Инструменты пользователя

Инструменты сайта


болезнь_паркинсона

Болезнь Паркинсона

Красный тюльпан - символ болезни Паркинсона Болезнь Паркинсона представляет собой дегенеративное заболевание центральной нервной системы. Моторные симптомы болезни Паркинсона являются следствием гибели вырабатывающих дофамин клеток в чёрной субстанции, которая является областью среднего мозга; причина этой гибели клеток не известна. В начале течения заболевания наиболее очевидными симптомами являются симптомы, связанные с движением; они включают дрожь, ригидность, замедленность движений, а также трудности при ходьбе и походе. Затем могут возникнуть проблемы, связанные с процессом мышления, а также поведенческие проблемы, причём деменция часто встречается на поздних стадиях заболевания, в то время как депрессия представляет собой наиболее частый психиатрический симптом. Другие симптомы включают проблемы, связанные с восприятием, сном и эмоциями. Болезнь Паркинсона распространена больше всего среди пожилых людей, причём большинство случаев происходит после 50 лет. Другие названия: БП, идиопатический или первичный синдром паркинсонизма, гипокинетический ригидный синдром (ГРС), дрожательный паралич. Основные моторные симптомы в общем называются паркинсонизмом или «синдромом паркинсонизма». Болезнь Паркинсона часто определяется как идиопатический (без конкретной причины) синдром паркинсонизма, хотя некоторые атипичные случаи имеют генетическое происхождение. Многие риски и защитные факторы были исследованы: наиболее ярким свидетельством повышенного риска БП у людей является воздействие определённых пестицидов, а пониженный риск отмечается у курильщиков. Патология заболевания характеризуется накоплением белков, называемых альфа-синуклеинами, в тельцах включения, которые называют тельцами Леви, в нейронах, а также недостаточным образованием и активностью дофамина, вырабатываемого в некоторых нейронах в частях среднего мозга. Тельца Леви являются патологическим признаком идиопатического расстройства, и распределение телец Леви по головному мозгу, поражённому болезнью Паркинсона, варьирует у каждого человека по-своему. Анатомическое распределение телец часто напрямую связано с экспрессией и степенью клинических симптомов каждого человека. Диагностика типичных случаев, в основном, базируется на симптомах, с использованием таких методов тестирования, как нейровизуализация. Лечение является эффективным, если удаётся управлять ранними моторными симптомами заболевания, главным образом, за счёт использования леводопы и агонистов дофамина. По мере развития заболевания и разрушения нейронов, эти препараты, в конечном итоге, становятся неэффективными при лечении симптомов, и, в то же время, могут оказывать осложнение в виде дискинезии, которая проявляется в виде непроизвольных судорожных движений. Диета и некоторые формы реабилитации проявили некоторую эффективность в отношении борьбы с симптомами. Хирургическое вмешательство и глубокая стимуляция мозга были использованы для снижения моторных симптомов в крайне тяжёлых случаях, когда лекарственные препараты не проявляли эффективность. Научные направления включают исследования новых моделей животных в отношении этого заболевания, а также потенциальную эффективность генной терапии, пересадки стволовых клеток и использование нейропротекторов. Лекарственные препараты для лечения симптомов БП, не связанных с движением, например, нарушения сна и эмоциональные проблемы, также существуют. В 2013 году БП привела к 103000 смертям, а в 1990 болезнь вызвала 44000 смертей1). Джеймс Паркинсон (1755-1824) - английский врач, впервые описавший болезнь, которая впоследствии была названа его именем Заболевание названо в честь английского врача Джеймса Паркинсона, который первым опубликовал подробное описание болезни под названием «Эссе о дрожательном параличе» в 1817 году2). Несколько крупных организаций способствуют проведению научных исследований и улучшению качества жизни тех, кто страдает этим заболеванием, а также членов их семей. Кампании по информированию общественности включают День болезни Паркинсона (в день рождения Джеймса Паркинсона, 11 апреля). Символом болезни является красный тюльпан. Известные люди, страдающие паркинсонизмом и повышающие информированность общественности в этой области - Майкл Джей Фокс, олимпийский велосипедист Дэвис Финни, а также профессиональный боксёр Мухаммед Али. Болезнь Паркинсона только поражает не только людей, но также проявляется и у других приматов, которые часто используются в исследовании болезни и тестировании подходов к её лечению3).

Классификация

Термин «паркинсонизм» используется для описания двигательного синдрома, основными симптомами которого являются тремор в покое, ригидность, замедление движений и постуральная нестабильность. Синдромы паркинсонизма можно разделить на четыре подтипа в соответствии с их происхождением:

  1. первичный или идиопатический;
  2. вторичный или приобретённый;
  3. наследственный паркинсонизм;
  4. синдромы «паркинсонизм-плюс» или мультисистемная дегенерация4).

Болезнь Паркинсона является наиболее распространённой формой паркинсонизма, и, как правило, определяется в качестве «первичного» паркинсонизма, что означает паркинсонизм без внешней идентифицируемой причины5). В последние годы были изучены некоторые гены, которые непосредственно связаны с причинами болезни Паркинсона. Хотя существуют противоречия между понятием болезни Паркинсона и идиопатической болезнью, генетическими паркинсоническими расстройствами, которые сходны по своему течению с БП, их также могут относить к болезни Паркинсона. Понятия «семейная болезнь Паркинсона» и «спорадическая болезнь Паркинсона» могут использоваться для дифференциации генетических и действительно идиопатических форм заболевания6). БП, которая обычно классифицируется в качестве двигательного расстройства, также приводит к нескольким типам немоторных симптомов, например, к сенсорному дефициту, когнитивным трудностям или проблемам со сном. Синдромы «паркинсонизм-плюс» являются первичными паркинсонизмами, которые представляют дополнительные характеристики. Они включают мультисистемную атрофию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию и деменцию с тельцами Леви7). С точки зрения патофизиологии, БП считается синуклеинопатией за счёт аномального накопления белка альфа-синуклеина в головном мозге в форме телец Леви, в отличие от других заболеваний, например, болезни Альцгеймера, где головной мозг накапливает тау-белок в форме нейрофибриллярных клубков8). Тем не менее, имеются клинические и патологические пересечения между тауопатией и синуклеинопатией. Наиболее типичный симптом болезни Альцгеймера, а именно деменция, происходит на поздних стадиях БП, когда часто обнаруживаются нейрофибриллярные связки в головном мозге, пострадавшие от БП. Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) представляет собой ещё одну синуклеинопатию, которая имеет сходство с БП и, в особенности, с подтипами БП с деменцией. Тем не менее, взаимосвязь между БП и ДТЛ является сложной, её необходимо прояснить. Они могут представлять собой части одного заболевания, или они могут быть отдельными заболеваниями9).

Признаки и симптомы болезни Паркинсона

Почерк человека, подверженного БП в работе Шарко «Лекции по заболеваниям нервной системы» от 1879 года. Оригинальное описание текста гласит «Штрихи, которые образуют буквы, являются неровными и извилистыми, в то время как неровности и изгибы имеют очень ограниченную ширину. (…) Все штрихи, направленные вниз, кроме такового у первой буквы, произведены со сравнимой твёрдостью и, по сути, являются практически нормальными – более тонкие штрихи, направленные вверх, наоборот, внешне выглядят неровными (…)»

Болезнь Паркинсона поражает движение, вырабатывая моторные симптомы. Немоторные симптомы, которые включают автономную дисфункцию, психоневрологические проблемы (изменения в настроении, познавательных способностях и мышлении), а также сенсорные нарушения и нарушения сна, также распространены. Некоторые из этих немоторных симптомов часто присутствуют на момент постановки диагноза, а также могут предшествовать моторным симптомам.

Моторные симптомы

Четыре моторных симптома считаются основными при БП: тремор, ригидность, замедленность движений и постуральная неустойчивость.

В фильме "Пробуждение" (Awakenings) режиссёра Пенни Маршалл, снятом по одноимённым мемуарам Оливера Сакса, рассказывается реальная история лечения пациентов Леводопой. Главные роли в фильме исполнили: Роберт Де Ниро (пациент) и Робин Уильямс (врач)Тремор является наиболее очевидным и хорошо известным симптомом. Он является наиболее распространённым проявлением; хотя около 30% людей с болезнью Паркинсона не страдают тремором при начальных стадиях заболевания, он проявляется по мере прогрессирования болезни. Это, как правило, тремор в состоянии покоя: он проявляется в большей степени, когда конечность находится в покое, исчезая при движениях или сне. Он затрагивает, в большей степени, наиболее дистальную часть конечности, и в начале проявления болезни этот симптом может обнаруживаться в одной рук или ноге, лишь потом становясь двусторонним. Частота тремора при БП составляет 4-6 герц (циклов в секунду). Особенностью тремора является «симптом катания пилюль», когда указательный и большой пальцы рук совершают круговые движения10). Гипокинезия (замедленность движений) является ещё одной характерной особенностью БП, и она связана с затруднениями во время всего процесса движения, начиная от планирования начать его до финального исполнения движения. Осуществление последовательных и синхронных движений затруднено. Брадикинезия является обычно симптомом, снижающим трудоспособность, на ранних стадиях заболевания. Начальными проявлениями являются проблемы, связанные с затруднением осуществления ежедневных задач, которые требуют хорошего двигательного контроля, например, письмо, шитьё или надевание одежды. Клиническая оценка базируется на схожих задачах, например, на базе переменного движения между обеими руками или ногами. Брадикинезия проявляется не в одинаковой степени в отношении всех движений. Они изменяется на фоне деятельности или эмоционального состояния субъекта, причём в те моменты, когда некоторые люди едва могли ходить, другие всё ещё были способными управлять велосипедом. Ригидность представляет собой жёсткость и сопротивление при движении конечностей, которые вызваны повышением мышечного тонуса, чрезмерным и непрерывным сокращением мышц. При паркинсонизме ригидность может быть равномерной (жёсткость по типу «свинцовой трубки») или неравномерной (жёсткость зубчатой передачи)11). Сочетание тремора и повышенного тонуса может, как считается, происходить от жёсткости зубчатой передачи. Ригидность может быть связана с болью в суставах; такая боль является частым первоначальным проявлением болезни. На ранних стадиях болезни Паркинсона, ригидность является часто ассиметрично, и она, как правило, затрагивает шею и плечевые мышцы до мышц лица и конечностей. По мере прогрессирования заболевания, ригидность обычно затрагивает всё тело, снижая способность двигаться. Постуральная неустойчивость проявляется обычно на поздних стадиях заболевания, что приводит к нарушению баланса и частым падениям12), которые вторичным образом ведут к перелому костей. Неустойчивость часто отсутствует на ранних стадиях, особенно у молодых людей. До 40% могут испытывать падения и около 10% могут падать раз в неделю, причём количество падений связано с тяжестью БП. Другие распознанные моторные признаки и симптомы включают в себя нарушения походки и осанки, например, семенящую походку (быстрые шаги при согнутой позе при ходьбе), нарушения речи и глотания, включая расстройства голоса13), «каменное лицо» или мелкий почерк, хотя диапазон проявления возможных проблем является большим.

Психоневрологические симптомы

Болезнь Паркинсона может вызвать психоневрологические нарушения, которые могут варьироваться от лёгких до тяжёлых. Они включают в себя расстройства речи, когнитивных свойств, поведения и мыслей. Когнитивные нарушения могут возникать на начальных стадиях заболевания, а иногда и до постановки диагноза, увеличиваясь по мере течения заболевания. Наиболее распространённым когнитивным дефицитом у пострадавших людей является исполнительная дисфункция, которая может включать проблемы с планированием, когнитивной гибкостью, абстрактным мышлением, овладением правилами, инициацией правильных действий и ингибированием ненадлежащих действий, а также выбором соответствующей сенсорной информации. Колебания внимания и замедление когнитивной скорости также являются когнитивными трудностями. Память также затрагивается, в особенности, при повторном вспоминании изученной информации. Тем не менее, улучшения могут отмечаться при помощи намёков. Трудности в отношении зрительно-пространственной ориентации также являются частью заболевания, которые отмечаются, например, когда человека просят пройти тестирование на распознавание лиц и восприятие ориентации нарисованных линий. Риск развития деменции у человека с БП имеет увеличивается от двух до шести раз по сравнению с обычными людьми. Распространённость деменции увеличивается по ходу течения заболевания. Деменция связана с пониженным качеством жизни у людей с БП и их опекунов, повышенной смертностью и более высокой вероятностью в необходимости перевода в дом престарелых. Поведенческие изменения и изменения настроения более распространены у людей с БП без когнитивных нарушений, нежели у обычных людей, и эти проявления также присутствуют у людей с БП с деменцией. Наиболее частыми расстройствами настроения являются депрессия, апатия и тревожность. Установление диагноза депрессии осложнено симптомами, которые часто происходят при болезни Паркинсона, включая деменцию, пониженную экспрессию лица, сниженный уровень движений, состояние безразличия и тихую речь. Импульсивное поведение, например, злоупотребление лекарствами, обжорство, гиперсексуальность или игромания, может проявиться при БП, и может быть связано с лекарственными препаратами, которые использовались для управления заболеванием14). Психотические симптомы, а именно, галлюцинации или бред, наблюдаются у 4% людей с БП, и предполагается, что основной причиной психотических явлений при болезни Паркинсона является дофаминергический избыток, являющийся вторичным по отношению к лечению; именно поэтому они становятся более распространёнными по ходу старения и употребления леводопы15).

Другие

В дополнение к когнитивных и моторным симптомам, БП может способствовать ухудшению других функций организма. Проблемы со сном являются признаком болезни, причём они могут усиливаться в ходе приёма лекарственных препаратов. Симптомы могут проявляться в качестве сонливости в дневное время, в виде нарушений фазы быстрого сна или в качестве бессонницы. Изменения в вегетативной нервной системе могут привести к ортостатической гипотензии (низкое кровяное давление при положении стоя), жирной коже и обильному потоотделению, недержанию мочи и изменениям сексуальной функции. Запоры и нарушение моторики желудка могут быть достаточно серьёзными, вызывая дискомфорт и даже угрозу здоровью16). БП связана с некоторыми нарушениями глаз и зрения, включая снижение частоты морганий, сухость глаз, дефицит зрительного слежения, глазные саккадические движения (быстрые автоматические движения обоих глаз в одном направлении), трудности в управлении взглядом вверх, помутнение в глазах или диплопию. Изменения в восприятии могут включать нарушения обоняния, ощущение боли и парестезию (покалывание и онемение кожи). Все эти симптомы могут возникать за несколько лет до постановки диагноза болезни.

Причины

Болезнь Паркинсона у большинства людей является идиопатической (не имеет конкретной известной причины). Тем не менее, небольшую часть случаев можно отнести к известным генетическим факторам. Другие факторы связывают с рисками развития БП, однако причинно-следственные связи доказаны не были.

Экологические факторы

Ряд экологических факторов связывают с повышенным риском болезни Паркинсона, включая воздействие пестицидов, травмы головы, проживание в сельской местности или занятие сельским хозяйством17). Сельская местность, а также использование питьевой колодезной воды, могут быть рисками, так как они могут содержать пестициды18). Причастными веществами являются инсектициды, в первую очередь, хлорпирифос и хлорорганические соединения, пестициды, включая ротенон или паракват, а также гербициды, включая Агент Оранж19). Предполагается, что воздействие тяжёлых металлов также является фактором риска за счёт возможного накопления в чёрной субстанции; тем не менее, исследования по данному вопросу не являются убедительными.

Генетика

БП традиционно считалась негенетическим расстройством; тем не менее, около 15% людей с БП имеют родственника первой степени с этим заболеванием. По крайней мере, 5% людей, как известно, страдают формами заболевания, которые выявились в ходе мутации одного или нескольких специфических генов20). Мутации специфических генов, как было окончательно выяснено, являются причиной БП. Эти гены кодируют альфа-синуклеин (SNCA), паркин (PRKN), ген, обогащенный лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2 или дардарин), PTEN-индуцированную киназу 1 (PINK1), DJ-1 и ATP13A221). В большинстве случаев, у людей с этими мутациями будет выявлена БП. Не учитывая LRRK2, тем не менее, этот фактор составляет лишь малую часть случаев БП. Наиболее широко изученные гены, связанные с БП, - это SNCA и LRRK2. Мутации в генах SNCA, LRRK2 и глюкоцереброзидазы (GBA), как выяснилось, являются факторами риска для спорадической БП. Мутации GBA, как известно, вызывают заболевание Гоше. Исследования, ассоциированные с изучением всего генома, которые исследуют мутировавшие аллели в спорадических случаях, принесли много положительных результатов. Роль гена SNCA важна в отношении БП, так как белок альфа-синуклеин представляет собой основной компонент телец Леви22). Миссенс-мутации гена (при котором изменяется один нуклеотид), а также дублирование и триплирование локуса, содержащего его, были отмечены в различных группах с семейной БП. Миссенс-мутации являются редкими. С другой стороны, увеличение локуса SNCA составляет около 2% семейных случаев. Увеличения также были отмечены в отношении асимптоматического носительства возбудителей болезней, что указывает на то, что пенетрантность является неполной или зависит от возраста. Ген LRRK2 (PARK8) кодирует белок, называемый дардарином. Название «дардарин» происходит от баскского слова, обозначающего тремор, так как этот ген были изначально выявлен в семьях Англии и севера Испании. Мутации LRRK2 представляют собой наиболее распространённую причину семейной или спорадической БП, что составляет около 5% лиц с семейной историей болезни и 3% спорадических случаев. Существует множество мутаций, связанных с LRRK2, тем не менее, неоспоримые доказательства причинно-следственной связи установлены только для небольшого их числа.

Патология

Анатомическая

Базальные ганглии, группа «мозговых структур», иннервируемых дофаминергической системой, наиболее серьёзно страдают при БП. Основной патологической характеристикой БП является гибель клеток в чёрной субстанции или, более конкретно, в вентральной (передней) части pars compacta, затрагивая гибель до 70% клеток. Макроскопические изменения можно заметить на срезанных поверхностях головного мозга, где потеря нейронов может быть выведена за счёт снижения пигментации нейромеланина в чёрной субстанции и голубом пятне23). Гистопатология (микроскопическая анатомия) чёрной субстанции и некоторых других областей головного мозга показывает потерю нейронов и телец Леви во многих оставшихся нервных клетках. Потеря нейронов сопровождается гибелью астроцитов (глиальные клетки в форме звёзд) и активацией микроглии (другой тип глиальных клеток). Тельца Леви являются ключевым патологическим свойством БП.

Патофизиология

Первичные симптомы болезни Паркинсона проявляются за счёт явного снижения активности клеток, секретирующих дофамин, что вызвано гибелью клеток в области pars compacta чёрной субстанции. Существует пять основных путей того, как головной мозг связывает свои области с базальными ганглиями. Они известны как моторные, окуломоторные, ассоциативные, лимбические и орбитофронтальные участки, причём эти названия указывают главную области проекции каждой схемы. Все они поражаются при БП, и их нарушение объясняет множество симптомов заболевания, так как эти участки вовлечены в широкий спектр функций, включая движение, внимание и обучение. С научной точки зрения, моторный участок был изучен наиболее интенсивно. Концептуальная модель моторного участка и его изменения при БП имели большое влияние с 1980 года, хотя некоторые ограничения, всё же, были выявлены, что привело к изменениям. Согласно этой модели, базальная ганглия обычно оказывает постоянное тормозящее воздействие на широкий спектр двигательных систем, предотвращая их активность в ненужное время. Когда принимается решение совершить конкретное действие, ингибирование снижается в отношении конкретной двигательной системы, способствуя её активации. Дофамин действует с целю облегчить высвобождение ингибирования, поэтому высокие уровни функции дофамина, как правило, способствуют двигательной активности, в то время как низкие уровни активности дофамина, как это происходит при БП, требуют больших усилий для совершения какого-либо движения. Таким образом, чистый эффект истощения дофамина заключается в способствовании гипокинезии, а также общем снижении двигательной отдачи. Препараты, которые используются для лечения БП, наоборот, могут привести к чрезмерной активности дофамина, что позволит двигательным системам активироваться в неподходящее время, способствуя проявлению дискинезии24).

Гибель клеток головного мозга

Существует предположение о существовании нескольких механизмов, за счёт которых клетки головного мозга могут погибать25). Один из механизмов заключается в патологическом накоплении белка альфа-синуклеина, который связывается с убиквитином в повреждённых клетках. Этот нерастворимый белок накапливается внутри нейронов, образуя инклюзии, называемые тельцами Леви26). Согласно стадиям, описанным Брааком, при классификации заболевания на базе патологических исследований, тельца Леви изначально проявляются в обонятельной луковице, продолговатом мозге и мостовой покрышке, причём на данном этапе заболевание протекает бессимптомно. По мере прогрессирования болезни, тельца Леви затем проявляются в чёрной субстанции, областях среднего мозга и базальных отделах переднего мозга, а на последней стадии – в неокортексе. Эти области головного мозга представляют собой основные места дегенерации нейронов при БП; тем не менее, тельца Леви могут не вызывать гибель клеток, они также могут нести защитную функцию. У людей с деменцией, обобщённое наличие телец Леви распространено в корковых зонах. Нейрофибриллярные клубки и сенильные бляшки, характерные для болезни Альцгеймера, не встречаются, пока не начинается проявление деменции. Другие механизмы клеточной гибели включают протеосомальную и лизосомальную системные дисфункции, а также пониженную активность митохондрий. Накопление железа в чёрной субстанции, как правило, отмечается в сочетании с белковыми инклюзиями. Это может быть связано с окислительным стрессом, агрегацией белка и гибелью нейронов, но эти механизмы не являются полностью изученными.

Диагностика

Врач будет диагностировать болезнь Паркинсона за счёт историй болезней и неврологического обследования. Отмечается отсутствие лабораторного тестирования, которое бы могло чётко определить заболевание, однако сканирование головного мозга может иногда использоваться для исключения расстройств, которые бы могли привести к возникновению похожих симптомов. Людям могут давать леводопу, и облечение моторных нарушений, как правило, подтверждает диагноз. Обнаружение телец Леви в среднем мозге при вскрытии обычно считается доказательством наличия у человека болезни Паркинсона. Прогрессирование болезни со временем может показать, что у человека не болезнь Паркинсона, поэтому рекомендуется периодически пересматривать диагноз27). Другие причины, которые могут вторичным образом способствовать синдрому паркинсонизма, включают болезнь Альцгеймера, множественный церебральный инфаркт и вызванный лекарственными препаратами паркинсонизм. Синдромы «Паркинсон-плюс», например, прогрессивный сверхъядерный паралич или множественна системная атрофия, должны быть исключены. Препараты против болезни Паркинсона обычно менее эффективны в отношении контроля симптомов синдромов «Паркинсон-плюс». Более быстрые показатели прогрессирования, ранняя когнитивная дисфункция или постуральная неустойчивость, минимальный тремор и симметрия могут говорить о заболевании «Паркинсон-плюс», нежели о самой БП. Генетические формы обычно классифицируются как БП, хотя понятия «семейная болезнь Паркинсона» и «семейный паркинсонизм» используются в отношении людей с аутосомно-доминантной или рецессивной клинической картиной. Медицинскими организациями были созданы диагностические критерии для облечения и стандартизации процесса диагностики, в особенности на ранних стадиях заболевания. Наиболее широко известными критериями являются критерии, разработанные британским Банком мозга Общества болезни Паркинсона и американским Национальным Институтом неврологических расстройств и инсульта. Критерии британского Банка мозга Общества БП включают медлительность движений (брадикинезию) плюс либо ригидность, либо тремор в спокойствии, либо постуральную неустойчивость. Другие возможные причины этих симптомов должны быть исключены. Наконец, три или более следующих признака необходимо выявить в начале заболевания или по мере его прогрессирования: одностороннее поражение в начале, тремор в спокойствии, прогрессирование со временем, асимметрия моторных симптомов, реакция на леводопу, по крайней мере, в течение пяти лет, клиническое течение в течение, по крайней мере, десяти лет, а также проявление дискинезии, вызванное чрезмерным употреблением леводопы. Точность диагностических критериев составляет 75-90% по оценке вскрытия, причём неврологи обычно ставят наиболее точный диагноз. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга у людей с БП обычно соответствует нормативным показателям28). Эти методы, тем не менее, полезны для того, чтобы исключить другие заболевания, которые могут быть вторичными причинами паркинсонизма, включая опухоли базальных ганглиев, сосудистые патологии, а также гидроцефалию. Конкретный метод МРТ, а именно, диффузия МРТ, как сообщается, является полезной при выявлении различий между типичным и атипичным паркинсонизмом, хотя его точная диагностическая ценность до сих пор изучается. Дофаминергическая функция в базальных ганглиях может быть измерена с помощью радиоактивных индикаторов PET и SPECT. Примерами являются иофлупан (торговое название – DaTSCAN) и иометопан (Dopascan) для SPECT или фтордезоксиглюкоза для PET. Модель снижения дофаминергической активности в базальных ганглиях может помочь в диагностике БП.

Профилактика

Употребление кофеина представляет собой защитный механизм против болезни Паркинсона, причём значительное снижение риска происходит при большом потреблении напитков, содержащих кофеин, включая кофе29). Хотя у курильщиков отмечаются различные побочные эффекты в отношении здоровья, включая снижения продолжительности жизни и качества жизни, курение может снизить риска БП на треть в сравнении с теми, кто не курит. Причина такого эффекта не выявлена, однако предполагается, что никотин может быть стимулятором дофамина30). Табачный дым содержит соединения, которые действуют в качестве ингибиторов МАО, которые также могут внести свой вклад в этот эффект. Антиоксиданты, например, витамины С и D, как предполагается, защищают от заболевания, однако результаты исследований являются противоречивыми, поэтому положительный эффект не был доказан. Результаты в отношении жира и жирных кислот также являются противоречивыми, причём разные исследования говорят о либо о защитных эффектах, либо о росте рисков или об отсутствии эффектов. Кроме того, отмечаются предварительные признаки защитной роли эстрогенов и противовоспалительных препаратов.

Управление

Не существует никакого метода лечения болезни Паркинсона, однако прием препаратов, хирургическое вмешательство и междисциплинарное управление могут обеспечить облегчение симптомов. Основные препараты, полезные при лечении моторных симптомов, включают леводопу (обычно в сочетании с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы или ингибиторами COMT, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер), агонисты дофамина и ингибиторы MAO-B. Стадия заболевания определяет, какая группа препаратов является наиболее полезной. Различают, как правило, две стадии: начальную стадию, когда БП уже способствовала развитию некоторых отклонений, которые необходимо лечить фармацевтическим путём, а также вторую стадию, когда человек испытывает двигательные затруднения, связанные с использованием леводопы31). Лечение на начальной стадии направлено на оптимальный компромисс между контролем симптомов и побочных эффектов на фоне улучшения дофаминергической функции. Начало лечения леводопой может быть отложено из-за использования других препаратов, например, ингибиторов MAO-B или агонистов дофамина с надеждой на более позднее начало дискинезии. На второй стадии целью является снижения проявления симптомов на фоне контроля колебаний реакции на препараты. Внезапная отмена употребления лекарств или употребление повышенных дозировок должны контролироваться. Когда препараты не являются достаточными для контроля симптомов, могут быть использованы хирургическое вмешательство или глубокая стимуляция головного мозга32). На последней стадии болезни обеспечивается паллиативная помощь, которая способствует улучшению качества жизни.

Леводопа

Леводопа является наиболее широко используемым средством лечения в течение последних 30 лет. L-ДОФА превращается в дофамин в дофаминергических нейронах за счёт фермента дофадекарбоксилазы. Так как моторные симптомы проявляются за счёт отсутствия дофамина в чёрной субстанции, употребление L-ДОФА временно уменьшает проявление моторных симптомов. Только 5-10 L-ДОФА пересекает гематоэнцефалический барьер. Остальная часть часто метаболизируется в дофамин, вызывая ряд побочных эффектов, включая тошноту, дискинезию и тугоподвижность суставов. Карбидопа и бенсеразид являются периферийными ингибиторами дофадекарбоксилазы, которые помогают предотвращать метаболизм L-ДОФА до того момента, пока она достигнет дофаминергических нейронов, тем самым снижая побочные эффекты и увеличивая биологическую доступность. Они обычно употребляются в комбинации с леводопой. Существующие препараты включают карбидопу / леводопу и бенсеразид / леводопу. Существуют контролируемые варианты высвобождения леводопы в форме внутривенных и кишечных влияний, которые распрострняют эффект препарата. Эти медленно высвобождающиеся препараты леводопы не показали повышения контроля над моторными симптомами или моторными осложнениями при сравнении с мгновенно высвобождающимися препаратами33). Толкапон ингибирует фермент COMT, который разрушает дофамин, тем самым продлевая действие леводопы. Он используется в качестве дополнения леводопы; тем не менее, его польза ограничена возможными побочными эффектами, например, повреждением печени. Такой же эффективный препарат, а именно энтакапон, не проявил значительного влияния в отношении функции печени. Лицензированные препараты энтакапона содержат или только энтакапон, или комбинацию энтакапона с карбидопой и леводопой.

Препараты леводопы приводят в долгосрочной перспективе к развитию осложнений двигательных процессов, характеризующихся непроизвольными движениями, которые называются дискинезиями и колебаниями в ответ на лекарственные препараты.

Когда это происходит, у человека с БП может произойти переход от фазы с хорошей реакцией на препарат и несколькими симптомами (состояние «включён») к фазе отсутствия реакции на препараты с выраженными моторными симптомами (состояние «выключен»). По этой причине используются настолько низкие дозировки леводопы, насколько это возможно при сохранении функциональности. Отсрочка начала терапии с использованием леводопы за счёт применения альтернатив (агонистов дофамина и ингибитором MAO-B) является обычной практикой. Предыдущая стратегия сокращения осложнений двигательной функции заключалась в выведении препаратов L-ДОФА в течение некоторого времени. Данная мера не рекомендуется на сегодняшний день, так как она может вызвать побочные эффекты, включая злокачественный нейролептический синдром. Большинство людей с ПД, в конечном итоге, нуждаются в леводопе, а затем у них проявляются побочные моторные эффекты.

Агонисты дофамина

Некоторые агонисты дофамина, которые связываются с дофаминергическими постсинаптичекими рецепторами в головном мозге, проявляют схожие с леводопой эффекты. Они изначально использовались у людей, у которых проявлялись колебания присутствия и отсутствия реакции, а также дискинезии на фоне дополнительной терапии к леводопе; на данный момент, они используются самостоятельно в качестве начальной терапии моторных симптомов с целью отсрочки двигательных осложнений. При использовании на более поздних стадиях БП, они полезны в отношении сокращения периодов отсутствия реакции на лечение. Агонисты дофамина включают бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, пирибедил, каберголин, апоморфин и лизурид. Агонисты дофамина оказывают значительные, хотя, как правило, мягкие побочные эффекты, включая сонливость, галлюцинации, бессонницу, тошноту и запоры. Иногда побочные эффекты проявляются даже при минимальной клинически эффективной дозировке, поэтому ведущий врач должен найти другой препарат. В сравнении с леводопой, агонисты дофамина могут отсрочить моторные осложнения на фоне употребления лекарств, однако они менее эффективны в отношении контроля симптомов. Тем не менее, они, как правило, достаточно эффективны для того, чтобы управлять симптомами в первые годы болезни. Они, как правило, дороже, чем леводопа. Дискинезии, за счёт использования агонистов дофамина, более редки у молодых людей с БП, однако, наряду с другими побочными эффектами, они становятся более распространёнными по мере старения. Таким образом, агонисты дофамина являются предпочтительными при начальном лечении, в отличие от леводопы, которая рекомендуется на поздних стадиях. Агонисты связаны с усилением контрольных расстройств (включая компульсивные сексуальную активность и питание, патологическую игроманию и шопоголию) в большей степени, чем при использовании леводопы. Апоморфин, неорально употребляемый агонист дофамина, может быть использован для уменьшения периодов отсутствия реакции на лечении и дискинезии на поздних стадиях БП. Он употребляется путём периодических инъекций или при помощи непрерывных подкожных вливаний. Так как вторичные эффекты, включая спутанность сознания и галлюцинации, распространены, люди, принимающие апоморфин, должны находиться под тщательным наблюдением. Два агониста дофамина, которые вводят через кожу (лизурид и ротиготин) являются полезными на начальных стадиях заболевания, а также в случае отсутствия реакции на лечение при более поздних стадиях34).

Ингибиторы MAO-B

Ингибиторы MAO-B (селегилин и разагилин) повышают уровень дофамина в базальных ганглиях, блокируя его метаболизм. Они ингибируют моноаминооксидазу В (МАО-В), которая разрушает дофамин, вырабатываемый дофаминергическими нейронами. Уменьшение активности МАО-В приводит к увеличению L-ДОФА в полосатом теле. Как в случае с агонистами дофамина, ингибиторы МАО-В, используемые в качестве монотерапии, улучшают моторные симптомы и отсрочивают необходимость использования леводопы на ранних стадиях заболевания, однако могут оказывать больше побочных эффектов и быть менее эффективными, чем леводопа. Существует несколько исследований касательно их эффективности на более поздних стадиях, хотя результаты показали, что они полезны к употреблению в периоды колебаний отсутствия и наличия реакции на лечение. Первоначальное исследование показало, что селегилин в сочетании с леводопой повышает риск смерти, однако затем это утверждение было опровергнуто.

Другие препараты

Другие препараты, например, аманталин и антихолинергики, могут быть полезными в отношении лечения моторных симптомов. Тем не менее, доказательства этого факта имеют низкое качество, поэтому их использование не должно быть первичным. В дополнение к моторным симптомам, БП сопровождается разнообразными симптомами. Ряд препаратов был использован для лечения некоторых из этих проблем35). Примером является использование кветиапина в отношении психоза, ингибиторов холинэстеразы в отношении деменции и модафинила для лечения дневной сонливости36). Мета-анализ от 2010 года показал, что нестероидные противовоспалительные препараты (кроме аспирина) связаны с, по крайней мере, снижением на 15 процентов (выше в долгосрочной перспективе и при постоянном употреблении) риска развития болезни Паркинсона.

Хирургические вмешательства

Лечение моторных симптомов с помощью хирургических вмешательств когда-то было обычной практикой, однако с момента открытия леводопы, количество операций сократилось. Исследования последних десятилетий привели к значительным улучшениям техник хирургических вмешательств, поэтому операции опять стали использоваться в отношении людей с тяжёлой стадией БП, кому медикаментозная терапия больше не помогает. Операции при БП можно разделить на две основных группы: 1) воздействие на участки поражения; 2) глубокая стимуляция мозга (DBS). Целевыми областями для DBS или воздействия на участки поражения являются таламус, бледный шар или субталамическое ядро37). Глубокая стимуляция мозга (DBS) является наиболее часто используемым хирургическим лечением, разработанным в 1980-е годы Алимо-Луи Бенабидом и другими. Она включает в себя имплантацию медицинского устройства, называемого стимулятором головного мозга, которые посылает электрические импульсы в определённые части головного мозга. DBS рекомендуется людям, у которых отмечается БП с двигательными колебаниями и тремором, который недостаточно контролируется медицинскими препаратами, а также тем, кто не переносит лекарства до тех пор, пока не проявятся серьёзные психоневрологические проблемы. Другие, менее распространённые хирургические вмешательства включают умышленное формирование очагов поражения для подавления гиперактивности конкретных подкорковых областей. Например, паллидотомия включает хирургическое разрушение бледного шара с целью контроля дискинезии.

Реабилитация

Существует ряд доказательств, что речевые проблемы или проблемы подвижности можно улучшить с помощью реабилитации, хотя исследования в этом отношении не являются достаточными, и они низкого качества38). Регулярные физические нагрузки с или без физиотерапии могут быть полезными для поддержания подвижности, гибкости, силы, скорости походки и качества жизни. Тем не менее, когда программа упражнений проводится под руководством физиотерапевтов, отмечается больше улучшений в отношении моторных симптомов, ментальных и эмоциональных функций, повседневной деятельности и качества жизни при сравнении с программой упражнений, проводимой дома. С точки зрения улучшения гибкости и диапазона движения у людей, испытывающих ригидность, обобщённые методы релаксации, включая лёгкие покачивания, как выяснилось, снижают избыточное мышечное напряжение. Другие эффективные методы, способствующие релаксации, включают медленные вращательные движения конечностей и туловища, ритмичную инициацию, диафрагмальное дыхание, а также медитативные техники39). Что касается походки и проблем, связанных с заболеванием, включая гипокинезию (замедленность движений), шарканье и подёргивания рук, физиотерапевты имеют различные стратегии улучшения функциональной подвижности и безопасности. Во время программы реабилитации обычно ориентируются на походку, однако она обычно не ограничивается лишь увеличением скорости походки, базой поддержки, длиной шага, движением туловища и рук. Стратегии включают в себя использование вспомогательного оборудования (скандинавская ходьба и ходьба на беговой дорожке), словесные установки (ручные, зрительные, слуховые), упражнения (маршировка и приёмы PNF), а также изменения условия (поверхности, входы, открывание или закрывание)40). Силовые упражнения обеспечивают улучшения силовых показателей и двигательной функции у людей с первичной мышечной слабостью и слабостью, связанной с бездействием на фоне лёгкой или умеренной болезни Паркинсона. Тем не менее, отчёты показывают значительное взаимодействие между силовыми упражнениями и временем приёма лекарства. Поэтому рекомендуется, чтобы люди с БП занимались физическими нагрузками через 45 минут или один час после употребления лекарств; в эти моменты они чувствуют себя лучше всего41). Кроме того, за счёт вперёд согнутой позы, а также респираторных расстройств при тяжёлых стадиях болезни Паркинсона, упражнения с использованием глубокого диафрагмального дыхания полезны для улучшения подвижности грудной стенки и ёмкости. Упражнения могут помочь при запорах. Одним из наиболее широко распространённых методов лечения речевых расстройств, связанных с болезнью Паркинсона, является лечение голоса по методике Ли Сильверман (LSVT)42). Логопедия и конкретно LSVT могут улучшить речь. Трудотерапия (OT) направлена на содействие здоровью и качеству жизни, помогая людям с заболеванием участвововать в как можно большем количестве повседневных мероприятиях. Отмечается несколько исследований касательно эффективности OT, однако их качество является низким, хотя существуют данные о том, что эта терапия может улучшить моторику и качество жизни в течение всего срока терапии.

Паллиативная помощь

Паллиативная помощь представляет собой специализированную медицинскую помощь для людей с серьёзными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона. Её целью является улучшение качества жизни как для человека, страдающего от болезни Паркинсона, так и для его семьи, предоставляя освобождение от симптомов, боли, стресса. Так как болезнь Паркинсона не является излечимой, всё лечение ориентировано на замедление снижения её прогрессирования и увеличение качества жизни, следовательно, является паллиативным по своей природе43). Паллиативная помощь должна использоваться ранее, чем наступит тяжёлая стадия болезни44). Специалисты паллиативной помощи могут помочь в отношении физических симптомов, эмоциональных факторов, включая потерю рабочего места, депрессию, страх и экзистенциальные проблемы. Наряду с предоставлением эмоциональной поддержки пациенту и его семье, паллиативная помощь играет важную роль в решении задач по уходу. Люди с болезнью Паркинсона могут сталкиваться со множеством тяжёлых решений по мере того, как болезнь прогрессирует, включая решение питаться с помощью трубки, использовать неинвазивный вентилятор или прибегнуть к трахеостомии; могут выражаться желания за или против сердечно-лёгочной реанимации; может решаться вопрос, следует ли пациенту ложиться в хоспис. Паллиативная помощь членов команды может помочь ответить на вопросы и направлять людей с болезнью Паркинсона на пути в этих сложных и эмоциональных темах для того, чтобы помочь принять лучшее решение на основе своих собственных ценностей45).

Другие методы лечения

Мышцы и нервы, которые контролируют процесс пищеварения, могут быть поражены при БП, приводя к запорам и гастропарезу (еда остаётся в желудке в течение более длительного периода, чем обычно). Сбалансированный рацион питания, базирующийся на основе периодических питательных оценок, рекомендуется к использованию, и он должен быть разработан с учётом предотвращения потери или набора массы тела, сводя к минимуму последствия желудочно-кишечной дисфункции. По мере прогрессирования заболевания могут появиться проблемы с глотанием (дисфагия). В таких случаях может быть полезным использование загустителей для жидкой пищи и вертикальное положение при приёме пищи; эти меры помогут снизить риск удушья. Гастростомия позволит доставить пищу прямо в желудок при тяжёлых случаях. Леводопа и белки имеют одну систему транспортировки в кишечнике и через гематоэнцефалический барьер, таким образом, конкурируя между собой. При их совместном употреблении, это приводит к снижению эффективности препарата. Таким образом, при введении леводопы, чрезмерное потребление белка необходимо исключить, рекомендуется применение хорошо сбалансированной средиземноморской диеты. На более поздних стадиях, дополнительное употребление низкобелковых продуктов, например, хлеба или пасты, рекомендуется по тем же причинам. Для минимизации взаимодействия с белками, леводопу необходимо принимать за 30 минут до приёма пищи. В то же время, людям с БП необходимо ограничить употребление белков во время завтрака и обеда, позволяя себе его употребление в вечернее время. Серийная транскраниальная магнитная стимуляция временно улучшает вызванную леводопой дискинезию46). Её польза в отношении БП является исследуемым вопросом, хотя недавние исследования показали отсутствие эффекта при использовании ТМС47). Нет доказательств того, что витамины или пищевые добавки могут улучшать симптомы. Нет доказательств, подтверждающих, что иглоукалывание и практики цигун или тайцзи оказывают какой-либо эффект в отношении заболевания или его симптомов. Необходимы дальнейшие исследования в отношении практики тайцзи касательно влияния на моторику 48). Садовые бобы и бархатные бобы являются естественными источниками леводопы и употребляются многими людьми с БП. В то время как они показали некоторую эффективность в клинических испытаниях, их употребление не является полностью безопасным. Опасные для жизни побочные реакции были описаны, например, в их число входит злокачественный нейролептический синдром49).

Прогноз

БП неизменно прогрессирует со временем. Метод уровня критичности, известный как единая шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS), является наиболее широко используемым показателем для клинического исследования. Модифицированная версия известна как MDS-UPDRS, может иногда использоваться. Старый метод оценки, известный как шкала Хена и Яра (первоначально опубликована в 1967 году), и схожая с ней шкала, несёт название модифицированной шкалы Хена и Яра, также широко используются. Шкала Хена и Яра определяет пять основных этапов прогрессирования. Моторные симптомы, если не подвергать их лечению, уже заранее проявляют себя на ранних стадиях заболеваний, медленно прогрессируя на последующих стадиях. Без лечения, люди, как ожидается, теряют независимость при передвижении примерно через восемь лет, становясь прикованными к постели в среднем через десять лет50). Тем не менее, сегодня редко можно встретить человека, который не подвергается лечению. Лекарства улучшают прогноз моторных симптомов, в то время как они являются новых источников проблем, так как выявляются нежелательные эффекты через несколько лет употребления леводопы. У людей, принимающих леводопу, время прогрессирования симптомов до стадии высокой зависимости от опекунов может составлять более 15 лет. Тем не менее, довольно тяжело предсказать, как будет развиваться заболевание в каждом конкретном случае. Возраст является наилучшим предиктором прогрессирования заболевания51). Показатель двигательных отклонений выше у тех, у кого было выявлено меньше нарушений в момент диагностирования, в то время как когнитивные отклонения распространены у тех людей, у которых симптомы стали проявляться после 70 лет. Так как текущие методы лечения способны улучшить моторные симптомы, инвалидность в настоящее время преимущественно связана с немоторными проявлениями заболевания. Тем не менее, отношения между прогрессированием заболевания и инвалидностью не являются линейными. Инвалидность изначально связана с моторными симптомами. По мере прогрессирования заболевания, инвалидность становится более связанной с моторными симптомами, которые не отвечают адекватно на лечение, например, проблемы с глотанием, затруднения речи, а также проблемы с походкой и балансированием; также отмечается связь с двигательными проблемами, которые проявляются у 50% людей через 5 лет употребления леводопы. И, наконец, через десять лет у большинства людей с этим заболеванием отмечаются вегетативные нарушения, проблемы со сном, изменения настроения и когнитивные расстройства. Все эти симптомы, в особенности когнитивные, значительно увеличивают уровень инвалидности. Средняя продолжительность жизни людей с БП понижена. Коэффициенты смертности в два раза превышают аналогические показатели у здоровых людей. Когнитивные отклонения и деменция, пожилой возраст при начале заболевания, более выраженная стадия заболевания, а также наличие проблем с глотанием, являются факторами риска смертности. С другой стороны, клиническая картина, характеризуемая преимущественно тремором, нежели ригидностью, является предиктором более лучшей выживаемости. Смерть от аспирационной пневмонии в два раза чаще встречается у людей с БП, нежели у здоровых людей.

Эпидемиология

БП является вторым наиболее распространённым нейродегенеративным расстройством после болезни Альцгеймера, затрагивая около семи миллионов людей в мире и около одного миллиона в Соединённых Штатах. Распространённость (доля в популяции на данный момент времени) БП составляет около 0,3% от всего населения в развитых странах. БП более распространена среди пожилых, причём распространённость возрастает до 1% у людей старше 60 лет и до 4% у людей старше 80 лет. Средний возраст начала заболевания составляет около 60 лет, хотя 5-10% случаев, выявленные в молодом возрасте, начались в возрастном интервале от 20 до 50 лет. БП менее распространена у людей африканского и азиатского происхождения, хотя это утверждение является спорным. Некоторые исследования предполагают, что заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, однако другие исследования не смогли выявить никакой разницы между полами. Заболеваемость БП составляет от 8 до 18 на 100000 человеко-лет. Многие факторы риска и защитные факторы были предложены, также рассматривались теории касательно возможных механизмов заболевания; тем не менее, не было выявлено никаких механизмов, окончательно связанных с БП, на основе эмпирических данных. При проведении эпидемиологических исследований, которые осуществлялись с целью проверки конкретного фактора и БП, они часто сопровождались недостатками, являясь противоречивыми. Наиболее часто воспроизводимой связью является риск БП у тех, кто подвергся воздействию пестицидов; пониженный риск отмечался у курильщиков.

История

Несколько ранних источников, включая египетский папирус, аюрведический медицинский трактат, Библию и труды Галена, описывают симптомы, похожие на БП52). После Галена не выявлено ссылок на однозначно связанные с БП симптомы вплоть до 17 века. В 17 и 18 веках некоторые авторы пишут об элементах заболевания, включая Сильвия, Гаубиуса, Хантера и Шомеля. В 1817 году английский врач Джеймс Паркинсон опубликовал свою статью, в которой сообщалось о шести случаях дрожательного паралича53). «Эссе о дрожательном параличе» описывало характерный тремор в состоянии покоя, нарушение осанки и походки, паралич и пониженную мышечную силу, а также то, как болезнь прогрессирует на протяжении времени54). Первые неврологи, которые внесли дальнейшие дополнения к познанию болезни, включают Трюссо, Гауэрса, Уилсона и Эрба, но, прежде всего, Жан-Мартена Шарко, чьи исследования между 1868 и 1881 годами стали вехой в понимании болезни. Среди других достижений, он провёл различия между ригидностью, слабостью и брадикинезией. Он также выступал за переименование заболевания в честь Джеймса Паркинсона. В 1912 года Фредерик Леви описал микроскопические частицы в поражённом головном мозге, которые затем назвали «тельцами Леви». В 1919 году Константин Третьяков сообщил, что чёрная субстанция является главной поражённой церебральной структурой, однако это открытие не было широко принято, пока его не подтвердили в дальнейшем исследования Рольфа Хасслера от 1938 года. Лежащие в основе биохимические изменения в головном мозге были определены в 1950-е годе, во многом благодаря работе Арвида Карлссона в отношении нейромедиатора дофамина и Олега Горникевича в отношении БП55). В 1997 году альфа-синуклеин был выявлен в качестве основного компонента телец Леви учёными Спиллантини, Трояновским, Гёдертом и другими. Антихолинергики и хирургическое вмешательство (повреждение корково-спинномозгового пути или некоторых структур базальных ганглиев) были единственным способом лечения до появления леводопы, которая значительным образом снизила использование этих методов. Леводопа была впервые синтезирована в 1911 году Казимиром Функом, однако вещество не получило должного внимания до середины 20 века. В клиническую практику вещество вошло в 1967 году, совершив революцию в управлении БП56). В конце 1980-х годов глубокая стимуляция мозга, разработанная Алим-Луи Бенабидом и коллегами из Гренобля (Франция), стала одним из возможных способов лечения57).

Общество и культура

Затраты

Затраты на БП для общества являются высокими, однако точные подсчёты трудно произвести за счёт методологических вопросов в отношении исследований и различий между странами. Годовые расходы в Великобритании оцениваются суммой от 449 миллионов до 3,3 миллиардов фунтов стерлингов, в то время как затраты на каждого пациента в год в США, вероятно, составляют около 10000 долларов США, в целом составляя 23 миллиардов долларов. Наибольший удельный вес прямых затрат составляют уход и дома престарелых, в то время как доля медикаментозных препаратов невелика58). Косвенные затраты являются высокими за счёт снижения производительности труда и нагрузки на опекунов. Вдобавок к экономическим издержкам, БП снижает качество жизни больных и их опекунов.

Пропаганда

11 апреля, день рождения Джеймса Паркинсона, был назначен днём болезни Паркинсона59). Красный тюльпан был выбран международными организациями в качестве символа болезни в 2005 году: он представляет собой сорт тюльпанов Джеймса Паркинсона, зарегистрированного в 1981 году голландским садоводом. Пропагандистские организации включают в себя Национальный Фонд Паркинсона, который выделил более 180 миллионов долларов помощи в отношении научно-исследовательских и вспомогательных услуг в 1982 году. Фонд болезни Паркинсона распространил более 105 миллионов долларов на исследования и 44 миллиона долларов на образовательные и пропагандистские программы с момента основания организации в 1957 год Уильямом Блэком; Американская Ассоциация болезни Паркинсона была основана в 1961 году, и Европейская Ассоциация болезни Паркинсона была основана в 1992 году60).

Известные случаи

Майкл Джей Фокс, канадо-американский актёр, писатель, активист, продюсер, режиссёр кино и телевидения.Актёр Майкл Джей Фокс (исполнивший главную роль в фильме «Назад в будущее») страдает от БП, значительно увеличив осведомлённость общественности об этой болезни61). После диагностики, Фокс воплощал свою болезнь Паркинсона в телевизионных ролях, иногда играя без приёма препаратов для того, чтобы дополнительно показать последствия заболевания. Он написал две автобиографии, в которых его борьба с болезнью играет важную роль62); он также предстал перед Конгрессом Соединённых Штатов без употребления лекарств, чтобы показатель последствия болезни. Фонд Майкла Джей Фокса стремится выработать лечение болезни Паркинсонf. Фокс получил почётную докторскую степень в медицине от Каролинскго Института за вклад в исследование болезни Паркинсона. Профессиональный велосипедист и олимпийский призёр Дэвис Финни, у которого была диагностирована болезнь Паркинсона в 40 лет, открыл Фонд Дэвиса Финни в 2004 году для поддержки исследований болезни Паркинсона, фокусируясь на качестве жизни людей с этим заболеванием63). Мухаммед Али проявил признаки болезни Паркинсона в возрасте 38 лет, однако заболевание не было диагностировано вплоть до 42 лет; его часто называют «самым известным пациентом с болезнью Паркинсона в мире». Неизвестна связь между БП или паркинсонизмом и занятиями боксом64).

Исследование

Существует мало шансов открытия каких-либо внушительных методов лечения БП в ближайшем будущем. В настоящее время, активные научные направления включают поиск новых моделей животных с заболеванием, а также исследования по потенциальной пользе генной терапии, трансплантации стволовых клеток и нейропротекторов.

Модели животных

Не выявлено, чтобы БП происходила естественным образом у других видов животных, кроме человека, хотя модели животных, которые показывают некоторые проявления заболевания, используются в исследованиях. Появление симптомов паркинсонизма в группе наркозависимых в 1980-е годы, употреблявших загрязнённую партию синтетического опиата MPTP, привело к тому, что MTPT стал восприниматься как агент, который вызывает синдром паркинсонизма у приматов, а также у людей65). Другие модели на базе токсинов включают инсектицид ротенон, гербицид паракват и фунгицид манеб. Модели, базирующиеся на токсинах, чаще всего используются на приматах. Трансгенные модели грызунов, которые копируют различные аспекты БП, также были изучены66). Использование нейротоксина 6-гидроксидофамина, также известного как 6-OHDA, создаёт модель болезни Паркинсона у крыс путём охвата и уничтожения дофаминергических нейронов в нигростриарном пути при инъекциях в чёрной субстанции67).

Генная терапия

Генная терапия, как правило, включает в себя использование неинфекционного вируса (например, вирусный вектор в форме аденоассоциированного вируса), внедряемого с помощью генетического материала в часть головного мозга. Использование гена приводит к выработке фермента, который помогает управлять симптомами БП или защищать головной мозг от дальнейшего повреждения68). В 2010 году было проведено четыре клинических испытания с использованием генной терапии в отношении БП. Не было выявлено важных побочных эффектов в ходе этих испытаний, хотя клиническая польза генной терапии до сих пор не известна. Одно из таких испытаний показало положительные результаты в 2011 году, однако компания объявила себя банкротом в 2012 году69).

Нейропротекторное лечение

Исследования в отношении нейропротекции находятся на первом плане исследований БП. Несколько молекул были предложены в качестве потенциального лечения. Тем не менее, ни одна из них не была окончательно выявлена в качестве вещества, снижающего дегенерацию. Агенты, которые находятся в стадии исследования, включают анти-апоптотические средства (омигапил, CEP-1347), антиглутаминергические средства, ингибиторы моноаминоксидазы (селегилин, разагилин), промитохондриальные средства (конэзим Q10, креатин), блокаторы кальциевых каналов (исрадипин) и факторы роста (GDNF). Доклинические исследования также направлены на альфа-синуклеин. Начались клинические испытания на людях вакцины, которая направляет иммунную систему уничтожать альфа-синуклеин, а именно PD01A (разработана австрийской компанией Affiris)70).

Нейронные трансплантации

С начала 1980-х годов, эмбриональные, свиные, каротидные или ретинальные ткани использовались при клеточной трансплантации, при которой диссоциированные клетки вводили в чёрную субстанцию с надеждой, что они встроятся в головной мозг таким образом, что заменят вырабатывающие дофамин клетки, которые погибли. Хотя изначально были данные об успешности трансплантации мезенцефалических клеток, вырабатывающих дофамин, двойные слепые исследования не показали никаких долгосрочных благотворных влияний. Дополнительной значительной проблемой являлось избыточное высвобождение дофамина в пересаженной ткани, что приводило к дистонии71). Трансплантации стволовых клеток легко подвергаются манипуляции, и стволовые клетки, пересаженные в мозг грызунов и обезьян, выжили, снизив поведенческие отклонения72). Тем не менее, использование эмбриональных стволовых клеток является спорным. Предполагается, что эффективное лечение может быть разработано менее спорным образом за счёт использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, взятых у взрослых людей.

:Tags

Читать еще: ELQ-300 , Модитен (Флуфеназин) , Преднизолон , Расторопша , Сибутрамин: Редуксин / Меридиа ,

Список использованной литературы:


1) GBD 2013 Mortality and Causes of Death, Collaborators (17 December 2014). «Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.». Lancet 385: 117–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61682-2. PMID 25530442.
2) Shulman JM, De Jager PL, Feany MB (February 2011) [25 October 2010]. «Parkinson's disease: genetics and pathogenesis.». Annual review of pathology 6: 193–222. doi:10.1146/annurev-pathol-011110-130242. PMID 21034221.
3) Pereira EA, Aziz TZ (May 2006). «Parkinson's disease and primate research: past, present, and future». Postgrad Med J 82 (967): 293–299. doi:10.1136/pgmj.2005.041194. PMC 2563784. PMID 16679465.
4) Jankovic J (April 2008). «Parkinson's disease: clinical features and diagnosis». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 79 (4): 368–376. doi:10.1136/jnnp.2007.131045. PMID 18344392.
5) Schrag A (2007). «Epidemiology of movement disorders». In Tolosa E, Jankovic JJ. Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstown, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 50–66. ISBN 0-7817-7881-6.
6) Davie CA (2008). «A review of Parkinson's disease». Br. Med. Bull. 86 (1): 109–27. doi:10.1093/bmb/ldn013. PMID 18398010.
7) Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, Van Broeckhoven C (July 2010) [18 May 2010]. «Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update». Human Mutation 31 (7): 763–780. doi:10.1002/humu.21277. PMC 3056147. PMID 20506312.
8) Galpern WR, Lang AE (March 2006) [17 February 2006]. «Interface between tauopathies and synucleinopathies: a tale of two proteins». Annals of Neurology 59 (3): 449–458. doi:10.1002/ana.20819. PMID 16489609.
9) Aarsland D, Londos E, Ballard C (April 2009) [28 January 2009]. «Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies: different aspects of one entity». Int. Psychogeriatr. 21 (2): 216–219. doi:10.1017/S1041610208008612. PMID 19173762.
10) Hornykiewicz O. L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent (англ.) / Amino Acids. — 2002. — Т. 23. — С. 65–70. — PMID 12373520.
11) Гусев Е. И., Коновалов А. Н. и др. Неврология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 2116 с. — ISBN 978-5-9704-0665-6.
12) Гусев Е. И., Коновалов А. Н. и др. Неврология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 2116 с. — ISBN 978-5-9704-0665-6.
13) O'Sullivan SB, Schmitz TJ (2007). «Parkinson's Disease». Physical Rehabilitation (5th ed.). Philadelphia: F.A. Davis. pp. 856–7.
14) Caballol N, Martí MJ, Tolosa E (September 2007). «Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson disease». Movement Disorders 22 (Suppl 17): S358–S366. doi:10.1002/mds.21677. PMID 18175397.
15) Ceravolo R, Frosini D, Rossi C, Bonuccelli U; Frosini; Rossi; Bonuccelli (December 2009). «Impulse control disorders in Parkinson's disease: definition, epidemiology, risk factors, neurobiology and management». Parkinsonism Relat. Disord. 15 (Suppl 4): S111–5. doi:10.1016/S1353-8020(09)70847-8. PMID 20123548.
16) Shergill SS, Walker Z, Le Katona C; Walker; Le Katona (October 1998). «A preliminary investigation of laterality in Parkinson's disease and susceptibility to psychosis». J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 65 (4): 610–1. doi:10.1136/jnnp.65.4.610. PMC 2170290. PMID 9771806.
17) Armstrong RA (March 2008). «Visual signs and symptoms of Parkinson's disease». Clin. Exp. Optom. 91 (2): 129–38. doi:10.1111/j.1444-0938.2007.00211.x. PMID 18271776.
18) Van Maele-Fabry G, Hoet P, Vilain F, Lison D; Hoet; Vilain; Lison (October 2012). «Occupational exposure to pesticides and Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of cohort studies». Environ Int 46: 30–43. doi:10.1016/j.envint.2012.05.004. PMID 22698719.
19) Van Maele-Fabry G, Hoet P, Vilain F, Lison D; Hoet; Vilain; Lison (October 2012). «Occupational exposure to pesticides and Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of cohort studies». Environ Int 46: 30–43. doi:10.1016/j.envint.2012.05.004. PMID 22698719.
20) Freire C, Koifman S; Koifman (October 2012). «Pesticide exposure and Parkinson's disease: epidemiological evidence of association». Neurotoxicology 33 (5): 947–71. doi:10.1016/j.neuro.2012.05.011. PMID 22627180.
21) Moretto, A; Colosio, C (10 May 2013). «The role of pesticide exposure in the genesis of Parkinson's disease: epidemiological studies and experimental data.». Toxicology 307: 24–34. PMID 23246862.
22) Tanner CM, Kamel F, Ross GW et al. (January 2011). «Rotenone, Paraquat and Parkinson's Disease». Environ Health Perspect 119 (6): 866–72. doi:10.1289/ehp.1002839. PMC 3114824. PMID 21269927.
23) Lesage S, Brice A; Brice (April 2009). «Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors». Hum. Mol. Genet. 18 (R1): R48–59. doi:10.1093/hmg/ddp012. PMID 19297401.
24) IPDGC; Nalls, MA; Plagnol, V; Hernandez, DG; Sharma, M; Sheerin, UM; Saad, M; Simón-Sánchez, J et al. (2011). «Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies». Lancet 377 (9766): 641–49. doi:10.1016/S0140-6736(10)62345-8. PMC 3696507. PMID 21292315.
25) Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Benitez-Temino B et al. (2008). «Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson's disease». Mov. Disord. 23 (Suppl 3): S548–59. doi:10.1002/mds.22062. PMID 18781672.
26) Dickson DV (2007). «Neuropathology of movement disorders». In Tolosa E, Jankovic JJ. Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 271–83. ISBN 0-7817-7881-6.
27) Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG et al. (May 2010). «Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle». Nat. Med. 16 (6): 653–61. doi:10.1038/nm.2165. PMID 20495568.
28) Hirsch EC (December 2009). «Iron transport in Parkinson's disease». Parkinsonism Relat. Disord. 15 (Suppl 3): S209–11. doi:10.1016/S1353-8020(09)70816-8. PMID 20082992.
29) The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, ed. (2006). «Diagnosing Parkinson's Disease». Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 29–47. ISBN 1-86016-283-5.
30) Poewe W, Wenning G; Wenning (November 2002). «The differential diagnosis of Parkinson's disease». Eur. J. Neurol. 9 (Suppl 3): 23–30. doi:10.1046/j.1468-1331.9.s3.3.x. PMID 12464118.
31) Costa J, Lunet N, Santos C, Santos J, Vaz-Carneiro A; Lunet; Santos; Santos; Vaz-Carneiro (2010). «Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies». J. Alzheimers Dis. 20 (Suppl 1): S221–38. doi:10.3233/JAD-2010-091525 (inactive 2015-02-07). PMID 20182023.
32) Quik M, Huang LZ, Parameswaran N, Bordia T, Campos C, Perez XA; Huang; Parameswaran; Bordia; Campos; Perez (1 October 2009). «Multiple roles for nicotine in Parkinson's disease». Biochem Pharmacol 78 (7): 677–85. doi:10.1016/j.bcp.2009.05.003. PMC 2815339. PMID 19433069.
33) The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, ed. (2006). «Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease». Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 59–100. ISBN 1-86016-283-5.
34) Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL et al. (February 2011). «Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues». Arch. Neurol. 68 (2): 165. doi:10.1001/archneurol.2010.260. PMID 20937936.
35) The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, ed. (2006). «Palliative care in Parkinson’s disease». Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 147–51. ISBN 1-86016-283-5.
36) Tolosa E, Katzenschlager R (2007). «Pharmacological management of Parkinson's disease». In Tolosa E, Jankovic JJ. Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 110–45. ISBN 0-7817-7881-6.
37) The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, ed. (2006). «Non-motor features of Parkinson's disease». Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 113–33. ISBN 1-86016-283-5.
38) Gagne JJ, Power MC; Power (March 2010). «Anti-inflammatory drugs and risk of Parkinson disease: a meta-analysis». Neurology 74 (12): 995–1002. doi:10.1212/WNL.0b013e3181d5a4a3. PMC 2848103. PMID 20308684.
39) The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, ed. (2006). «Other key interventions». Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 135–46. ISBN 1-86016-283-5.
40) Goodwin VA, Richards SH, Taylor RS, Taylor AH, Campbell JL; Richards; Taylor; Taylor; Campbell (April 2008). «The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis». Mov. Disord. 23 (5): 631–40. doi:10.1002/mds.21922. PMID 18181210.
41) Dereli EE, Yaliman A; Yaliman (April 2010). «Comparison of the effects of a physiotherapist-supervised exercise programme and a self-supervised exercise programme on quality of life in patients with Parkinson's disease». Clin Rehabil 24 (4): 352–62. doi:10.1177/0269215509358933. PMID 20360152.
42) O'Sullivan & Schmitz 2007, p. 879
43) Fox CM, Ramig LO, Ciucci MR, Sapir S, McFarland DH, Farley BG; Ramig; Ciucci; Sapir; McFarland; Farley (November 2006). «The science and practice of LSVT/LOUD: neural plasticity-principled approach to treating individuals with Parkinson disease and other neurological disorders». Semin. Speech. Lang. 27 (4): 283–99. doi:10.1055/s-2006-955118. PMID 17117354.
44) Ferrell B, Connor SR, Cordes A, Dahlin CM, Fine PG, Hutton N et al. (2007). «The national agenda for quality palliative care: the National Consensus Project and the National Quality Forum». J Pain Symptom Manage 33 (6): 737–44. doi:10.1016/j.jpainsymman.2007.02.024. PMID 17531914.
45) Ghoche R (2012). «The conceptual framework of palliative care applied to advanced Parkinson's disease.». Parkinsonism Relat Disord 18 (Suppl 3): S2–5. doi:10.1016/j.parkreldis.2012.06.012. PMID 22771241.
46) Wilcox SK (2010). «Extending palliative care to patients with Parkinson's disease». Br J Hosp Med (Lond) 71 (1): 26–30. doi:10.12968/hmed.2010.71.1.45969. PMID 20081638.
47) Casey G (2013). «Parkinson's disease: a long and difficult journey.». Nurs N Z 19 (7): 20–4. PMID 24195263.
48) Suchowersky O, Gronseth G, Perlmutter J, Reich S, Zesiewicz T, Weiner WJ; Gronseth; Perlmutter; Reich; Zesiewicz; Weiner; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology (April 2006). «Practice Parameter: neuroprotective strategies and alternative therapies for Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology». Neurology 66 (7): 976–82. doi:10.1212/01.wnl.0000206363.57955.1b. PMID 16606908.
49) Lee MS, Shin BC, Kong JC, Ernst E; Shin; Kong; Ernst (August 2008). «Effectiveness of acupuncture for Parkinson's disease: a systematic review». Mov. Disord. 23 (11): 1505–15. doi:10.1002/mds.21993. PMID 18618661.
50) Katzenschlager R, Evans A, Manson A et al. (2004). «Mucuna pruriens in Parkinson's disease: a double blind clinical and pharmacological study». J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 75 (12): 1672–7. doi:10.1136/jnnp.2003.028761. PMC 1738871. PMID 15548480.
51) Ladha SS, Walker R, Shill HA; Walker; Shill (May 2005). «Case of neuroleptic malignant-like syndrome precipitated by abrupt fava bean discontinuance». Mov. Disord. 20 (5): 630–1. doi:10.1002/mds.20380. PMID 15719433.
52) Raguthu L, Varanese S, Flancbaum L, Tayler E, Di Rocco A; Varanese; Flancbaum; Tayler; Di Rocco (October 2009). «Fava beans and Parkinson's disease: useful 'natural supplement' or useless risk?». Eur. J. Neurol. 16 (10): e171. doi:10.1111/j.1468-1331.2009.02766.x. PMID 19678834.
53) García Ruiz PJ (December 2004). «Prehistoria de la enfermedad de Parkinson» Prehistory of Parkinson's disease. Neurologia (in Spanish) 19 (10): 735–7. PMID 15568171.
54) Lanska DJ (2010). «Chapter 33: the history of movement disorders». Handb. Clin. Neurol. Handbook of Clinical Neurology 95: 501–46. doi:10.1016/S0072-9752(08)02133-7. ISBN 9780444520098. PMID 19892136.
55) Lees AJ (September 2007). «Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th birthday». Mov. Disord. 22 (Suppl 17): S327–34. doi:10.1002/mds.21684. PMID 18175393.
56) Louis ED (November 1997). «The shaking palsy, the first forty-five years: a journey through the British literature». Mov. Disord. 12 (6): 1068–72. doi:10.1002/mds.870120638. PMID 9399240.
57) Fahn S (2008). «The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease». Mov. Disord. 23 (Suppl 3): S497–508. doi:10.1002/mds.22028. PMID 18781671.
58) Guridi J, Lozano AM; Lozano (November 1997). «A brief history of pallidotomy». Neurosurgery 41 (5): 1169–80; discussion 1180–3. doi:10.1097/00006123-199711000-00029. PMID 9361073.
59) Hornykiewicz O (2002). «L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent». Amino Acids 23 (1–3): 65–70. doi:10.1007/s00726-001-0111-9. PMID 12373520.
60) «Education: Joy in Giving». Time. 18 January 1960. Retrieved 2 April 2011.
61) «About PDF» (PDF). Parkinson's Disease Foundation. Retrieved 14 October 2014.
62) «American Parkinson Disease Association: Home». American Parkinson Disease Association. Retrieved 9 August 2010.
63) Michael Andrew Fox
64) Emanuel, W (19 October 2010). «Davis Phinney foundation launches exercise-focused tools to help people live well with Parkinson's» (PDF) (Press release). Davis Phinney foundation. Retrieved 2 April 2011.
65) Matthews W (April 2006). «Ali's Fighting Spirit». Neurology Now (American Academy of Neurology) 2 (2): 10–23. Retrieved 2 April 2011.
66) Dimond PF (16 August 2010). «No New Parkinson Disease Drug Expected Anytime Soon». GEN news highlights. GEN-Genetic Engineering & Biotechnology News.
67) Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I; Ballard; Tetrud; Irwin (February 1983). «Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis». Science 219 (4587): 979–80. Bibcode:1983Sci…219..979L. doi:10.1126/science.6823561. PMID 6823561.
68) Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I; Ballard; Tetrud; Irwin (February 1983). «Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis». Science 219 (4587): 979–80. Bibcode:1983Sci…219..979L. doi:10.1126/science.6823561. PMID 6823561.
69) Blum, et al.,; Torch, S; Lambeng, N; Nissou, M; Benabid, AL; Sadoul, R; Verna, JM (October 2001). «Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease». Progress in Neurobiology 65 (2): 135–172. doi:10.1016/S0301-0082(01)00003-X. PMID 11403877.
70) Feng, LR, Maguire-Zeiss KA; Maguire-Zeiss (2010). «Gene Therapy in Parkinson's Disease: Rationale and Current Status». CNS Drugs 24 (3): 177–92. doi:10.2165/11533740-000000000-00000. PMC 2886503. PMID 20155994.
71) Lewitt PA, Rezai AR, Leehey MA et al. (April 2011). «AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial». Lancet Neurol 10 (4): 309–19. doi:10.1016/S1474-4422(11)70039-4. PMID 21419704.
72) «Neurologix Files to Liquidate Under Chapter 7 Bankruptcy».
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в LiveJournal
  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в Facebook
  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в VKontakte
  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в Twitter
  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в Odnoklassniki
  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в MoiMir
  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в Google
  • Отправить "Болезнь Паркинсона" в myAOL
болезнь_паркинсона.txt · Последние изменения: 2016/03/12 15:37 — nataly