Инструменты пользователя

Инструменты сайта


депакин

Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)

Фармакологическая группа: противосудорожные препараты
Систематическое (IUPAC) название: 2-пропилпентановая кислота
Правовой статус: отпускается только по рецепту (Великобритания, США)
Применение: перорально, внутривенно
Биодоступность: быстрое поглощение
Связывание с белками: в зависимости от концентрации, от 90% при 40 мкг/мл до 81,5% при 130 мкг/мл
Метаболизм: печеночно-глюкуронидное сопряжение 30-50%, митохондриальное β-окисление более 40%
Период полураспада: 9-16 ч
Выделение: менее 3% выводится в неизменном виде с мочой
Формула: C8H16O2
Мол. масса: 144,211 г/моль

Вальпроевая кислота (VPA, вальпроат), кислое химическое соединение, нашло клиническое применение в качестве противосудорожного и стабилизирующего настроение препарата, в первую очередь в лечении эпилепсии, биполярного расстройства, и реже – депрессии. Он также используется для лечения мигреневых головных болей. VPA является жидким при комнатной температуре, но она может взаимодействовать с основанием, таким как гидроксид натрия, с образованием соли натрия вальпроата, которая представляет собой твердое вещество. Эта кислота, соль или смесь двух (valproate semisodium) продаются под различными брендами: Depakote, Depakote ER, Depakene, Depakene Crono (пролонгированного высвобождения в Испании), Depacon, Depakine, Valparin и Stavzor.
Утвержденные виды применения различных составов меняются в зависимости от страны, например, Valproate Semisodium используется в качестве стабилизатора настроения, а в США - также как противосудорожное средство.
VPA является ингибитором гистоновой дезацетилазы и исследуется в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции и различных видов рака.

Показания к применению Депакина

В качестве противосудорожного средства вальпроевая кислота используется для контроля абсансов, тонико-клонических припадков (больших эпилептических припадков), сложных парциальных припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, связанной с синдром Леннокса-Гасто. Препарат также используется для лечения миоклонуса. В некоторых странах, препараты с вальпроатом для парентерального применения используются также в качестве второй линии лечения эпилептического статуса, в качестве альтернативы фенитоину. Депакин является одним из наиболее распространенных препаратов, применяемых для лечения посттравматической эпилепсии. В последнее время препарат используется для лечения нейропатической боли, в качестве препарата второй линии, в частности, при стреляющей боли от дельта волокон.
В Соединенных Штатах вальпроевая кислота утверждена FDA для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, как дополнительная терапия при множественных судорогах (в том числе эпилепсия), и для профилактики мигрени.
Депакин также используется не по прямому назначению для контроля поведенческих расстройств у пациентов с деменцией.
Рандомизированные контролируемые исследования неоднократно показывали, что вальпроат натрия и вальпроевая кислота, при пограничном расстройстве личности и антисоциальном расстройстве личности, могут проявлять некоторые (от низких до умеренных) эффектов стабилизации настроения, заметных в сравнении с отсутствием лечения или применением плацебо. Это происходит потому, что, как предполагается, препарат помогает уменьшить импульсивные агрессивные поведенческие эпизоды и улучшает межличностное понимание. Эти усовершенствования, вероятно, будут несколько выше при использовании наряду со стандартным психотерапевтическим режимом для лечения этих расстройств, который часто включает в себя, среди прочего, индивидуальную интенсивную один-на-один когнитивно-поведенческую терапию, возможно, в режимных учреждениях. Однако, эти два расстройства личности, как известно, наблюдаются на протяжении всей жизни и довольно резистентны к лечению, и имеют значительный процент рецидивов.

Исследования Депакина

Депакин и ВИЧ

Фермент гистондезацетилазы 1 (HDAC1) необходим для того, чтобы вирус ВИЧ оставался в скрытом, или спящем, состоянии в инфицированных клетках. Когда вирус скрыт, он не может быть уничтожен препаратами против ВИЧ. В исследовании, опубликованном в августе 2005 года, было показано, что трое из четырех пациентов, принимающих вальпроевую кислоту в дополнение к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), показали в среднем 75% снижение скрытой ВИЧ-инфекции. Идея заключалась в том, что вальпроевая кислота, путем ингибирования HDAC1, способна извлекать ВИЧ из латентного состояния (реактивировать его) и помещать его в репликативный цикл. Высокоактивные антиретровирусные препараты способны остановить вирус, в то время как иммунная система может уничтожить инфицированные клетки. Такое вымывание всех латентных вирусов потенциально могло бы, таким образом, излечить ВИЧ-инфицированных пациентов. Последующие испытания, однако, не обнаружили долгосрочной эффективности вальпроевой кислоты при ВИЧ-инфекциях.

Применение Депакина при других заболеваниях

В клинических исследованиях для лечения колоректальных полипов у пациентов с семейным аденоматозным полипозом; лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи (например, базально-клеточной карциномы), а также для лечения воспалительных заболеваний кожи (например, акне) TopoTarget изучали три различных формулы вальпроевой кислоты. Текущие названия этих терапевтических средств – Savicol, Baceca и Avugane соответственно.

Вальпроевая кислота и создание стволовых клеток

Функция вальпроевой кислоты в качестве ингибитора HDAC также приводит к ее использованию в прямом перепрограммировании в создании индуцированных плюрипотентных стволовых (плюрипотентных) клеток, где было показано, что добавление VPA позволяет перепрограммировать фибробласты человека для плюрипотентных клеток без добавления генетических факторов Klf4 и с-mус. Эта функция была также исследована при применении препарата в эпигенетической терапии для лечения волчанки.

История создания вальпроевой кислоты

Вальпроевая кислота была впервые синтезирована в 1882 году доктором B.S. Burton как аналог валериановой кислоты, в природе содержащейся в валериане. Она состоит из двух групп пропила, отсюда и название «val.pro~ic». Вальпроевая кислота при комнатной температуре представляет собой карбоновую кислоту, прозрачную жидкость. В течение многих десятилетий ее использовали только в лабораториях как «метаболически инертный» растворитель органических соединений. В 1962 году французский исследователь Pierre Eymard по счастливой случайности обнаружил противосудорожные свойства вальпроевой кислоты, при использовании ее в качестве среды для ряда других соединений, которые исследовались на предмет противосудорожной активности. Он обнаружил, что у лабораторных крыс вещество предотвращает развитие судорог, индуцированных Пентилентетразолом. Вещество было утверждено в качестве противоэпилептического препарата в 1967 году во Франции и стало самым широко выписываемым противоэпилептическим препаратом во всем мире. Вальпроевая кислота также используется для профилактики мигрени и биполярного расстройства.

Механизм действия Депакина

Вальпроат, как полагают, влияет на функцию нейромедиатора ГАМК в мозге человека, что делает его альтернативой солям лития в лечении биполярного расстройства. Механизм его действия включает в себя расширенную нейротрансмиссию ГАМК (путем ингибирования трансаминазы ГАМК, которая расщепляет ГАМК). Тем не менее, в последние годы были предложены некоторые другие механизмы действия вальпроевой кислоты на психоневрологические расстройства.
Вальпроевая кислота также блокирует напряжения натриевых каналов и кальциевых каналов Т-типа. Эти механизмы делают вальпроевую кислоту противосудорожным препаратом широкого спектра действия.
Вальпроевая кислота является ингибитором фермента гистондеацетилазы 1 (HDAC 1), следовательно, ингибитором гистоновой дезацетилазы.

Инструкция по применению Депакина

Дозировка зависит от заболевания и от того, является ли лечение профилактическим или неотложным. Для профилактического лечения биполярного расстройства типа 1 диапазон доз можно проверить с помощью тестирования сыворотки крови или тестирования мг на килограмм веса: от минимум 250 мг Депакина в день до 3000 мг в день. При неотложном лечении биполярного расстройства типа 1 минимальная доза будет равна 1000 мг в день.

Комбинационная терапия

Вальпроевая кислота, или вальпроат, действует одновременно с литием, при этом комбинированная терапия оказывается более эффективной, чем монотерапия вальпроевой кислотой, или вальпроатом. Это верно, по крайней мере, по отношению к отравлению глутаматом, боковому амиотрофическому склерозу, болезни Хантингтона и биполярному расстройству.

Противопоказания по приему Депакина

Беременность

Вальпроат вызывает врожденные дефекты; его применение во время беременности связано с приблизительно трехкратным увеличением крупных аномалий, в основном – расщепления позвоночника, реже – с развитием некоторых других дефектов, включая «вальпроатный синдром». Характеристики этого синдрома включают в себя изменение черт лица, которые, как правило, развиваются с возрастом, и включают тригоноцефалию, увеличение лба с бифронтальным сужением, веконосовые складки, медиальный дефицит брови, плоскую переносицу, широкий корень носа, вывернутые вперед ноздри, мелкую перегородку, длинную верхнюю губу и тонкие красные границы губ, толстую нижнюю губу и небольшое опускание уголков губ.
Женщинам, которые планируют забеременеть, следует при возможности переключиться на другой препарат. Женщинам, которые забеременели во время приема вальпроата, следует знать, что он вызывает врожденные дефекты и когнитивные нарушения у новорожденных, особенно при приеме в высоких дозах (хотя иногда вальпроат является единственным препаратом, способным контролировать припадки и судороги во время беременности, которые могут иметь еще более пагубные последствия). Женщинам в таком случае следует принимать высокие дозы фолиевой кислоты и пройти дородовой скрининг (альфа-фетопротеин и ультразвуковое сканирование на втором триместре), хотя в ходе отбора и сканирования не выявляются все врожденные дефекты.
Вальпроат – это антагонист фолиевой кислоты, который может вызывать дефекты нервной трубки. Таким образом, фолиевая кислота может облегчить тератогенные проблемы. Недавнее исследование показало, что дети матерей, принимающих вальпроат во время беременности, подвержены риску иметь значительно сниженный IQ.

Риск аутизма

Воздействие вальпроевый кислоты на человеческий эмбрион связано с риском аутизма, и может дублировать особенности, характерные для аутизма, связанного с воздействием вальпроевой кислоты на эмбрионы крыс во время закрытия нервной трубки.
Одно исследование показало, что воздействие вальпроата на эмбрион на 11,5 сутки привело к значительной местной периодической связи в коре головного мозга молодых крыс, что соответствует со связанной с этим теорией аутизма.

Риск низкого уровня IQ

Исследование 2009 года показало, что 3-летние дети беременных женщин, принимавших вальпроат, имели на девять очков сниженный IQ, чем у хорошо подобранной контрольной группы. Однако необходимы дальнейшие исследования у детей старшего возраста и взрослых.

Побочные эффекты Депакина

Побочные эффекты являются дозозависимыми.
Главным риском, с которым сталкиваются лица, принимающие вальпроевую кислоту, является возможность внезапного и тяжелого, возможно летального, моментального, нарушения в печени и нарушения кроветворной функции поджелудочной железы, особенно у лиц, находящихся только в начале лечения. Данное предупреждение является первым из перечисленных в списке побочных эффектов препарата.
По редким данным, лица, принимающие вальпроевую кислоту на протяжении длительного времени (постоянные пользователи) страдают почечной недостаточностью, как правило, в результате того, что были ранены или больны или находились на лекарственном лечении, вследствие чего их иммунная система была подавлена.
Вальпроат не советуют применять многим пациентам, потому что он может вызывать увеличение веса.
Абсолютными противопоказаниями являются уже существующая тяжелая печеночная или почечная недостаточность и определенные виды метастатического рака, тяжелый гепатит или панкреатит, терминальная стадия ВИЧ-инфекции СПИДа, выраженное угнетение костного мозга, нарушения цикла мочевины и гематологические нарушения коагуляции, которые вызывают поражения. Некоторые пациенты с симптоматическим, но управляемым СПИДом, раком и заболеваниями печени или почек продолжают принимать лекарство (как правило, в сниженной дозе при более частых анализах крови), чтобы избежать необходимости манипулировать лекарственным лечением до тех пор, насколько это возможно.
Распространенными побочными эффектами являются диспепсия или увеличение веса. Реже встречаются утомляемость, периферические отеки, прыщи, чувство холода или озноба, нарушение зрения, жжение в глазах, головокружение, сонливость, выпадение волос, головные боли, тошнота, седативный эффект и тремор. Вальпроевая кислота также вызывает гипераммониемию, увеличение уровня аммиака в крови, что может привести к рвоте и вялости, и в конечном итоге вызывать психические изменения и повреждения мозга. Уровни вальпроата в пределах нормального диапазона способны вызывать гипераммониемию и последующую энцефалопатию. Лактулоз не уменьшает гипераммониемию, вызванную вальпроевой кислотой. L- карнитин используется при гипераммониемии, вызванной токсичностью вальпроевой кислоты. Имелись сообщения о развитии энцефалопатии мозга без гипераммониемии или повышенных уровней вальпроата.
В редких случаях вальпроевая кислота может вызывать патологическое изменение крови, нарушение функции печени, желтуху, тромбоцитопению и увеличение коагуляции (свертывания) из-за отсутствия клеток крови. Примерно у 5% беременных пользователей, вальпроевая кислота проникает через плаценту и вызывает врожденные аномалии, которые напоминают алкогольный синдром плода, с возможностью когнитивных нарушений. Из-за этих побочных эффектов большинство врачей пытаются продолжать лечение, однако настаивают на анализах крови, сначала один раз в неделю, а затем раз в два месяца (лица, принимавшие его в течение длительного периода, могут проходить повторное тестирование через шесть месяцев; если беременная женщина и ее врач решат продолжить применять препарат и сохранить беременность, то обязательным является частое тестирование крови, и, возможно, более высокая частота диагностики ультразвука плода для выявления проблемы). В 20% случаев в течение первых нескольких месяцев приема препарата сообщалось о временном повышении активности печеночных ферментов. В редких случаях встречается воспаление печени (гепатит), первым симптомом которого является желтуха.
Вальпроевая кислота может также вызывать острую гематологическую токсичность, особенно у детей, включая редкие сообщения о миелодисплазии и остром лейкозе.
Использование вальпроата женщинами с эпилепсией или биполярным расстройством связано с увеличением распространенности синдрома поликистозных яичников.
При длительном лечении вальпроевой кислотой сообщалось о когнитивной дисфункции, симптомах болезни Паркинсона и даже об обратимых псевдоатрофических изменениях мозга.
Согласно информации, представленной вместе с рецептурной информацией для этого препарата, некоторые люди при приеме препарата впадали в депрессию или имели суицидальные мысли, следовательно, тем, кто его принимает, следует контролировать этот побочный эффект.

Передозировка и токсичность Депакина

Чрезмерное количество вальпроевой кислоты может привести к тремору, ступору, угнетению дыхания, коме, метаболическому ацидозу и смерти. Передозировка у детей носит, как правило, случайный характер, в то время как у взрослых она, более вероятно, является преднамеренным актом. В общем, концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке или плазме находятся в диапазоне 20-100 мг/л при контролируемом лечении, но могут достигать 150-1500 мг/л в случае острого отравления. Мониторинг сывороточного уровня часто осуществляется с использованием коммерческих методов иммуноанализа, хотя некоторые лаборатории используют газовую или жидкостную хроматографию.
При тяжелой интоксикации, для ускорения выведения препарата из организма могут применяться гемоперфузия или гемофильтрация. Добавки L-карнитина показаны для пациентов при острой передозировке, а также профилактически для пациентов высокого риска. Ацетил-L-карнитин снижает гипераммонемию менее заметно, чем L-карнитин.

Лекарственные взаимодействия

Вальпроевая кислота может взаимодействовать с карбамазепином, поскольку вальпроаты ингибируют микросомальную эпоксидгидролазу (mЕН), фермент, ответственный за распад карбамазепин -10 ,11 эпоксида (основного активного метаболита карбамазепина) в неактивные метаболиты. При ингибировании Meh, вальпроевая кислота вызывает накопление активного метаболита, продлевая эффект карбамазепина и задерживая его выведение.
Вальпроевая кислота также уменьшает клиренс амитриптилина и нортриптилина.
Аспирин может снижать клиренс вальпроевой кислоты, что приводит к более высоким, чем предполагаемые, сывороточным уровням противосудорожного средства. Кроме того, объединение вальпроевой кислоты с бензодиазепином клоназепамом может привести к глубокой седации и увеличивает риск абсансов у пациентов, предрасположенных к ним.
Вальпроевая кислота и вальпроат натрия уменьшают клиренс ламотриджина (Lamictal). У большинства пациентов доза ламотриджина для совместного введения с вальпроатом должна быть уменьшена до половины дозы монотерапии.
Вальпроевая кислота противопоказана при беременности, так как она снижает кишечную реабсорбцию фолиевой кислоты, что приводит к развитию дефектов нервной трубки. Из-за уменьшения количества фолиевой кислоты также может развиться мегалобластная анемия. Фенитоин также уменьшает поглощение фолиевой кислоты, что может привести к таким же побочным эффектам, как и вальпроевая кислота.

Препараты вальпроевой кислоты

Фирменные продукты включают :
Convulex (Pfizer в Великобритании и Byk Madaus в Южной Африке)
Depakene (Abbott Laboratories в США и Канаде)
Depakine (Sanofi Aventis, Франция)
Depakine (Sanofi Synthelabo, Румыния)
Deprakine (Sanofi Aventis, Финляндия)
Encorate (Sun Pharmaceuticals, Индия)
Epival (Abbott Laboratories, США и Канада)
Epilim (Sanofi Synthelabo, Австралия)
Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc)
Valcote (Abbott Laboratories, Аргентина)

Химия

Вальпроевая кислота, 2-пропилвалерьяновая кислота, синтезирована путем алкилирования цианоуксусного эфира с двумя молями пропилбромида, в результате чего производится дипропилцианоацелиловый эфир. Гидролиз и декарбоксилирование карбоэтокси группы дает дипропилацетонитрил, который гидролизуется в вальпроевую кислоту.

Доступность:

  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в LiveJournal
  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в Facebook
  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в VKontakte
  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в Twitter
  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в MoiMir
  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в Google
  • Отправить "Депакин/Конвулекс (Вальпроевая кислота)" в myAOL
депакин.txt · Последние изменения: 2016/03/17 19:59 — nataly