Шелковица белая (тутовое дерево) – это растение, плоды и корни которого традиционно используются для поддержания жизненной силы и иммунитета; может усиливать когнитивную функцию (что в основном не изучено) и обладать противораковым действием.
Шелковица белая – тутовое дерево. Чаще всего используют плоды, однако стебель и листья также широко используются в качестве чая и в последнее время в добавках в виде спиртовых/этилацетатных экстрактов для концентрирования биологически активных веществ. Понятие шелковица может рассматриваться как синоним широко известного слова «тутовник», где вид Alba фактически означает белый (получено из латинского понятия Albus). Другие растения, относящиеся к шелковице, различаются окраской, (черная шелковица, черное тутовое дерево) и не рассматриваются в данной статье. Все части белого тутового дерева используются в традиционной китайской медицине в различных целях, но на сегодняшний день большая часть свидетельств относительно белой шелковицы касается ее антидиабетических свойств. Что неожиданно, имеется большое число повторяющихся доказательств относительно грызунов, свидетельствующих об ее эффективности в снижении уровня сахара в крови независимо от предварительного состояния (вызванный токсином диабет, вызванный рационом диабет, генетически диабетические или нормальные грызуны), но данные на человеке на сегодняшний день отсутствуют. Вещество всего лишь ингибирует поглощение углеводов из кишечника, при этом наибольшая сила действия проявляется в ингибировании поглощения сахара (достаточно слаба в ингибировании поглощения углеводов, но синергична с суданской розой, за счет чего они могут составлять эффективное сочетание). Главным образом, это связано с аминосахаром, известным как 1-деоксинойиримицин, который представляет собой молекулу глюкозы с присоединенным к ней азотом; он ингибирует фермент, обладающий аффинностью для сахаров, посредством конкурентного ингибирования, когда фермент притягивается к структуре глюкозы, но не может эффективно действовать в связи с азотной группой (которая обычно не представлена в сахарах и ослабляет функции ферментов). Наблюдается перспективное когнитивное действие, связанное с белой шелковицей, при этом некоторые факты говорят о том, что она может усиливать память и когнитивную деятельность на уровне эффективности, близком к пирацетаму; любопытно, что в белой шелковице содержится некоторое количество пирроловых алкалоидов (структурный класс молекул, к которому принадлежит пирацетам), но они все-таки не связаны с наблюдаемым полезным действием на когнитивную деятельность. Белая шелковица также может обладать существенным полезным влиянием на состояние сердечно-сосудистой системы (с улучшениями относительно циркулирующих липидов и холестерина, при этом наблюдается весьма сильное снижение разрастания атеросклеротических бляшек, вероятно, связанное с сильным противовоспалительным действием в лабораторных условиях), но подобно и другим заявленным воздействиям, это не было протестировано на человеке. На сегодняшний день факты свидетельствуют о том, что шелковица белая представляет собой достаточно перспективный функциональный продукт питания и чай, который может обладать полезным действием в качестве добавки, особенно в отношении когнитивной деятельности и контроля глюкозы, но на данный момент не имеется достаточных доказательств, свидетельствующих, насколько сильно это полезное действие у людей и может или нет белая шелковица использоваться в качестве добавки.
Разновидность:
Хорошо сочетается с:
С целью снижения поглощения углеводов и скачков уровня глюкозы в результате приема пищи, шелковицу белую следует принимать одновременно с источниками упомянутых углеводов. Дозировка составляет 500-1000 мг/кг в исследованиях на крысах (предполагается содержание 1-деоксинойиримицина в 0.11%), исходя из которой расчетная человеческая доза составляет:
Концентрированные экстракты могут снижать указанные выше дозы. Концентрированный в соотношении 10:1 экстракт (относительно содержания 1-деоксинойиримицина) требует 900-1800 мг для наибольшего веса. Относительно воспаления и других проблем со здоровьем (таких как заболевания, вызываемые мочевой кислотой), крысиная доза находится в диапазоне 20-200 мг/кг, исходя из чего расчетная человеческая доза составляет:
Шелковица белая (семейство Тутовые), иногда упоминаемая как «белая смерть» или «белое тутовое дерево» - это использующийся в медицине плод (при этом кора и корни также находят некоторое медицинское применение), при этом в традиционной китайской медицине растение используется в качестве противовоспалительного, диуретического, противокашлевого, отхаркивающего, жаропонижающего средства и средства против головной боли. Другие названия включают Карайямагува (японское названия, обозначает растение в целом), и Сохакухи (лекарственная кора корня); Китайское понятие для коры корня – Сан-Бай-Пи, а английское – ветвь смерти.2) Чай из шелковицы носит название Сан-Юп, если изготовлен из листьев, и Сан-Цзи, если изготовлен из ствола. Белое тутовое дерево (шелковица белая) – это средство традиционной китайской медицины, в которой, хотя и используются все части, стволу уделяется наибольшее внимание; чаи изготовляются из стволов. Понятие «Тутовник» относится к роду шелковицы, при этом понятие «белый тутовник» относится именно к виду Белые рода шелковиц (шелковица белая). Хотя понятие тутовник используется в отношении именно шелковицы белой в связи с ее популярностью, оно также может относится к другим видам, таким как шелковица черная или шелковица красная. Существует около 10-16 видов тутовника, культивируемых в субтропических, теплых и умеренных регионах Азии, Африки и Северной Америки, и до 24 видов всего, при этом один из них, известный как шелковица гладкая, является широко распространенным в Пакистане гибридным видом.3) Тутовник представляет собой общее понятие для рода шелковиц, при этом белый тутовник специфичен для шелковицы белой.
Плоды сами по себе содержат 81.72+/-2.25% влаги, 0.57+/-0.11% золы (минералы и другие негорючие соединения), 0.48+/-0.11% жиров, 1.55+/-0.30% белков и 1.47+/-0.15% волокна; общее содержание углеводов в свежих плодах составляет 14.21+/-1.01% (76% сухого веса), при этом свежие пложы содержат 67 ккал на 100 г. Эти данные одинаковы для шелковицы черной и гладкой, за исключением того, что шелковица черная обладает более высоким содержанием волокна (11% сырого веса).4) Множество некалорийных биологически активных веществ, в большинстве своем уникальных для шелковицы белой, включает:
Что касается вышеупомянутых молекул, которые относительно уникальны для белой шелковицы (их названия образованы из слов Morus или Alba), большинство из них еще не показали себя в качестве активных ингредиентов. Определенно возможно, что уникальные биологически активные вещества лежат в основе некоторых полезных эффектов белой шелковицы, но большая часть биологически активных веществ, вызывающих интерес, представлена в следующих разделах. Молекулы флавоноидов (которые могут быть общими для многих растений):
Класс молекул кверцетина, с коньюгатом 3-(6-малонилглюкозидом), играет такую же роль, как и класс молекул стильбена (ресвератрол и оксиресвератрол, где глюкозиды, известные как «малберозиды», уникальны для этого растения). Кроме того, аминосахара имеют большое значение в противодиабетическом действии. Урсоловая и хлорогеновая кислоты не могут быть исключены из противодиабетического действия, в то время как антоцианины – вероятно, могут, поскольку представляют собой красно-голубые пигменты и их содержание достаточно низкое, чтобы растение называлось «белый тутовник» (содержатся в большом количестве в шелковице черной; черном тутовнике) Калорийные биологически активные вещества представлены:
Существует множество более крупных молекул с обозначением «куванон» или «албанол», по строению представляющие собой комбинацию изопренилированного флавоноида со структурой халькона; последние представлены в шелковице белой. Эти мета-структуры относятся к продуктам присоединения по реакции Дильса-Альдера, получившим название от специфической химической реакции, за счет которой растение образует их. Общее число флавоноидов в листьях белой шелковицы приблизительно составляет 26.41+/-1.14 мг/г сухого веса рутиновых эквивалентов или 58.09+/-2.32 мг/г эквивалентов галлиевой кислоты.24) Общее число полифенольных соединений составляет 260.00+/-20.00 мг/г эквивалентов галлиевой кислоты. Общее количество фенольных смол наиболее высокое в листьях и наиболее низкое в стволе (в плодах содержится среднее количество), при этом уровень флавоноидов наиболее низкий в плодах, а листья обладают наивысшей их концентрацией. При сравнении, шелковица белая и черная имеют одинаковый уровень фенольных смол, при этом одни исследования сообщают о более высоком уровне фенольных смол в черной, а другие – в белой. В целом, листья шелковицы белой обладают достаточно сильным антиокислительным действием (ИК50 в 20.10+/-0.78 мкг/мл в дифенилпикрилгидразил-анализе в естественных условиях)25), что распространяется и на чаи. Спиртовые экстракты (любых частей шелковицы белой) обладают более сильным действием, чем горячие водные вытяжки, но, тем не менее, ацетоновые экстракты несущественно эффективнее, чем спиртовые.26) Фенольные смолы (и подкласс фенольных смол, известный как «флавоноиды») содержатся в достаточно больших количествах во всех частях белой шелковицы, при этом наибольшее содержание обнаружилось в стволе и листьях; хотя они могут содержаться в чаях (горячих вытяжках), их концентрация достигает максимального уровня в спиртовых и ацетоновых экстрактах.
Малберозид A (диглюкозид оксиресвератрола) обладает менее чем 1% пероральной биологической усвояемостью у крыс в связи с экстенсивным метаболизмом по отношению к оксиресвератролу; оксиресвератрол имеет сравнительно лучшую поглощаемость в клетках Caco-2, при этом подвержен влиянию эффлюксных белков P-гликопротеина. Существуют ограниченные доказательства, но гликозид оксиресвератрола нуждается в метаболизации в агликон оксиресвератрола перед тем, как произойдет большая часть поглощения. Относительно большинства компонентов шелковицы, фармакокинетические данные отсутствуют.
Малберозид A может быть метаболизирован либо в оксиресвератрол, либо в один из двух коньюгатов оксиресвератрола (оксиресвератрол-2-O-β-d-глюкуронозил посредством глюкуронизации и оксиресвератрол сульфат), что было обнаружено в крысином кале в результате перорального приема; число коньюгатов в этих дозах кала составляло до половины принятой перорально дозы малберозида A.27) Малберозид A оказался неожиданно стабилен под действием меняющихся условий pH (выживание в желудочном соке до часа в естественных условиях) и метаболизируется при инкубации в микрофлоре кишечника.
Морацин M представляет собой ингибитор PDE4, ингибирующий субэлементы D2 и B4 со значениями ИК50 в 2.9 микромоль и 4.5 микромоль соответственно, обладая слабым ингибирующим потенциалом относительно PDE5 (в 13 раз меньшее ингибирование, чем PDE4s) и PDE9 (в 30 раз меньше). Морацин C также ингибирует PDE4D2 с меньшей (26 микромоль) силой действия, уступая активному контролю (рофлумиласт в дозе 0.46 наномоль) и в сравнении с лютеолином (неспецифичный ингибитор PDE из экстракта артишока28)), морацин M превосходит ИК50 лютеолина в 19.1 микромоль и ингибирование ресвератролом (14 микромоль). PDE4 представляет собой характерный для cAMP фермент фосфодиэстеразы, и его ингибирование усиливает синаптическую функцию путем повышения гиппокампальной концентрации cAMP (данные исследований ролипрама, мощного выборочного ингибитора PDE4).29) Морацин M является ингибитором PDE4, более сильным, чем другие молекулы, получаемые из нутрицевтиков (но все же не настолько эффективен, как прототипный препарат сравнения ролипрам). Хотя ингибирование PDE4 способствует когнитивной деятельности (исследования, использовавшие ролипрам), и шелковица белая продемонстрировала улучшения в когнитивной деятельности, все же не было очевидно, что это связано с ингибированием PDE4 Этилацетатный экстракт шелковицы белой положительно стимулирует рецепторы ГАМК(A), что предположительно связано с соединениями санггенона; в концентрациях между 1-100 микромоль демонстрирует значения ЭК50 в диапазоне13-17 микромоль и максимальную силу действия около 30 микромоль или выше (кривая доза-реакция была снижена в более высоких концентрациях), при этом наблюдалось повышение в диапазоне 718-750% активации рецепторов ГАМК(A), при этом 30 микромоль сами по себе активируют рецепторы, хотя с меньшей силой действия, чем сама ГАМК. Данное исследование отметило, что сила действия относительно положительного стимулирования была аналогична 8-лавандулиловым флавоноидам из Софоры желтоватой и вогонину из шлемника байкальского. Антидопаминергическое действие этилацетатного экстракта (неизвестное биологически активное вещество) было продемонстрировано путем усиления вызванного фенобарбиталом сна.30) Два независимых механизма свидетельствуют о возможных расслабляющих, анксиолитических или седативных свойствах неизвестной силы действия
Пероральный прием доз в 50, 100 или 200 мг/кг экстракта из плодов белой шелковицы на протяжении недели может дозозависимо повышать высвобождение фактора роста нервной ткани в гиппокампе крыс и вслед за этим – молекулярных мишеней (отросток аксона, синаптическое образование и возбуждение cAMP), также были отмечены улучшения в процессе познания. Другое исследование, оценивавшее антистрессовое действие и использовавшее этилацетатный экстракт, отметило, что доза 25-100 мг/кг на протяжении 21 дня превосходила неподверженный стрессу контроль относительно снижения времени задержки, что свидетельствует об улучшениях в памяти (подвергнутая стрессу группа, принимавшая белую шелковицу).31) Способна улучшать образование памяти и когнитивную деятельность у нормальных крыс. В связи с ограниченными исследованиями, на сегодняшний день не было обнаружено причинное биологически активное вещество, но были определены целесообразные пероральные дозы (50-100 мг/кг у крыс соотносятся с 8-16 мг/кг у людей.
Экстракт шелковицы с высоким содержанием цианидин-3-глюкозида в дозе 1-50 мкг/мл способен снижать клеточную смертность (95.1+/-1.6%, вызванную недостаточностью кислорода/глюкозы), до выживаемости в 37.6+/-5.3% при максимальной концентрации и до 61.4-61.5% при минимальных концентрациях в 5-10 мкг/мл, при этом был неэффективен против вызванной глутаматом нейротоксичности.32)
Метанольный экстракт шелковицы белой может обладать антидопаминергическим действием, так как он продемонстрировал усиление вызванной галоперидолом и метоклопрамидом каталепсии у мышей, когда белая шелковица принималась в количестве 50-200 мг/кг, а также увеличил продолжительность времени вызванного фенобарбиталом сна, при этом снижая вызванную амфетамином драчливость у мышей. В этом экстракте были выявлены алкалоиды и сапонины, также было отмечено ослабление вызванного допамином сжатия семявыводящих протоков. Чрезмерное употребление галоперидола (антагониста допаминового D2) связано с эксайтотоксичностью, которую шелковица белая ослабляет в естественных условиях.33) Проявляет потенциальное антидопаминергическое действие, которое может быть связано с нейрозащитой; практическая применимость неизвестна.
На модели хронического стресса ограничения, этилацетатный экстракт белой шелковицы (25-100 мг/кг), принимаемый за 60 минут до теста стрессом (ежедневно в течение 10 дней), способен предотвращать появление когнитивного дефицита, вызванного стрессом, при этом активный контроль 1 мг/кг диазепама превосходит все дозы, но 100 мг/кг в первый день (равная сила действия 100 мг/кг) и на протяжении 10 дней все дозы белой шелковицы становятся более эффективными, чем 1 мг/кг диазепама (тест на пассивное избегание удара и тест с приподнятым крестообразным лабиринтом). Данное исследование отметило ограничение изменений окислительных ферментов (изменены стрессом, в некоторой степени нормализуются белой шелковицей и диазепамом), при этом уровень кортикостерона в сыворотке был нормализован у всех подвергнутых стрессу групп. Другое исследование, использовавшее тестирование постоянным стрессом (21 день), выявило, что равная доза того же экстракта способна предохранять от потери памяти, связанной с постоянным стрессом (диазепам неактивен), при этом две более низкие дозы (25-50 мг/кг) имеют тенденцию превосходить неподверженный стрессу контроль. Оба исследования отметили нормализацию уровня глюкозы в сыворотке и изменений массы органов (биомаркеры стресса).34) В других исследованиях было показано, что шелковица белая в отсутствие стресса в этих же дозах обладает анксиолитическим действием (снижение тревоги), при этом дозы в 100-200 мг/кг обладают аналогичной силой действия, как и диазепам в дозе 1 мг/кг. Потенциальное адаптогенное и анксиолитическое действие с силой действия, равной 1 мг/кг диазепама, было воспроизведено в исследованиях, но во всех случаях одной и той же исследовательской группой.
Белая шелковица ингибирует липазу поджелудочной железы с ИК50 в 3.41+/-0.67 мг/л,35) хотя это действие не проявляется при использовании листьев. Другое исследование отметило ИК50 в 244.94+/-83.96 мкг/мл, и что она является наиболее слабым из протестированных растений. Технически может ингибировать поглощение жирных кислот, но при сравнении ее эффективность относительно слабая.
Внутривенное введение метанольного экстракта коры корня приводит к дозозависимому снижению кровяного давления у кроликов, что связано с биологически активными веществами куванон G и H (0.2% и 0.13% метанольного экстракта). Этот результат был воспроизведен в других исследованиях, в которых куванон G и H временно обозначались альтернативными названиями (албанины или мораценины).36) Когда водный экстракт принимался мышами, употреблявшими атерогенную пищу, наблюдалось ослабление повышения кровяного давления при приеме 100-250 мг/кг на протяжении 14 недель; это исследование отметило, что обе дозы превосходили активный контроль флувастатин и снижали кровяное давление до более низкого уровня, чем у контрольной группы.37) Может сохранять кровяное давление при болезненных состояниях (диабет или атеросклероз), когда кровяное давление повышается.
В исследовании клеток HUVEC (эндотелиальных), листья шелковицы белой в количестве 400 мкг/мл (считается физиологически целесообразной дозой, приведенной в этом исследовании) способны ингибировать выраженность P‐селектина и фракталкина, вызванную резистином, с силой действия. аналогичной 20 микромоль куркумина (оба полностью устраняют действие резистина), что, предположительно, связано с ослаблением активности оксидазы NADPH (устраняется белой шелковицей, снижается до 30% от контроля куркумином).38) Вызванная резистином выраженность P-селектина и фракталкина в клетках эндотелия повышает связывание моноцитов и может носить проатеросклеротический характер, при этом в клетках HUVEC шелковица белая продемонстрировала ингибирование связывания моноцитов с силой действия, в высокой степени соотносящейся с активностью оксидазы NADPH. У мышей с низкой плотностью рецепторов липопротеина, подверженных атеросклеротичным поражениям, принимавших порошок листьев шелковицы в количестве 3% от рациона в течение 8 недель, атеросклеротические поражения были в высокой степени уменьшены, что отчасти приписывается содержанию кверцетина в листьях (при этом 0.5% кверцетина также уменьшают поражения, а 0.5% кверцетин-3,6-малонилглюкозид обладал средней силой действия по отношению к максимальной дозе шелковицы и равной дозе кверцетина). Так как группа шелковицы с содержанием кверцетина в 0.4% в целом превосходит другие группы, предполагается, что здесь задействованы другие биологически активные вещества. Целый экстракт листьев сам по себе снижает атерогенный индекс в такой же степени, как флувастатин (3 мг/кг), что, предположительно, связано со смешанным антиокислительным и противовоспалительным действием, но с сопутствующим повышением уровня холестерина ЛПВП. Оказывает защитное действие против атеросклероза, при этом биологически активное вещество кверцетин-3,6-малонилглюкоза играет основную роль (обладает большей силой действия, чем кверцетин агликон). По сравнению с другими растениями, обладает значительной силой действия на животных моделях, но отсутствуют исследования на человеке.
В лабораторных условиях, морузинол может ингибировать свертывание крови со значениями ИК50 в 13.4+/-5.4 мкг/мл для вызванного коллагеном свертывания, 19.8+/-3.5 мкг/мл для вызванного арахидоновой кислотой свертывания, не оказывая значительного действия на вызванное тромбином свертывание. Это, предположительно, связано с ингибированием выработки тромбоксана 2 (TBX2), которое достигает значения в 99% в дозе 30 мкг/мл (сила действия 200 мкг/мл аспирина). Морузинол, пренилированный флавоноид, принимаемый в дозе 20 мг/кг массы тела, увеличил время закупоривания до уровня, на 90% превышающего контроль. При сравнении с активным контролем аспирином в дозе 20 мг/кг, морузинол значительно превзошел способность 30 мг/кг аспирина повышать время закупоривания до 30%. Свидетельства относительно практической применимости обоих веществ ограничены, но морузинол проявил большую силу действия, чем равная доза аспирина, в ингибировании свертывания крови.
Механистически, исследование, выявившее ингибирование липазы (предотвращение поглощения жирных кислот), отметило, что плоды шелковицы белой обладают ИК50 против липазы поджелудочной железы в 244.94+/-83.96 мкг/мл (слабейшее из протестированных растений)39), при этом незначительное ингибирование поглощения холестерина было отмечено в клетках Caco-2 (76.10+/-3.98 от контроля), но было намного меньше, чем у черного перца и катехинов зеленого чая, при этом ни одно из соединений не превосходило эзетимиб. Было отмечено слабое ингибирование активности HMG-CoA (ингибирование в 64.57+/-5.97 в дозе 100 мкг/мл), которое уступало 0.4 мкг/мл правастатина (103.96+/-4.08) и 100 мкг/мл моринги (106.46+/-3.70). Шелковица белая может активировать изоформы α1 и α2 АМФ-зависимой киназы в скелетных мышцах (потенциальный противодиабетический и противолипидемический механизм), при этом была отмечена быстрая активация в 1.6 раз выше исходного значения в результате инкубации 4.28 мг/мл белой шелковицы и до 1.9 раз выше при 14.3 мг/мл. Обладает слабым действием относительно предотвращения захвата липидов и холестерина и слабым действием в отношении ослабления синтеза холестерина; может снижать уровень липидов путем активации АМФ-зависимой киназы. Исследование на мышах с низкой плотностью рецептора липопротеина отметило, что общий уровень холестерина был снижен (и липопротеин низкой плотности имел тенденцию к снижению) при использовании 3% экстракта листьев шелковицы или 0.5% от рациона, как и кверцетин-3,6-малонилглюкозида, но не 0.5% кверцетина, на протяжении 8 недель приема. У нормальных крыс на артерогенной диете, включение 100-250 мг/кг водного экстракта белой шелковицы могло незначительно ослабить повышение общего уровня холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, в то время как обеспечивало уровни холестерина ЛПВП выше по отношению к контролю или артерогенному контролю. Другие исследования, использовавшие диету с высоким содержанием жиров у крыс (которая впоследствии вызвала гиперлипидемию), отметили снижение уровня триглицеридов в сыворотке и холестерина ЛПНП, но не обнаружили действия на крыс с нормальным липидным профилем. Достаточная эффективность в снижении уровня липидов в крови, хотя повышение уровня холестерина ЛПВП («хороший» холестерин) было выше, чем у других растений, несмотря на то, что снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина было менее сильным.
При определении соединений, которые могут обладать действием против ожирения, 20 микромоль различных пренилированных флавоноидов (куванон A, C и T; морузин и санггенон F) и двух тритерпеноидов (уваол и бетулиновая кислота) проявили ингибирующее действие на накопление триглицеридов в преадипоцитах (3T3-L1) с силой действия выше 34%, где активным контролем был кверцетин в дозе 20 микромоль, при этом наиболее сильнодействующим веществом был санггенон F, обеспечивший ингибирование в 56.0% в дозе 20 микромоль. Смесь белой шелковицы и двух других растений (лимонной мяты и полыни волосовидной) ингибирует адипогенез в преадипоцитах, что связано с понижением PPARγ и aP2 мРНК до 34% и 37%. У крыс, принимавших экстракт листьев (250-100 мг/кг) в течение 9 недель, было выявлено, что выраженность Cyp4a2 и Cyp4a3 (генов, кодирующих ограничение скорости омега-окисления длинноцепочечных жирных кислот), Phyh (кодирует ограничение скорости альфа-окисления 3-метил разветвленных жирных кислот) и выраженность CPT1A (фактор, ограничивающий скорость бета-окисления) была повышена; некоторые результаты связаны с тем, что уровень короткоцепочечных жирных кислот был снижен (Hsd17b10, Acaa2 и Echs1). В естественных условиях, усиление окислительного метаболизма сопровождалось снижением окислительного стресса за счет антиоксидантных свойств шелковицы.40) Белая шелковица в целом может повышать поглощение глюкозы жировыми клетками в зависимой от концентрации, при этом дозы 5-45 мкг/мл повышают поглощение глюкозы (за счет перемещения GLUT4) до 31-54%, что обуславливается активацией фосфоинозитол-3-киназы (возможно, инсулинозависимой) и может быть связано с галлиевой кислотой. Оказывает полезное влияние на выраженность генов в печени и может повышать поглощение глюкозы жировыми клетками (не усиливая их рост, который обычно происходит после поглощения глюкозы).
Меланиноконцентрирующий гормон (MCH) распределен большей частью в поперечном гипоталамусе и неопределенной зоне (ЦНС) и действует на свой рецептор подтипа 1 (MCH1)[95], активируя голод, при этом антагонизм данному рецептору рассматривается в качестве терапевтической мишени для снижения поглощения пищи. Спиртовой экстракт белой шелковицы продемонстрировал ингибирование вызванного меланиноконцентрирующим гормоном всасывания кальция в клетках в зависимости от концентрации (10-100 мкг/мл) при пероральном приеме (100-500 мг/кг двумя отдельными дозами) на протяжении 2 недель (намного слабее, чем сульбутиамин в качестве активного контроля), продолжавшееся в течение 22-32 недель (в то время как полезное действие сульбутиамина было ослаблено до силы действия белой шелковицы, которая была постоянной). Общая потеря веса в этом исследовании, объясняемая снижением поглощения пищи, составила 3.1% (250 мг/кг) и 4.9% (500 мг/кг).41) Другое исследование на крысах, оценивавшее поглощение пищи, воспроизвело снижение употребления пищи, когда 50% спиртовой экстракт листьев использовался в количестве либо 3%, либо 6% от рациона, но масса тела спустя 60 дней исследования отличалась не значительно (несмотря на то, что была ниже на первых неделях). Несмотря на ограниченные свидетельства, в белой шелковице присутствует биологически активное вещество, которое действует как антагонист меланиноконцентрирующего гормона и уменьшает поглощение пищи. Это было выявлено при использовании высоких доз спиртового экстракта шелковицы белой в исследованиях, намеренно рассматривавших, как она влияет на поглощение пищи и в исследованиях, которые всего лишь учли это действие как побочный эффект лечения
Одно исследование, использовавшее 3% или 6% спиртовой экстракт листьев на протяжении 60 дней отметило, что у крыс наблюдалось уменьшение околопочечной, но не эпидидимальной, жировой ткани без дозозависимости.42) 250, 500 или 1000 мг/кг порошка листьев шелковицы в течение 7 недель у нормальных крыс, употреблявших пищу с высоким содержанием жиров, не выявило значительного изменения массы тела, несмотря на снижение уровня неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов в сыворотке. Одно исследование, использовавшее крыс с генетическим ожирением, которые принимали смесь белой шелковицы, полыни волосовидной и мелиссы лекарственной (теми же исследователями были обнаружены антиангиогенные свойства), отметило снижение скорости набора веса, связанное с приемом смеси трав на протяжении 5 недель и, предположительно, связанное с ингибированием ангиогенеза; дозировка активных ингредиентов не раскрывается.43) Некоторые полезные тенденции были выявлены в устранении телесного жира, но они ненадежны и ограничены; существуют многочисленные исследования, которые не выявили значительного влияния на массу тела, когда поглощение пищи не подвергалось действию. Возможно, потеря веса при употреблении шелковицы белой происходит только за счет снижения поглощения пищи.
Шелковица белая представляет собой одно из наиболее исследуемых растительных средств для ингибирования расщепления углеводов наряду с Салацией. Листья белой шелковицы ингибируют расщепляющие углеводы ферменты со значением ИК50 в 0.59+/-0.06 мг/мл (мальтаза) и 0.94+/-0.11 мг/мл (сахароза), при этом данное исследование отмечает, что ИК50 экстракта листьев шелковицы белой относительно α-амилазы больше, чем 5 мг/мл, но другие исследования с подтвержденным содержанием (0.11%) 1-деоксинойиримицина отмечают ИК50 в 324.5 мкг/мл относительно амилазы (и отмечают одинаково сильное действие ИК50 на ферменты альфа-глюкозида при 41.0 мкг/мл) и в 1440 мкг/мл для изопропанолового экстракта. Данное действие было выявлено и для горячих вытяжек (чаи, изготовленные из листьев) с достаточной степенью ингибирования спустя 3-5 минут замачивания.44) Первое исследование отмечает, что шелковица белая превосходит другие растения, такие как клитория тройчатая (минимальная эффективность относительно всех ферментов) и хризантема, при этом и шелковица, и хризантема синергичны с экстрактом розеллы (суданской розы). Ингибирование расщепляющих углеводы ферментов было воспроизведено в отношении сахарозы и мальтазы и распространялось на палатиназу; отсутствие эффективности было отмечено относительно трегалазы и лактазы, при этом соперничество с ферментами дисахаридазы было конкурентоспособным.45) Что касается биологически активных веществ, которые могут лежать в основе вышеуказанного действия, предполагается, что изокверцетин и астрагалин могут играть роль в отношении ферментов α-глюкозидазы. D-фагомин (обнаружен в водных экстрактах листьев) также способен ослаблять степень поглощения глюкозы за счет структурного сходства.[107] Также это распространяется на близкий по строению аминосахар 1-деоксинойиримицин, который является ингибитором α-глюкозида с силой действия (значениями ИК50), сопоставимой с акарбозой (1-деоксинойиримицин также ингибирует α-амилазу, но намного слабее, чем акарбоза). Может снижать или замедлять поглощение некоторых углеводов из дисахаридов (сахароза и мальтоза) и демонстрирует в этом синергизм с суданской розой. По большей части, ингибирование связано с 1-деоксинойиримицином (аминосахар). По сравнению с другими растительными средствами, шелковица белая (и, в частности, чаи, изготовляемые из листьев и ствола, так как они обладают более высоким содержанием 1-деоксинойиримицина, чем плоды) рассматривается как достаточно эффективное средство, снижающее поглощение углеводов (хотя ее действие на крахмал и лактозу не такое сильное по сравнению с ингибированием других дисахаридов).
Горячая вытяжка листьев шелковицы белой (высокое содержание лолиолида) усиливает поглощение глюкозы выделенными адипоцитами (жировыми клетками) посредством инсулинозависимых и инсулинонезависимых механизмов. Данное действие было выявлено в лабораторных условиях для 20 кДа гликопротеина морина 20K. Кверцетин-3,6-малонилглюкозид (Q3MG) усиливает активность глюкокиназы (в 2.81 раз) и АТФ-цитрат лиазы (в 2.27 раз) в результате перорального приема 0.7 мг/кг у крыс, употребляющих пищу с высоким содержанием жиров, по сравнению с контрольной группой, на протяжении 8 недель. Данное исследование отметило, тем не менее, что активность гена PGC-1a была снижена в 2.19 раз, белок теплового шока 1B снизился в 9.53 раз и что активность Cdkn1A была снижена в 10.19 раз (были выявлены изменения с высокой магнитудой, при этом практическое значение не известно). Может обладать в некоторой степени противодиабетическим действием независимо от ингибирования поглощения углеводов, но оно не считается значительным.
70% спиртовой экстракт из корней шелковицы белой, принимавшийся крысами с вызванным стрептозотоцином диабетом в дозе 600 мг/кг массы тела (200-400 мг/кг незначительны) в течение 10 дней, эффективно нормализовал уровень глюкозы, инсулина и пероксидов липидов в сыворотке, в то же время нормализовав массу тела; свидетельствует о защитном действии на поджелудочную железу (мишень токсичности стрептозотоцина). Более высокая доза у той же крысиной модели (1000 мг/кг) была способна снижать уровень глюкозы до 22% спустя 6 недель перорального приема наряду со снижением HbA1c до 75% у неподверженной лечению группы. У диабетических мышей линии KK-Ay (спонтанно диабетические и употребляющие пищу с высоким содержанием сахарозы), 50% спиртовой экстракт листьев со стандартизированным содержанием до 0.77% 1-деоксинойиримицина выявил незначительное снижение поглощения пищи при приеме экстракта шелковицы в дозе 3% и 6% от рациона, но недостаточное для значительного изменения массы тела спустя 60 дней; в этом исследовании также наблюдалось значительное снижение уровня глюкозы в крови в дозозависимой манере. У мышей с вызванным аллоксаном диабетом, шелковица белая с порошком тутового шелкопряда (4000 мг/кг или 0.4% от рациона) была способна снижать уровень глюкозы в сыворотке до 50% по сравнению с неподверженным лечению контролем. Данная модель исследования подверглась 61% снижению уровня глюкозы в сыворотке под действием водного экстракта листьев с повышенным содержанием 1-деоксинойиримицина (5% экстракта), при этом у мышей с вызванным аллоксаном диабетом также наблюдалось снижение уровня глюкозы в сыворотке в дозозависимой манере под действием выделенных соединений морацина M, степпогенина-4'-O-бета-D-глюкозида (флавоноид) и малберозида A (гликозид стильбена) при пероральном приеме каждого в дозе 50-100 мг/кг на протяжении 3 дней, хотя ни одно из них не превзошло 50 мг/кг гликлазида. Данное действие распространялось на нормальных крыс Уистара, принимавших белую шелковицу, когда спиртовой экстракт белой шелковицы снизил поглощение углеводов со значениями ИК50 в 0.11 г/кг (сахароза), 0.44 г/кг (мальтоза) и 0.38 г/кг (крахмал). У здоровых крыс линии Спраг Доули, принимавших 500-1000 мг/кг спиртового экстракта белой шелковицы (0.11% 1-деоксинойиримицина), при использовании 5 мг/кг аркабозы в качестве активного контроля, шелковица белая была сопоставима с аркабозой в снижении скачков уровня глюкозы в крови в ответ на введение сахарозы или мальтозы, но уступала аркабозе при введении крахмала.46) Анализ кала подтвердил наличие нерасщепленных углеводов в ответ на сахарозу и мальтозу, но не смог обнаружить значительных свидетельств наличия нерасщепленных крахмалов в ответ на прием белой шелковицы на протяжении 3 недель, хотя в этом исследовании было отмечено, в качестве положительного момента, что чрезмерно плохое всасывание крахмала за счет аркабозы привело к снижению кишечной транспортировочной способности и что это не было выявлено в отношении шелковицы белой; плохое всасывание крахмала, предположительно, лежит в основе побочных эффектов аркабозы, включающих вздутие живота, вздутие кишечника, метеоризм и возможная диарея.47) Исследования, использовавшие нормальных крыс, употреблявших пищу с высоким содержанием жиров, отметили, что 1% шелковицы (0.02% 1-деоксинойиримицина) или равное количество кверцетин-3,6-малонилглюкозида (0.01%; 0.7 мг/кг) в течение 8 недель снижают уровень глюкозы в плазме (20.4% шелковица; 31% кверцетин-3,6-малонилглюкозид), чистых жирных кислот (только кверцетин-3,6-малонилглюкозид; 44%) и холестерина ЛПНП (только кверцетин-3,6-малонилглюкозид; 70%) по сравнению с богатым жиром контролем; никакого влияния на массу тела не было обнаружено ни в одной из групп, а также не было отмечено влияния на поглощение пищи в группе кверцетин-3,6-малонилглюкозида (в группе шелковицы потребляли на 21% больше пищи, но набора массы тела не наблюдалось). Большое число повторяющихся исследований на крысах демонстрирует снижение уровня глюкозы в крови во всех наблюдаемых состояниях (при вызванном рационом или токсином диабете, а также у нормальных крыс), где шелковица белая и, в первую очередь, 1-деоксионойиримицин снижают уровень глюкозы натощак (диабетические крысы) или скачки уровня глюкозы после приема пищи (диабетические и нормальные крысы).
Некоторые соединения, получаемые из метанольных (и этилацетатных) экстрактов коры корня шелковицы белой, проявляют ингибирующий потенциал относительно NF-kB со значениями ИК50 в 4.65 микромоль (куванон J 2,4,10″-триметил эфир) и 7.38 микромоль (куванон R), оба из которых способны ингибировать NF-kB до 87% и 75% (соответственно) в дозе 5 мкг/мл; оба уступают препарату сравнения целастролу (из Трёхкрыльника Регеля) со значением ИК50 в 4.1+/-1.05 микромоль. Санггенон C и O также ингибируют NF-kB, их значения ИК50 составляют соответственно 3.38 и 1.29 микромоль по сравнению с целастролом, в этом исследовании были сопоставимы с дегуелином. Соединения арилбензофурана (обычно называются «морацин» в отношении данного растения) и пренилированные флавоноиды также демонстрируют противовоспалительный потенциал в ингибировании высвобождения окиси азота из макрофагов, при этом первые обладают значениями ИК50 в диапазоне 7.1-19.3 микромоль (n=10), а последние – в диапазоне 10.5-19.0 микромоль (n=5). Многие соединения из этих двух классов превосходят аминогуанидин (17.5 микромоль), при этом сапониновые структуры были достаточно неактивны (более чем 100 микромоль). Пренилированный флавон, известный как кудрафлавон B (цитотоксичность в отношении тимического гормонального пептида-1 в 47.6 микромоль) может ингибировать генную транскрипцию ФНО-α в результате стимулирования липополисахаридов с большей силой действия, чем у индометацина в дозе 10 микромоль, ингибировать возбуждение ЦОГ-2 с ИК50 в 2.5+/-0.89 микромоль (незначительно слабее, чем индометацин, но с большей в 1.70 раз селективностью относительно ЦОГ-1, чем в отношении ЦОГ-2) и ингибировать ядерную транслокацию NF-kB до 2.3 раз (по сравнению с контролем). Санггеноны C, E и O ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 с силой действия в диапазонах 10-14 микромоль и 40-50 микромоль соответственно, при этом морацин-структурные соединения были неэффективны, снижая ингибирование NF-kB (наблюдается для C и O). Биологически активные вещества в лабораторных условиях обладают достаточно сильными противовоспалительными свойствами; обладают более сильным действием, чем многие нутрицевтики, но не входят в число самых сильнодействующих (Tripterygium wilfordii и пиретрум девичий более эффективны в отношении данных показателей).
В макрофагах, два пирроловых соединения (2-формил-5-(гидроксиметил)-1H-пиррол-1-бутановая кислота и 2-формил-5-(метоксиметил)-1H-пиррол-1-бутановая кислота), были способны активировать макрофаги в диапазоне концентрации в 10-100 микромоль, что определяется высвобождением окиси азота, фагоцитарной активностью и высвобождением цитокинов (ИЛ-12 и ФНО-α); сила действия была ниже, чем при вызванной липополисахаридами активности, при этом ни одна из групп не меняет жизнеспособность клетки. Некоторые соединения могут обладать иммуностимулирующими свойствами, но практическая сила действия не известна.
По сведениям базы данных исследований ингибиторов ADAMTS1, куванон P и X, а также албафуран C и малберофуран J из шелковицы белой способны ингибировать фермент в бактериальных выраженных культурах и человеческих клеточных культурах со значениями ИК50 в 5.5-7.6 микромоль, 15.5-16.2 микромоль, 10.7-11.9 микромоль и 18.4-25.4 микромоль соответственно.48) ADAMTS1 – это белковый комплекс, который обладает каталитической активностью в отношении протеогликанов, таких как аггрекан, версикан и бревикан, которые представляют собой основные составляющие суставного хряща; их ингибирование, предположительно, оказывает терапевтическое действие при артрите. Терапевтическая эффективность при артрите до сих пор не известна, но компоненты белой шелковицы теоретически могут оказывать терапевтическое действие за счет ранее не известного механизма.
Одно исследование на мышах, использовавшее кору корня (внешнюю часть) в дозе 50-200 мг/кг (с использованием 10 мг/кг циклоспорина A в качестве активного контроля) в течение 6 недель (пятидневная неделя) отметило, что исключительно в группе 200 мг/кг была снижена гиперчувствительность верхних дыхательных путей (измерение аллергической астмы) в равной степени, как и циклоспорином A, хотя результаты 50 мг/кг вообще не отличались от контрольных крыс. В результате наблюдений было обнаружено снижение воспаления верхних дыхательных путей и отложений коллагена в легких, снижение числа эозинофилов (без влияния на базофилы и моноциты) и снижение иммуноглобулина E и гистамина за счет ослабления роста клеток Th2.
При использовании спиртового экстракта ветвей шелковицы белой в дозе в диапазоне 10-40 мг/кг у мышей с гиперурикемией (высокий уровень мочевой кислоты в крови) было отмечено, что данный экстракт с высоким содержанием малберозида A (1.5%) способен устранять повышение уровня мочевой кислоты, вызванное оксонатом калия, полностью при 20-40 мг/кг и ослаблять повышение при 10 мг/кг. Малберозид A является причинным биологически активным веществом в данном действии.49) Шелковица белая продемонстрировала сравнительную эффективность с активным контролем в 100 мг/кг пробенецида и была связана с нормализацией повышающей регуляции уровня mURAT1 и mGLUT9 мРНК и понижающей регуляции mOAT1 (все из которых нарушаются при гиперурикемии и включены в ее регулирование50)); наряду с этим, шелковица белая не смогла снизить уровень мочевой кислоты у нормальных мышей, но сохранила почечную функцию у мышей с высоким уровнем мочевой кислоты в крови. Может ослаблять повышение уровня мочевой кислоты, способствуя выведению мочи.
Одно исследование, использовавшее клетки HL-60, отметило, что албанол A способен ингибировать рост клеток с ИК50 в 1.7 микромоль, что сопоставимо с цисплатином (ИК50 1.9 микромоль), при этом другое протестированное соединение было менее эффективно (малберофуран Q; ИК50 в 37.6 микромоль). Албанол A представляет собой ингибитор топоизомеразы типа II с ИК50 в 22.8 микромоль, что сопоставимо с этопозидом, хотя сила действия албанола A на топоизомеразу типа I намного менее выражена (88.4 микромоль) и уступает камптотецину; это действие предположительно лежит в основе апоптоза в этой линии клеток.
Исследование, использовавшее клетки меланомы CRL1579, отметило, что албанол A был сопоставим с цисплатином в отношении значения ИК50 в ингибировании роста клеток в лабораторных условиях, хотя ИК50 албанола A (9.8 микромоль) была ниже, чем у цисплатина (21.1 микромоль).
Лектин (известный как MLL), выделенный из шелковицы белой, проявил значение ИК50 в ингибировании роста клеток в 8.5 мкг/мл в клетках MCF-7, уступая цисплатину (2 мкг/мл);51) морфология клеток, подвергнувшихся ингибированию роста, была близка к той, которая наблюдалась при апоптозе, вызванном цисплатином и связанным с высвобождением каспазы-3.
В клетках HCT-15 (клетки рака толстой и прямой кишки), лектин, известный как MLL, обладает значением ИК50 в ингибировании роста клеток в 16 мкг/мл, в чем уступает цисплатину (1 мкг/мл). Это антипролиферативное действие обусловлено апоптозом, связанным с высвобождением каспазы-3 и морфологически близким к апоптозу, вызванному цисплатином.
Экстракт шелковицы обладает ингибирующим тирозиназу потенциалом, аналогичным гидроквинону и койевой кислоте, двум соединениям для сравнения. Ответственным за это биологически активным веществом может быть малберозид A (диглюкозид оксиресвератрола), хотя малберозид A слабее, чем его метаболит оксиресвератрол, но при этом оба соединения более эффективны, чем арбутин. Оксиресвератрол продемонстрировал снижение активности тирозиназы до 62.6+/-1.4% от контроля (малберозид A до 78.6%, арбутин до 82.4%), снижение концентрации меланина в дозозависимой манере,52) при этом в других исследованиях было отмечено, что биотрансформация малберозида A в его агликоны усиливает активность, направленную против тирозиназы, а оксиресвератрол продемонстрировал смешанное конкурентное ингибирование тирозиназы в ответ на L-тирозин и неконкурентное в ответ на L-ДОФА. Данное полезное действие может распространяться на шелковицу черную в связи с тем, что она содержит аналогичные биологически активные вещества.53) В исследовании относительно мелазмы у людей с фототипами кожи по Фицпатрику III-IV (от глубокого белого до светло-коричневого тона кожи), которые наносили 75% масло шелковицы (на основе кокосового масла) на проблематичные участки кожи дважды в день на протяжении 8 недель, были выявлены значительные улучшения симптомов мелазмы, что определялось индексом распространения и степени тяжести мелазмы и показателями мекзаметра. В единственном на сегодняшний день исследовании шелковицы белой на человеке, использовавшем местное нанесение масла, было продемонстрировано действие против тирозиназы и отбеливающие кожу свойства, более эффективные по сравнению с плацебо.
Прием водного экстракта шелковицы белой в количестве 858.2+/-29.5 мг/кг массы тела у крыс способен снизить уровень этанола в сыворотке, когда экстракт принимается либо за 30 минут до, либо одновременно с этанолом, и сохраняет уровень этанола в сыворотке, когда принимается крысами через 30 минут после употребления этанола (3 г/кг массы тела).54) Шелковица белая способна ослаблять снижение активности алкогольдегидрогиназы, которое происходит при приеме алкоголя (обладает меньшей силой действия, чем семя долихоруса и альпиния кацумадайская), хотя другие растения, подобно говении сладкой, не способны на это. Соединение шелковицы белой, известное как альбостероид, также оказывает защитное действие против вызванных алкоголем язв желудка в дозозависимой манере. Может повышать скорость метаболизма алкоголя, когда принимается перед алкоголем, или сохранять уровень этанола в сыворотке, когда принимается совместно с алкоголем.
Одно исследование, которое использовало четыре растения традиционной китайской медицины, отметило, что сочетание белой шелковицы (0.48 мг/мл) с лимонником китайским (3 мг/мл), коптисом китайским (80 мкг/мл) и листьями гуайявы (374.56 мкг/мл) проявило ингибирующий потенциал относительно альфа-глюкозидазы.55) У группы крыс, употребляющих пищу с высоким содержанием жиров и сахарозы, которая вызвала диабет, 10.25, 20.50 или 51.25 мл/кг шелковицы белой в данном соотношении ежедневно в течение 9 недель (всего 4.92-24.6 мг/кг шелковицы белой, 30.75-153.75 мг/кг лимонника китайского, 820-4100 мкг/кг коптиса и 3.8-19.2 мг/кг гуайявы) было отмечено, что максимальная доза способна быстро ослабить скачки уровня глюкозы в крови, наблюдаемые при пероральном тесте толерантности к глюкозе, до уровня, наблюдаемого у нормальных мышей спустя 30 минут после приема; при этом другие группы показывали эффективность в диапазоне 60-120 минут, но не превосходили в значительной степени контроль. Все группы оказались в равной степени эффективными в тесте толерантности к инсулину, при этом уровень глюкозы натощак был снижен в дозозависимой манере в течение девяти недель, а в группе с максимальной дозой нормализовалось 62% повышения, если рассматривать диабетический контроль по сравнению с истощенным контролем.
Розелла (суданская роза) синергична с шелковицей белой в ингибировании расщепляющих углеводы ферментов в лабораторных условиях, где их индивидуальный ингибирующий потенциал относительно α-амилазы поджелудочной железы при 2 мг/мл составлял 18.99+/-1.39% и 1.17+/-0.74% (соответственно), а потенциал сочетания – 65.75+/-0.60% ингибирования; данный синергизм с розеллой распространяется на хризантему индийскую и семена бильвы. Суданская роза синергична с небольшим количеством растений в ингибировании активности амилазы поджелудочной железы (расщепляющий углеводы фермент), одним из которых является шелковица белая.
Исследование, использовавшее биологически активное вещество морин, отметило, что прием 10 мг/кг морина в течение 7 дней до приема пирацетама в дозе 50 мг/кг способен повышать последующую среднюю концентрацию в моче пирацетама приблизительно до 50% и Cmax пирацетама до 45%, что происходит за счет ингибирования CYP3A4 и P-Gyp. Однократная доза морина не способна воспроизвести это действие, при этом данная пероральная доза морина может быть достигнута с использованием 813 мг/кг коры (наивысшая концентрация морина) или более практичных спиртовых экстрактов, которые содержат концентрацию морина до 0.5 мг/г (и, таким образом, требуют 20 мг/кг). Потенциальный синергизм с пирацетамом, но требуемая пероральная доза может указывать, что скорее требуется прием морина, чем пищевых источников (содержание в которых намного меньше, чем требуемая пероральная доза).
Самюнгхуан – это растительный состав, содержащий плоды шелковицы белой, кору корня дерезы китайской и корневище атрактилодеса белого; предположительно способствующий продолжительности жизни нейронов и ослабляющий нейродегенерацию.
Одно исследование, оценивавшее использование шелковицы белой в дозе 100 мг/кг у беременных крыс (либо у здоровых, диабетических, гиперхолестеринемических, либо у и диабетических, и гиперхолестеринемических крыс-матерей) с повышенным уровнем глюкозы и сетчаточной патологией (повышенный риск образования катаракты) отметило, что шелковица белая оказывает защитное действие на крыс-матерей, при этом наблюдается меньше побочных эффектов, распространяющихся на детенышей при рождении (хотя это было связано со снижением патологических признаков, по своему существу шелковица белая не оказывает защитное действие на детенышей).
Читать еще: Клавулановая кислота , Мабтера (Ритуксимаб) , Метилтестостерон (Метандрен) , Окрелизумаб , Пропанамид ,