) в неделю. Например, подъём по лестнице в течение 10 минут, уборка пылесосом в течение 15 минут, садоводство в течение 20 минут, пробежка 20 минут и ходьба или езда на велосипеде в течение 25 минут ежедневно, позволяет достичь около 3000 MET минут в неделю. Избежание хронического стресса (противоположного кратковременному стрессу) связано с более медленной потерей теломер в большинстве, но не во всех, исследованиях, и со сниженными уровнями кортизола. Хронически высокий уровень кортизола компрометирует иммунную систему, вызывает сердечные повреждения / артеросклероз и связан со старением лица, а последнее, в свою очередь, является маркером повышенной заболеваемости и смертности. Мета-анализ показывает, что одиночество связано с более высоким риском смертности, чем курение. Стресс может быть противопоставлен социальной связи, духовности и (для мужчин более четко, чем для женщин), семейной жизни, причем все вышеперечисленные факторы связаны с долголетием. ³¹⁾

Было показано, что следующие лекарства и вмешательства замедляют или реверсируют биологические эффекты старения на животных моделях, но пока нет подобных данных на людях. Данные на животных и людях предполагают, что ресвератрол может быть миметиком ограничения калорий. В 2015 году проходило исследование метформина относительно его потенциального влияния на замедление старения у червя C.elegans и сверчка. Его влияние на здоровых людей неизвестно. Powers et al. в 2006 году впервые продемонстрировали увеличение продолжительности жизни у эукариот при помощи рапамицина, который продемонстрировал дозозависимый эффект на продолжительность жизни в дрожжевых клетках. В исследовании 2009 года, продолжительность жизни мышей, получавших рапамицин, увеличилась с 28 до 38% от начала лечения или от 9 до 14% в общем увеличении максимальной продолжительности жизни. Особо следует отметить, что лечение у мышей началось в возрасте 20 месяцев, что эквивалентно 60 человеческим годам. Впоследствии было показано, что рапамицин продлевает продолжительность жизни мыши в нескольких отдельных экспериментах, ³²⁾ и в настоящее время тестируется на этот эффект у нечеловеческих приматов (обезьяна-мартышка). Раковый генетик Рональд А. Депиньо и его коллеги опубликовали исследования на мышах, у которых активность теломеразы была сначала генетически удалена. Затем, после того, как мыши были преждевременно состарены, они восстанавливали активность теломеразы путем реактивации гена теломеразы. В результате, мышей омолодили: ссохшиеся семенники вернули нормальную форму, и животные восстановили свою плодовитость. Другие органы, такие как селезенка, печень, кишечник и мозг, восстановились из их болезненного состояния. «Эти данные предлагают возможность замедления нормального старения человека путем повторного пробуждения фермента в клетках, где он перестает работать», - говорит Рональд ДеПинью. Однако, активирующая теломераза у людей может потенциально стимулировать рост опухолей. Наиболее известные генетические вмешательства у C. elegans увеличивают продолжительность жизни в 1,5-2,5 раза. По состоянию на 2009 год, рекорд увеличения продолжительности жизни у C. elegans связан с мутацией одного гена, которая увеличивает выживаемость взрослых в десять раз. Сильное сохранение некоторых механизмов старения, обнаруженное в модельных организмах, подразумевает, что они могут быть полезными для повышения выживаемости человека. Однако, польза не может быть пропорциональной; увеличение продолжительности жизни обычно больше у C. elegans, чем у плодовых мух, и больше у плодовых мух, чем у млекопитающих. Одним из объяснений этого является то, что млекопитающие, будучи намного более долгоживущими, уже имеют много черт, которые способствуют продолжительности жизни.

Некоторые исследовательские усилия направлены на замедление старения и продление продолжительности жизни. ³³⁾ Национальный институт США по проблемам старения в настоящее время финансирует программу тестирования, в соответствии с которой исследователи назначают соединения (основанные на конкретных моделях молекулярного старения) для оценки их влияния на продолжительность жизни и возрастные биомаркеры у беспородных мышей. Предыдущее тестирование, связанное с возрастом у млекопитающих, оказалось в значительной степени невоспроизводимым из-за небольшого количества животных и плохих условий для их содержания. Программа интервенционных испытаний направлена на решение этой проблемы путем проведения параллельных экспериментов в трех международно признанных центрах старения мышей, Barshop Institute UTHSCSA, Мичиганском университете в Анн-Арборе и Лаборатории Джексона. Несколько компаний и организаций, таких как Google Calico, Human Longevity, Craig Venter, Gero, SENS Research Foundation и Science for Life Extension в России, выразили свою цель как прекращение или замедление старения. Существуют призы за увеличение срока жизни и замедление старения у млекопитающих. Methuselah Foundation предлагает Mprize. Недавно была запущена премия за долголетие Пало Альто в размере 1 миллион долларов. Это делается для стимулирования исследований, призванных поощрять команды со всего мира конкурировать в попытке «взломать код», который регулирует наше здоровье и продолжительность жизни. Она была основана Джоном Юном. ³⁴⁾

В различных культурах к возрасту относятся по-разному. Возраст взрослого человека обычно измеряется целыми годами с момента рождения. Произвольные разделения, установленные для обозначения периодов жизни, могут включать в себя: детство (младенчество, детство, подростковый период, юность), раннюю взрослую жизнь, среднюю взрослую жизнь и позднюю зрелость. Большинство правовых систем определяет конкретный возраст, когда физическое лицо может или обязано выполнять определенные виды деятельности. Эти возрастные характеристики включают возраст для голосования, возраст употребления алкоголя, возраст согласия, возраст совершеннолетия, возраст уголовной ответственности, брачный возраст, возраст выдвижения на избираемые должности и обязательный возраст выхода на пенсию. Например, вход в кино может зависеть от возраста в соответствии с системой оценки кинофильмов. Стоимость автобуса может быть снижена для молодых или старых категорий граждан. Каждая нация, правительство и неправительственная организация имеют разные способы классификации возраста. Другими словами, хронологическое старение можно отличить от «социального старения» (культурный возраст – ожидания того, как люди должны действовать по мере взросления) и «биологического старения» (физическое состояние организма с возрастом). В докладе о старении в XXI веке Фонда ООН в области народонаселения, была подчеркнута необходимость «разработки новой, основанной на правах, культуры старения, и изменение отношения общества к старению и пожилым людям, от получателей социальных пособий до активных членов общества». Фонд ООН в области народонаселения заявляет, что это «требует, в частности, работы по разработке международных документов по правам человека и их перевода в национальные законы и правила и позитивных мер, которые ставят под вопрос дискриминацию по возрасту и признают пожилых людей автономными субъектами общества». ³⁵⁾ Пожилые люди вносят свой вклад в общество, в том числе, в таких сферах, как уход за больными людьми и добровольные работы. Например, «Изучение боливийских мигрантов, которые [переехали в Испанию], обнаружило, что 69% мигрантов оставили своих детей дома, как правило, с бабушкой и дедушкой. В сельских районах Китая, бабушки и дедушки заботятся о 38% детей в возрасте до пяти лет, родители которых работают в городах».

Старение населения – это увеличение количества и доли пожилых людей в обществе. Старение населения имеет три причины: миграция, увеличение продолжительности жизни (снижение смертности) и снижение рождаемости. Старение оказывает значительное влияние на общество. Молодые люди, как правило, имеют меньше юридических привилегий (если они не достигли совершеннолетия), они с большей вероятностью будут стремиться к политическим и социальным изменениям, разрабатывать и внедрять новые технологии и нуждаться в образовании. Пожилые люди имеют другие требования от общества и правительства, и часто имеют другие ценности, например, ценят право на частную собственность и право на пенсию. В XXI веке, одной из наиболее значительных тенденций в области народонаселения является старение ³⁶⁾. В настоящее время, более 11% нынешнего населения мира составляют люди в возрасте 60 лет и старше, а Фонд Организации Объединенных Наций в области народонаселения (ЮНФПА) говорит о том, что к 2050 году это число возрастет примерно до 22%. Старение связано с развитием, которое позволило улучшить питание, санитарию, здравоохранение, образование и экономическое благополучие граждан. Следовательно, показатели рождаемости продолжают снижаться, а средняя продолжительность жизни - увеличиваться. Ожидаемая продолжительность жизни при рождении в настоящее время составляет более 80 лет в 33 странах. Старение является «глобальным явлением», которое наиболее быстро происходит в развивающихся странах, в том числе, с большим количеством молодежи, и ставит социальные и экономические проблемы, которые можно преодолеть при «правильном наборе политических мер для оснащения людей, семей и обществ для решения этих проблем и получения преимуществ». По мере увеличения ожидаемой продолжительности жизни и снижения рождаемости в развитых странах, средний возраст возрастает соответственно. По данным Организации Объединенных Наций, этот процесс наблюдается практически в каждой стране мира. Увеличение среднего возраста может иметь значительные социальные и экономические последствия, поскольку возраст рабочей силы становится все больше увеличивается, а число старых работников и пенсионеров растет по сравнению с количеством молодых работников. Пожилые люди, как правило, несут больше связанных со здоровьем расходов, чем молодые люди на рабочем месте, а также их лечение и содержание обходятся дороже. В большинстве развитых стран мира, использование пожилых в качестве рабочей силы в какой-то степени неизбежно. В Соединенных Штатах, например, Бюро статистики труда оценивает, что к 2020 году каждый четвертый американский рабочий будет в возрасте 55 лет или старше. Среди наиболее неотложных проблем пожилых людей во всем мире – обеспечение безопасности доходов. Это создает проблемы для правительств, связанные с тем, что пожилые люди обеспечивают инвестиции в пенсионные системы в целях обеспечения экономической независимости и сокращения масштабов нищеты в пожилом возрасте. Эти проблемы различны для развивающихся и развитых стран. ЮНФПА заявил, что «Устойчивость этих систем вызывает особую озабоченность, особенно в развитых странах, в то время как социальная защита и пенсионное обеспечение по старости остаются проблемой для развивающихся стран, где значительная часть рабочей силы находится в неформальном секторе». Глобальный экономический кризис усилил финансовое давление для обеспечения экономической безопасности и доступа к здравоохранению в старости. Для повышения этого давления, «должны быть реализованы социальные защитные этажи для обеспечения безопасности доходов и доступа к основным медицинским и социальным услугам для всех пожилых людей и обеспечения системы социальной защиты, которая способствует отсрочке инвалидности и предотвращению обнищания в пожилом возрасте. Утверждалось, что старение населения подорвало экономическое развитие. Данные свидетельствуют о том, что пенсии, изменяя благосостояние пожилых людей, также приносят пользу целым семьям, особенно во время кризиса, когда может иметь место нехватка или потеря работы в домашних хозяйствах. В исследовании, проведенном Австралийским правительством в 2003 году, было подсчитано, что «женщины в возрасте от 65 до 74 лет ежегодно выделяют 16 млрд. долл. США на неоплачиваемую опеку и добровольную работу. Аналогичным образом, мужчины в одной возрастной группе ежегодно вносили 10 млрд. долл. США». Из-за увеличения доли пожилых людей в населении, расходы на здравоохранение будут продолжать расти по сравнению с экономикой в ближайшие десятилетия. Это считается негативным явлением, и следует рассмотреть эффективные стратегии, такие как повышение производительности труда, чтобы иметь дело с негативными последствиями старения. ³⁷⁾

В области социологии и психического здоровья, старение рассматривается в пяти разных точек зрения: старение как зрелость, старение как ухудшение жизненного уровня, старение как событие жизненного цикла, старение как поколение и старение как этап. Позитивные корреляции со старением часто включают экономику, занятость, брак, детей, образование и чувство контроля, а также многие другие. Социальная наука о старении включает теорию разъединения, теорию активности, теорию селективности и теорию непрерывности. Выход на пенсию, общий переход, с которым сталкиваются пожилые люди, может иметь как положительные, так и отрицательные последствия. Поскольку в настоящее время увеличивается количество людей, жизнь которых поддерживается искусственно, некоторые теоретики утверждают, что существует потребность в разработке новых определений старения и, например, было предложено биотехнологическое социальное определение старения. ³⁸⁾

С возрастом происходят неизбежные биологические изменения, которые увеличивают риск заболеваний и инвалидности. ЮНФПА заявляет, что «Подход к медицинскому обслуживанию на протяжении всего жизненного цикла – это процесс, который начинается рано, продолжается во время репродуктивных лет и продолжается в пожилом возрасте, имеет важное значение для физического и эмоционального благополучия пожилых людей и, в действительности, всех людей. Государственная политика и программы должны дополнительно учитывать потребности пожилых обедневших людей, которые не могут позволить обеспечить себе медико-санитарную помощь». Во многих обществах в Западной Европе и Японии имеется стареющее население. Хотя воздействие на общество является сложным, существует озабоченность по поводу воздействия на спрос на здравоохранение. Большое количество предложений в литературе для конкретных вмешательств, чтобы справиться с ожидаемым увеличением спроса на долгосрочный уход в стареющих обществах, может быть разделено на четыре рубрики: повышение эффективности системы; изменение сервиса; поддержка неформальных попечителей; и изменение демографических параметров. ³⁹⁾ Однако, ежегодный рост расходов на здравоохранение, в основном, обусловлен не увеличением спроса со стороны стареющего населения, а, скорее, ростом доходов, дорогостоящих новых медицинских технологий, нехваткой медицинских работников и информационной асимметрией между поставщиками медицинских услуг и пациентами. Ряд проблем со здоровьем становится более распространенным по мере взросления людей. К ним относятся проблемы психического здоровья, а также проблемы физического здоровья, особенно, слабоумие. По оценкам, старение населения объясняет лишь 0,2 процентных пункта ежегодных темпов роста расходов на медицинские услуги в размере 4,3% с 1970 года. Кроме того, некоторые реформы системы Medicare в Соединенных Штатах в период с 1996 по 2000 годы уменьшили расходы пожилых людей на домашнее здравоохранение на 12,5% в год.

Позитивное самовосприятие здоровья коррелирует с более высоким уровнем благосостояния и снижением смертности среди пожилых людей. Были предложены различные причины этой связи; люди, которые объективно здоровы, могут естественно оценивать свое здоровье лучше, чем здоровье своих коллег, хотя эта связь наблюдалась даже в исследованиях, которые контролировали социально-экономический статус, психологическое функционирование и состояние здоровья. Этот вывод, как правило, более эффективен для мужчин, чем для женщин, хотя эти отношения не являются универсальными во всех исследованиях и могут быть истинными только в некоторых случаях. ⁴⁰⁾ По мере станения, субъективное здоровье остается относительно стабильным, хотя объективное здоровье ухудшается. Фактически, воспринимаемое здоровье улучшается с возрастом, если при этом объективное здоровье остается прежним в уравнении. Это явление известно как «парадокс старения». Это может быть результатом социального сравнения, например, чем старше становится человек, тем больше он склонен считать себя находящимся в лучшей форме, чем его сверстники. Пожилые люди часто связывают свой функциональный и физический спад с нормальным процессом старения. ⁴¹⁾

Концепция успешного старения может быть прослежена до 1950-х годов, и была популяризирована в 1980-х годах. Традиционные определения успешного старения подчеркивали отсутствие физических и когнитивных нарушений. В статье 1987 года, Роу и Кан охарактеризовали успешное старение как включающее три компонента: а) свободу от болезней и инвалидности; б) высокое когнитивное и физическое функционирование; в) социальное и продуктивное взаимодействие. ⁴²⁾

Древнегреческий драматург Еврипид ( V в. до н. э.) описывает многоглазого мифологического монстра Гидру как имеющего регенеративную способность, которая делает его бессмертным, что является исторической основой названия биологического рода Hydra. В Книге Иова (ок. 6 в. до н. э.) человеческая жизнь описывается как неотъемлемо ограниченная и сопоставляется с врожденным бессмертием, которое может иметь срубленное дерево при вегетативной регенерации ⁴³⁾.

:Tags