Фолиевая кислота

Молекула Фолиевой кислоты

Фолиевая кислота (также известная как фолат, витамин М, витамин B9, витамин Bc (или фолиацин), птероил-L-глутаминовая кислота и птероил-L-глутамат), является формой водорастворимого витамина B9. Фолиевая кислота состоит из ароматического птеридинового кольца, связанного с пара-аминобензойной кислотой и одним или более остатками глутамата. Фолиевая кислота сама по себе не проявляет биологической активности, ее биологическое значение проявляется благодаря тетрагидрофолату и другим производным после ее преобразования в печени в дигидрофолиевую кислоту. Витамин В9 (фолиевая кислота и фолат) играет в организме множество ролей. Организм человека не может синтезировать фолат, поэтому для удовлетворения ежедневных потребностей человеку необходимо принимать фолиевую кислоту с пищей. Человеку фолат необходим для синтеза, репарации и метилирования ДНК, а также в качестве кофактора определенных биологических реакций. Фолиевая кислота особенно важна для осуществления быстрого деления и роста клеток, например, в периоды младенчества и беременности. Детям и взрослым фолиевая кислота необходима для производства здоровых красных кровяных клеток и профилактики анемии. Фолиевая кислота получила свое название от латинского слова «folium» (что означает «лист»). Листовые овощи являются основными источниками фолиевой кислоты, однако в диете западного человека основным источником фолата считаются витаминизированные каши и хлеб. Отсутствие фолата в пище приводит к дефициту фолиевой кислоты, что обычно является редкостью для западного человека. При полном отсутствии фолата в диете человеку требуется несколько месяцев до развития дефицита, так как обычно в организме человека присутствует около 500-20000 мкг фолиевой кислоты в запасе. Дефицит фолиевой кислоты может привести к возникновению многочисленных проблем со здоровьем, наиболее значительными из которых являются дефекты нервной трубки у развивающихся эмбрионов. Общие симптомы дефицита фолиевой кислоты – диарея, макроцитарная анемия со слабостью или затрудненным дыханием, повреждения нерва со слабостью и онемением конечностей (периферическая нейропатия), осложнения при беременности, спутанность сознания, забывчивость или другие когнитивные расстройства, депрессия, боль или опухание языка, болезни или язвы во рту, головная боль, учащенное сердцебиение, раздражительность и расстройства поведения. Низкий уровень фолиевой кислоты может привести к накоплению гомоцистеина в организме. Снижается синтез и репарация клеток, что может привести к развитию рака.

Фармакологическая группа: витамины; витамины группы b
ИЮПАК название: (2S) -2 - [(4 - {[(2-амино-4-гидроксиптеридин-6-ил) метил] амино} фенил) формамидо] пентандиовая кислота.
Другие названия: N-(4-{[(2-амино-4-оксо-1,4-дигидроптеридин-6-илl)метил]амино}бензоил)-L-глютаминовая кислота; птероил-L- глютаминовая кислота; Витамин B9; Витамин Bc; фолацин.
Молекулярная формула: C₁₉H₁₉N₇O₆
Молярная масса: 441,40 г моль-1
Внешний вид: кристаллический порошок желто-оранжевого цвета
Температура плавления: 250°C (523 K)
Растворимость в воде: 1,6 мг/л (25°С)

Адекватное потребление фолиевой кислоты во время периода зачатия (времени непосредственно перед и сразу после наступления беременности) помогает защитить ребенка от многих врожденных пороков развития, в том числе – от развития дефектов нервной трубки (наиболее заметных врожденных дефектов, возникающих при дефиците фолиевой кислоты). Дефекты нервной трубки – это серьезные нарушения центральной нервной системы, развивающиеся у детей в течение первых нескольких недель беременности в результате пороков развития позвоночника, черепа и головного мозга. Наиболее распространенные дефекты нервной трубки включают в себя расщепление позвоночных дуг и анэнцефалию. Риск развития дефектов нервной трубки можно значительно снизить при приеме добавок фолиевой кислоты в дополнение к здоровому питанию до зачатия и в течение первого месяца после зачатия. Добавки фолиевой кислоты также помогают снизить риск врожденных пороков сердца, расщепления губ, дефектов нижних конечностей, а также аномалий мочевых путей. При дефиците фолиевой кислоты во время беременности увеличивается риск преждевременных родов, рождения детей с недостаточным весом и задержкой развития плода, а также повышения уровня гомоцистеина в крови, что может привести к спонтанным абортам и таким осложнениям при беременности, как отслойка плаценты и преэклампсия. Способным забеременеть женщинам, в дополнение к пище, богатой фолиевой кислотой, советуют принимать продукты или добавки, обогащенные фолиевой кислотой, чтобы уменьшить риск серьезных врожденных дефектов. Для обеспечения достаточного потребления фолиевой кислоты даже в случае незапланированной беременности, всем женщинам рекомендуется ежедневный прием 400 микрограмм синтетической фолиевой кислоты совместно с обогащенными продуктами питания и/или добавками. Для беременных женщин нормы потребления фолиевой кислоты составляют 600 микрограмм в день, хотя многие врачи по-прежнему рекомендуют дозы от 400 мкг до 4 мг (4000 мкг), как указано в старом руководстве Службы Общественного Здравоохранения США. До сих пор неизвестны механизмы и причины того, каким образом фолиевая кислота помогает предотвращать врожденные дефекты. Предполагается, что ген инсулиноподобного фактора роста-2 дифференциально метилируется и эти изменения приводят к улучшениям внутриутробного роста и развития. В исследовании ирландских городских женщин сообщалось, что 85% женщин принимают фолиевую кислоту до беременности, однако только у 18% женщин потребление фолиевой кислоты является достаточным для удовлетворения текущих потребностей «из-за социально-экономических факторов». Добавки фолиевой кислоты могут также помочь защитить плод от болезней, если мать во время беременности болеет, принимает медикаменты или курит. Фолиевая кислота, помимо всего прочего, также способствует созреванию ооцитов, имплантации и образованию плаценты. Таким образом, чтобы избежать дефектов репродуктивной функции, необходим достаточный прием фолиевой кислоты с пищей. Ученые всего мира выражают растущую обеспокоенность тем, что пренатальный прием фолиевой кислоты в высоких дозах при низких уровнях витамина В12 может вызывать эпигенетические изменения у плода, связанные с развитием метаболического синдрома, центрального ожирения и развитием взрослых заболеваний, таких, как диабет второго типа. Другой активной областью исследований являются эпигенетические изменения в головном мозге, приводящие к расстройствам аутистического спектра при внутриутробном приеме слишком больших или слишком малых доз фолиевой кислоты.

Фолиевая кислота может также уменьшать хромосомные дефекты спермы. Польза фолиевой кислоты проявляется даже при приеме более 700 мкг фолиевой кислоты в день, что, хотя и ниже допустимого верхнего уровня потребления, равного 1000 мкг/день, в 1,8 раз выше рекомендуемой диетической нормы. Фолиевая кислота необходима для улучшения фертильности у мужчин и женщин. Фолиевая кислота обеспечивает протекание процесса сперматогенеза. Таким образом, для того, чтобы избежать снижения репродуктивной функции, необходим достаточный прием фолиевой кислоты с пищей. Кроме того, полиморфизм генов ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты, может быть одной из причин осложнений, связанных с фертильностью, у некоторых женщин с неясным генезом бесплодия.

Фолиевая кислота не снижает риск развития сердечнососудистых заболеваний, однако снижает уровни гомоцистеина. Прием фолиевой кислоты до и во время беременности может привести к снижению риска пороков сердца у младенцев и рисков развития метаболического синдрома у детей. Однако фолиевая кислота может ухудшить состояние здоровья людей с сердечнососудистыми заболеваниями, такими как стенокардия и инфаркт миокарда.

Фолиевая кислота может снизить риск инсульта, что связано с ролью, которую она играет в регулировании концентраций гомоцистеина. У некоторых людей фолиевая кислота может снижать риск развития инсульта, однако до сих пор не установлено рекомендаций относительно применения добавок в дозах, превышающих текущие нормы, для профилактики инсульта. Наблюдаемое снижение риска инсульта согласуется с уменьшением импульсного давления при применении фолиевой кислоты в дозах 5 мг в день, так как гипертензия является основным фактором риска развития инсульта. Фолиевая кислота является недорогой и относительно безопасной в использовании добавкой. Пациентам с инсультом или гипергомоцистеинемией рекомендуется ежедневное потребление витаминов группы В, в том числе фолиевой кислоты.

Прием пищи с высоким содержанием фолиевой кислоты обеспечивает снижение риска развития колоректального рака. Некоторые исследования даже показывают, что фолиевая кислота из продуктов питания обладает большей эффективностью в защите от раковых заболеваний, чем фолиевая кислота из пищевых добавок. В ходе одного широкомасштабного скрининга рака было установлено, что большие дозы фолиевой кислоты оказывают потенциально негативное влияние на риск развития рака молочной железы, поэтому предполагается, что в качестве профилактики рака молочной железы не следует рекомендовать постоянный прием добавок фолиевой кислоты. Большинство исследователей связывает высокое диетическое потребление фолиевой кислоты с уменьшением риска рака простаты.

Фолиевая кислота необходима для поддержания жизнедеятельности клеток и быстро делящихся тканей. Раковые клетки характеризуются быстрым делением, и для лечения рака используются лекарства, вмешивающиеся в метаболизм фолиевой кислоты. Метотрексат – это препарат, часто используемый для лечения рака, потому что он ингибирует производство активной формы тетрагидрофолиевой кислоты из неактивного дигидрофолата. Тем не менее, метотрексат может быть токсичным и вызывать такие побочные эффекты, как воспаление желудочно-кишечного тракта, создавая трудности в питании. Кроме того, при приеме фолиевой кислоты наблюдается подавление деятельности костного мозга (вызывающее лейкопению и тромбоцитопению), и острая почечная и печеночная недостаточность. Препарат с торговым названием Лейковорин, содержащий фолиновую кислоту, форму фолиевой кислоты (формил-ТГФ), способен обращать токсические эффекты Метотрексата. Фолиновая кислота и фолиевая кислота – это не одно и то же. Фолиевая кислота играет определенную роль в химиотерапии рака. Известны случаи развития серьезных неблагоприятных последствий при замещения фолиевой кислоты на фолиновую у пациентов, проходящих раковую химиотерапию при приеме Метотрексата. Это особенно важно для пациентов, принимающих Метотрексат, и следующим рекомендациям врача при использовании добавок фолиевой или фолиновой кислот. У пациентов, прошедших лечение Метотрексатом, добавки фолиновой кислоты в меньшей степени способствуют делению клеток, чем добавки фолиевой кислоты. Количество фолиевой кислоты будет исчерпываться быстро делящиимися (раковыми) клетками и поэтому не будет подавлять эффекты Метотрексата.

Некоторые данные говорят о связи дефицита фолата с депрессией. Ограниченные данные рандомизированных контролируемых исследований показывают, что при использовании фолиевой кислоты в дополнение к антидепрессантам, а конкретно – к СИОЗС (селективным ингибиторам обратного захвата серотонина), могут наблюдаться некоторые дополнительные положительные изменения. В ходе исследований в Университете Йорк и Медицинской Школе Йорка была показана связь между низкими уровнями фолиевой кислоты и депрессией. В одно исследование, проведенное той же командой, было включено 15315 пациентов. Однако, в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать фолиевую кислоту в качестве средства для лечения депрессии. Фолиевая кислота воздействует на рецепторы норадреналина и серотонина в головном мозге. Это может быть причиной того, что фолиевая кислота может действовать в качестве антидепрессанта. Все еще полностью не установлены точные механизмы развития шизофрении, однако это заболевание может быть связано с метилированием ДНК и одноуглеродным метаболизмом, за что в организме отвечает фолиевая кислота.

В субисследованиях фолиевой кислоты под названиями «Женский антиоксидант» и «Сердечно-сосудистые исследования», опубликованных в 2009 году, говорится о том, что использование пищевых добавок, содержащих фолиевую кислоту, пиридоксин и цианокобаламин, на 34,7% снижает риск развития возрастной макулярной дегенерации.

Между фолиевой кислотой, витамином В12 и железом в организме существует сложное взаимодействие. Дефицит одного вещества может «маскировать» избыток другого, поэтому все три вещества должны находиться в организме в равновесии.

Фолиевая кислота обладает низким риском токсичности, так как фолат представляет собой водорастворимый витамин и регулярно выводится из организма с мочой. С приемом высоких доз фолиевой кислоты связана одна потенциальная проблема, которая состоит в том, что избыток фолиевой кислоты маскирует эффекты злокачественной анемии (дефицита витамина В12).

Дефицит фолиевой кислоты может привести к развитию таких заболеваний, как глоссит, диарея, депрессия, спутанность сознания, анемия и дефекты нервной трубки плода и дефекты мозга (во время беременности). Потребление алкоголя усугубляет дефицит фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты диагностируется путем анализа и измерения уровней витамина В12 и фолиевой кислоты в плазме, и может указывать на развитие мегалобластной анемии, а также быть признаком дефицита витамина В12. Уровень фолатов в сыворотке, равный 3 мкг/л или ниже, указывает на дефицит витамина. Уровень сывороточного фолата отражает статус фолиевой кислоты в организме, однако уровень фолатов в эритроцитах лучше отражает запасы фолата в тканях после приема внутрь. Уровень фолиевой кислоты в эритроцитах, равный 140 мкг/л или ниже, свидетельствует о недостаточном уровне фолата в организме. Повышение уровня гомоцистеина говорит о дефиците фолиевой кислоты, однако запасы гомоцистеина в тканях также зависят от уровней витамина В12 и витамина B6, функционирования почек и генетики. Одним из способов отличить дефицит фолиевой кислоты от дефицита витамина В12 является измерение уровней метилмалоновой кислоты (ММК). Нормальные уровни ММК указывают на дефицит фолиевой кислоты, а повышенные уровни – на дефицит витамина В12. Дефицит фолиевой кислоты устраняется при дополнительном приеме фолиевой кислоты перорально в дозах от 400 до 1000 мкг в день. Этот курс лечения считается успешным для восстановления тканей, даже если дефицит вызван нарушением всасывания. Пациентам, страдающим мегалобластной анемией, рекомендуется проходить проверку на дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты до начала лечения, потому что при дефиците витамина В12 добавки фолиевой кислоты могут помочь в лечении анемии, однако могут ухудшиться некоторые неврологические проблемы. Пациенты, страдающие ожирением с ИМТ (индексом массы тела) больше 50 имеют повышенный риск развития дефицита фолиевой кислоты. Пациенты с целиакией также имеют повышенный риск развития дефицита фолиевой кислоты. Дефицит кобаламина может вызывать дефицит фолиевой кислоты, что, в свою очередь, увеличивает уровень гомоцистеина и может привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний или врожденных дефектов.

Некоторые исследования показывают, что прием добавок, содержащих железо и фолиевую кислоту в питании детей до 5 лет, может привести к увеличению риска смертности от малярии; этот факт вызвал изменения в политике Всемирной Организации Здравоохранения в интересах детей в подверженных малярии регионах, таких, как Индия.

В исследовании, опубликованном в 2010 году, было показано, что фолиевая кислота оказывает влияние на антигликацию в E.coli, что обеспечивает защиту культур от повышенных уровней сахаров, при которых обычно наблюдается гибель культуры. Это же исследование также показало, что избыток фолиевой кислоты является токсичным для клеток. В связи с этим авторы высказали предположение, что фолиевая кислота потенциально может оказывать влияние на старение, так как с возрастом часто наблюдается увеличение гликирования (что может нарушать функционирование многих белков и приводить к патологическим последствиям).

Из-за разницы в биодоступности между добавками фолиевой кислоты и различными формами фолиевой кислоты в пище, была создана система диетического эквивалента фолиевой кислоты. Один эквивалент определяется как 1 мкг (микрограмм) пищевой фолиевой кислоты или 0,6 мкг фолиевой кислоты из пищевых добавок.

Национальной Академией наук Соединенных Штатов Америки были разработаны нормы диетического потребления фолиевой кислоты и контрольные значения для планирования и оценки потребления питательного вещества для здоровых людей. Нормы потребления включают два эталонных значения: суточную норму потребления (ежедневный уровень потребления, который является достаточным для 97-98% населения Соединенных Штатов) и верхний допустимый уровень потребления (максимально высокий уровень потребления, при котором не наблюдается токсичности). Верхний допустимый уровень потребления фолиевой кислоты относится только к синтетической фолиевой кислоте, так как прием фолиевой кислоты из пищевых источников не влечет за собой никакой опасности для здоровья. Младенцы 7-12 месяцев: ежедневная норма потребления = 80 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления не установлен. Дети 1-3 года: ежедневная норма потребления = 150 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 300 мкг/день. Дети 4-8 лет: ежедневная норма потребления = 200 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 400 мкг/день. Дети 9-13 лет: ежедневная норма потребления = 300 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 600 мкг/день. Подростки 14-18 лет: ежедневная норма потребления = 400 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 1000 мкг/день. Взрослые 19 и старше: ежедневная норма потребления = 400 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 600 мкг/день. Беременные женщины 14-18 лет: ежедневная норма потребления = 600 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 800 мкг/день. Беременные женщины 19 и более лет: ежедневная норма потребления = 600 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 1000 мкг/день. Кормящие женщины 14-18 лет: ежедневная норма потребления = 500 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 800 мкг/день. Кормящие женщины 19 и более лет: ежедневная норма потребления = 500 мкг/день; максимально допустимый уровень потребления = 1000 мкг/день.

Продукты питания, содержащие очень высокий уровень фолиевой кислоты:

  Листовые овощи, такие как шпинат, спаржа, репа, салат и некоторые азиатские овощи 
  Бобовые, такие как сушеные или свежие бобы, горох и чечевица
  Яичный желток 
  Пекарные дрожжи
  Обогащенные зерновые продукты (макаронные изделия, крупы, хлеб), некоторые сухие завтраки (готовые к употреблению и др.), обогащенные фолиевой кислотой
  Семечки
  Печень
  Почки 

Умеренное количество фолиевой кислоты содержат некоторые фрукты (апельсиновый сок, консервированный ананасовый сок, дыня, грейпфрутовый сок, банан, малина, грейпфрут и клубника), овощи (свекла, кукуруза, томатный сок, овощной сок, брокколи, брюссельская капуста, салат-латук и китайская капуста) и пиво. Таблица пищевых источников фолиевой кислоты и фолата содержится в Национальной базе данных Министерства сельского хозяйства США. Во многих странах фолиевая кислота используется для обогащения зерновой продукции, и в таких странах обогащенные продукты представляют собой значительную часть источников фолиевой кислоты. Из-за разницы в биодоступности фолиевой кислоты из биодобавок и пищи была создана система диетического эквивалента фолиевой кислоты (DFE). 1 DFE определяется как 1 мкг пищевого фолата или 0,6 мкг фолиевой кислоты. Это количество сокращается до 0,5 мкг фолиевой кислоты, если принимать добавку на пустой желудок. Фолиевая кислота естественным образом содержится в пищевых продуктах, подвергаемых воздействию высоких температур и ультрафиолетового излучения. Фолиевая кислота является водорастворимой кислотой. Она проявляет термолабильность в кислых средах, и также может подвергаться окислению. Некоторые продукты – пищевые заменители – не отвечают указанным нормам содержания фолиевой кислоты. Фолиевая кислота (витамин В9) также может быть получена из провитамина птероилмоноглютаминовой ‬ кислоты (витамина В10).

В 1920-х годах ученые считали, что дефицит фолиевой кислоты и анемия – это одно и то же явление. В 1931 году ключевое наблюдение исследователя Люси Уиллс привело к идентификации фолиевой кислоты как питательного вещества, необходимого для предотвращения анемии при беременности. Доктор Уиллс продемонстрировал, что анемию можно преодолеть при употреблении пивных дрожжей. В конце 1930-х годов фолиевая кислота была идентифицирована как корректирующее вещество, содержащееся в пивных дрожжах, и в 1941 году впервые была выделена и экстрагирована из листьев шпината Митчеллом и другими учеными. В 1943 году, во время работы в лабораториях Lederle компании American Cyanamid, Боб Стокстад изолировал чистую кристаллическую форму фолиевой кислоты и смог определить ее химическую структуру. Этот исторический научно-исследовательский проект получения фолиевой кислоты в чистом кристаллическом виде был осуществлен в 1945 году командой ученых под контролем и руководством директора по исследованиям, д-ра Йеллапрагада Суббарао, в лаборатории Lederle, Перл-Ривер, штат Нью-Йорк. Это исследование впоследствии привело к синтезу антифолата Аминоптерина, первого в мире противоопухолевого препарата, клиническую эффективность которого доказал Сидней Фарбер в 1948 году. В 1950-х и 1960-х годах ученые начинают обнаруживать биохимические механизмы действия фолиевой кислоты. В 1960 году эксперты впервые связали дефицит фолатов с дефектами нервной трубки. В конце 1990-х годов американские ученые пришли к пониманию, что, несмотря на наличие фолиевой кислоты в продуктах питания и в дополнениях, по-прежнему актуальным оставался вопрос дефицита фолиевой кислоты, который был впоследствии реализован в США в программах по обогащению продуктов фолиевой кислотой.

Фолиевая кислота необходима для производства и поддержания новых клеток, синтеза ДНК и РНК, а также для предотвращения изменений в ДНК и для предотвращения рака. Прием этой кислоты особенно важен в периоды деления и роста клеток, особенно в младенчестве и во время беременности. Фолиевая кислота необходима для переноса одноуглеродных групп в реакциях метилирования и синтеза нуклеиновых кислот (наиболее заметной из которых является тимин, а также пуриновые основания). Таким образом, дефицит фолиевой кислоты тормозит синтез ДНК и деление клеток, влияя на гемопоэтические клетки и неоплазмы. Транскрипция РНК и последующий синтез белка в меньшей степени зависят от воздействия фолата, а мРНК может быть переработана и повторно использована (в отличие от синтеза ДНК, требующего создания новых копий генома). Так как дефицит фолиевой кислоты ограничивает деление клеток и производство красных кровяных клеток, он ведет к развитию мегалобластной анемии, которая характеризуется наличием больших незрелых эритроцитов. Эта патология наблюдается из-за отсутствия нормальной репликации, репарации ДНК и деления клеток. При этом заболевании организм производит аномально большие красные клетки, называемые мегалобласты (и гиперсегментированные нейтрофилы) с обильной цитоплазмой, способной к синтезу РНК и белка, но со слипанием и фрагментацией хроматина ядра. Некоторые из этих крупных клеток, хотя и не являются зрелыми (ретикулоциты), рано высвобождаются из костного мозга в попытке компенсировать анемию. И взрослым, и детям фолиевая кислота необходима для нормального производства красных и белых клеток крови и для профилактики анемии. Дефицит фолиевой кислоты у беременных женщин влияет на развитие дефектов нервной трубки (ДНТ), поэтому во многих развитых странах введение добавок фолиевой кислоты в зерновые продукты является обязательным. ДНТ возникают на ранних сроках беременности (первый месяц), поэтому организму женщины после зачатия требуются крупные запасы фолиевой кислоты. Фолиевая кислота необходима для выработки эритроцитов и лейкоцитов. Дефицит фолиевой кислоты может привести к анемии, а в дальнейшем – к усталости и слабости и неспособности сосредоточиться.

В виде серии соединений тетрагидрофолата (ТГФ), производные фолата являются субстратами в ряде одноуглеродных реакций передачи, а также участвуют в синтезе дТМФ (2'-деокситимидин-5'-фосфата) из дУМФ (2'-дезоксиуридин-5'-фосфата). Он служит субстратом для важной реакции, которая включает витамин В12 и необходима для синтеза ДНК, и поэтому важна для всех делящихся клеток. Реакция, ведущая к образованию тетрагидрофолата (FH4), начинается при превращении фолиевой кислоты (F) в дигидрофолат (ДГФ) (FH2), который затем восстанавливается до ТГФ. Дигидрофолатредуктаза катализирует последний шаг реакции. Витамин В3 в форме НАДФh (никотинамидадениндинуклеотидфосфата в h форме) является необходимым кофактором для обеих стадий синтеза. Таким образом, гидридные молекулы передаются от НАДФh в С6-положении птеридиного кольца, редуцируя фолиевую кислоту в ТГФ. Метилен-ТГФ (CH2FH4) формируется из ТГФ при добавлении метиленового мостика от одного из трех доноров углерода: формиата, серина или глицина. Метил тетрагидрофолат (СН3-ТГФ или метил-ТГФ) может производиться из метилен-ТГФ при восстановлении метиленовой группы с НАДФh. Другая форма ТГФ, 10-формил-ТГФ, создается в результате окисления метилен-ТГФ или формируется из формиата, жертвуя формильную группу в ТГФ. Кроме того, гистидин может отдавать один углерод в ТГФ, образуя метинил-ТГФ. Витамин В12 является единственным акцептором метил-ТГФ, и в результате этой реакции создается метил-В12 (метилкобаламин). В реакции, катализируемой гомоцистеин-метилтрансферазой, существует только один акцептор метил-В12, гомоцистеин. Эти реакции имеют важное значение, поскольку дефект гомоцистеин-метилтрансферазы или дефицит витамина В12 может привести к созданию так называемой «метиловой ловушки» ТГФ, когда ТГФ преобразуется в резервуар метил-ТГФ, который после этого не может метаболизироваться, и служит в качестве остатка ТГФ, что вызывает последующий дефицит фолиевой кислоты. Таким образом, дефицит B12 может генерировать большое количество метил-ТГФ, который не участвует в реакциях и имитирует дефицит фолиевой кислоты. Реакции, приводящие к созданию резервуара метил-ТГФ, могут быть показаны в цепи:

  фолиевая кислота → дигидрофолат → тетрагидрофолат ↔ метилен-ТГФ → метил-ТГФ

Все биологические функции фолиевой кислоты в организме осуществляет тетрагидрофолат и другие производные. Биодоступность эти веществ в организме зависит от действия дигидрофолатредуктазы в печени. Это действие в организме человека является необычайно медленным (если сравнить его с действием дигидрофолатредуктазы в организме крыс (100%), оно будет составлять менее 2%). Кроме того, в отличие от крыс, у разных людей активность этого фермента может различаться почти в 5 раз. В связи с этой низкой активностью дигидрофолатредуктазы было высказано предположение, что она ограничивает превращение фолиевой кислоты в ее биологически активные формы «при потреблении фолиевой кислоты в дозах, превышающих верхний допустимый предел потребления (1 мг/сут для взрослых)».

Существует ряд препаратов, которые могут вмешиваться в биосинтез фолиевой кислоты и ТГФ. Среди них ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как Триметоприм, Пириметамин и метотрексат; сульфонамиды (конкурентные ингибиторы 4-аминобензойной кислоты в реакциях дигидроптероатсинтазы синтетазы). Вальпроевая кислота является одним из наиболее часто назначаемых противосудорожных препаратов, и также используется для лечения некоторых психологических заболеваний, является известным ингибитором фолиевой кислоты, и, таким образом, причиной дефектов нервной трубки и расщелин позвоночника, а также когнитивных нарушений у новорожденных. По этой причине матерям, продолжающим принимать вальпроевую кислота или ее производные во время беременности для контролирования состояния своего здоровья (вместо прекращения приема препарата или переключения на другое лекарственное средство или уменьшения дозы), советуют принимать фолиевую кислоту под руководством медицинских работников. Национальная программа проверки здоровья и питания (NHANES III 1988-91) и испытания приема пищи физическими лицами (1994-96 CSFII) показали, что большинство взрослых не потребляют фолиевую кислоту в достаточных количествах. Тем не менее, благодаря программе США по обогащению продуктов фолиевой кислотой, было увеличено содержание фолиевой кислоты в часто потребляемых продуктах питания, таких как злаки, и, как результат, диета большинства взрослых в настоящее время обеспечивает рекомендованные количества эквивалентов фолиевой кислоты.

В США многие зерновые продукты обогащены фолиевой кислотой. Фолиевую кислоту добавляют в муку с целью поддержания здоровья населения путем повышения уровня фолиевой кислоты в крови. В США пищу обогащают фолиевой кислотой, одной из многочисленных природных форм фолата. С момента, когда была понята связь между недостаточным потреблением фолиевой кислоты и дефектами нервной трубки, правительства и организации здравоохранения по всему миру начинают выпускать рекомендации по применению фолиевой кислоты для женщин, намеревающихся забеременеть,. Обогащение продуктов является спорным вопросом, затрагивающим темы личной свободы выбора, а также опасения токсичности. В США существует подозрение, что федеральное правительство, поддерживая обогащение продуктов, не занимается мониторингом потенциальных нежелательных эффектов такого обогащения. В настоящее время в более 60 странах мира практикуется обязательное добавление фолиевой кислоты в муку. В большинстве стран американского континента, в Африке и на Ближнем Востоке в настоящее время проводятся обязательные программы обогащения продуктов фолиевой кислотой. Однако ни одна страна ЕС на сегодняшний день до сих пор не ввела вопроса об обязательном обогащении продуктов питания на законодательном уровне. Однако этот вопрос вновь был поднят в октябре 2012 года на Форуме Здоровья Гаштайн в Бад-Гаштайн, в Австрии, когда министрам здравоохранения были продемонстрированы исследования, в которых утверждалось, что обогащение хлеба фолиевой кислотой может привести к 60-процентному снижению числа врожденных дефектов у населения.

В Австралии обсуждался вопрос по поводу включения фолиевой кислоты в продукты питания, такие как хлеб и мука. Австралия и Новая Зеландия приняли совместное соглашение по обогащению продуктов, исходя из пищевых стандартов Австралии и Новой Зеландии. С 18 сентября 2009 года вся мука, продающаяся в Австралия, обогащена фолиевой кислотой. Хотя пищевые стандарты распространяются как на Австралию, так и на Новую Зеландию, правительство Австралии заявило, что Новой Зеландии предстоит решить, реализовывать ли эту программу в своей стране, и что они будут с интересом наблюдать за этим. Нормой считается 0,135 мг фолиевой кислоты на 100 г хлеба.

В 2003 году группа исследователей из детской больницы Университета Торонто опубликовала результаты исследований, показавшие, что обогащение муки фолиевой кислотой в Канаде привело к резкому снижению риска развития нейробластомы, раннего и очень опасного рака у детей раннего возраста. В 2009 году еще одно исследование Университета Макгилла показало снижение распространенности тяжелых врожденных пороков сердца на 6,2% в год. В обогащенных продуктах питания используется птероилмоноглютамат, синтетическая форма фолиевой кислоты. Вещество находится в окисленной форме и содержит только один сопряженный остаток глутамата. Поэтому фолиевая кислота может оказывать различное влияние на фолат-связывающие белки и их перевозчики. Фолиевая кислота обладает более высокой биодоступностью, чем естественные фолаты и быстро всасывается из кишечника, поэтому при расчете потребления важно рассмотрение диетических эквивалентов фолиевой кислоты. В 1998 году в Канаде вышел закон об обязательном обогащении продуктов питания фолиевой кислотой, а точнее – о добавлении 150 мкг фолиевой кислоты в 100 граммов обогащенной муки и сырых зерновых культур. Цель обогащения – снижение риска развития дефектов нервной трубки у новорожденных. Обогащение зерен является особенно важным, потому что этот продукт является широко распространенным, а нервная трубка закрывается в первые четыре недели беременности, зачастую даже до того момента, когда большинство женщин узнают о своей беременности. С успехом была проведена Канадская программа обогащения продуктов питания, в результате которой наблюдалось снижение дефектов нервной трубки на 19%. Исследование семи провинций с 1993 по 2002 показало 46% снижение общего уровня развития дефектов нервной трубки после начала программы обогащения продуктов в Канаде. Программы обогащения, по оценкам, призваны были увеличить уровень фолиевой кислоты в организме человека до 70-130 мкг/день, однако в действительности наблюдалось увеличение почти в два раза и более. Это можно объяснить тем, что многие продукты были обогащены на 160 – 175% больше прогнозируемого значения. Кроме того, значительная часть населения старшего возраста принимает добавки, содержащие 400 мкг фолиевой кислоты. Это вызывает некоторую обеспокоенность, так как у 70-80% населения уже имеются определяемые уровни неметаболизированной фолиевой кислоты в крови и высокое потребление может увеличить риск различных заболеваний. До сих пор неизвестно, какое именно количество фолиевой кислоты может представлять опасность для человека.

По данным канадского опроса, 58% женщин сообщали о приеме фолиевой кислоты, поливитаминов или добавок фолиевой кислоты, за три месяца до беременности. Женщины из семей с более высоким доходом и большим количеством лет школьного образования, как правило, принимают больше фолиевой кислоты до беременности. Также фолиевую кислоту чаще принимают женщины, планирующие беременность в возрасте старше 25 лет. Усилия общественного здравоохранения Канады направлены на повышение осведомленности о важности применения фолиевой кислоты для всех женщин детородного возраста и снижения социально-экономического неравенства путем применения фолиевой кислоты в уязвимых группах женщин.

Правительство Новой Зеландии планировало начать обогащение хлеба (за исключением органических и пресных сортов) с 18 сентября 2009 года, однако решило подождать появления большего количества исследований. Ассоциации пекарей и Партия Зеленых выступили с заявлением против обязательного обогащения продуктов, охарактеризовав это обогащение как «массовое лекарство». Министр по продовольственной безопасности Кейт Уилкинсон пересмотрел решение о начале обогащения продуктов с июля 2009 года, ссылаясь на связь между чрезмерным потреблением фолиевой кислоты и раком. Правительство Новой Зеландии в настоящее время решает вопрос об обязательном обогащении хлеба фолиевой кислотой.

В Великобритании обсуждался вопрос по поводу включения фолиевой кислоты в продукты, такие как хлеб и мука. Несмотря на то, что Агентство по пищевым стандартам выступило с заявлением о пользе такого обогащения, программа обязательного обогащения все еще не началась, хотя добровольное обогащение все же допускается.

Служба общественного здравоохранения Соединенных Штатов рекомендует принимать дополнительно 0,4 мг фолиевой кислоты/день для только что забеременевших женщин, например, в виде таблеток. Тем не менее, многие исследователи полагают, что добавки, принятые таким способом, не могут работать достаточно эффективно, так как около половины всех беременностей в США являются незапланированными, к тому же не все женщины соблюдают рекомендации врачей. Приблизительно 53% жителей США использует пищевые добавки и 35% - пищевые добавки, содержащие фолиевую кислоту. Мужчины потребляют больше фолата (эквивалент фолиевой кислоты в рационе), чем женщины. Неиспаноязычные белокожие граждане США потребляют фолат в больших количествах, чем американцы мексиканского происхождения и неиспаноязычные чернокожие. Двадцать девять процентов чернокожих женщин не потребляют фолиевую кислоту в достаточных количествах. Люди старше 50 лет – возрастная группа с наибольшим потреблением фолата и фолиевой кислоты. У 5% населения потребление фолата превышает верхний допустимый уровень потребления. В 1996 году FDA США опубликовало правила, требующие добавления фолиевой кислоты в хлеб, крупы, муку, блюда из кукурузы, пасту, рис и другие зерновые продукты. Это решение вступило в силу с 1 января 1998 года, и было осуществлено для снижения риска врожденных дефектов нервной трубки у новорожденных. Существуют опасения, что обогащение продуктов фолиевой кислотой является недостаточной мерой. В октябре 2006 года в австралийской прессе появились заявления о том, что постановления США об обогащении зерновых продуктов были интерпретированы как запрет на обогащение не зерновых продуктов, а именно веджимайт (австралийский дрожжевой экстракт, содержащий фолиевую кислоту). Позже FDA выступил с заявлением, что данные доклада были неточными, и против веджимайт не предпринимается никаких запретов или других действий. В результате осуществления программы по обогащению, обогащенные продукты питания становятся одним из основных источников фолиевой кислоты в диете американцев. Центры по контролю и профилактике заболеваний в Атланте, Джорджия, использовали данные 23 реестров по врожденным дефектам, покрывающие почти половину случаев рождений в Соединенных Штатах, и спрогнозировали свои выводы на остальную часть страны. Эти данные показывают, что при добавлении фолиевой кислоты в основные зерновые продукты в соответствии с решением FDA США, количество детей с врожденными дефектами нервной трубки снизилось на 25%. Результаты влияния добавок фолиевой кислоты на уровень развития дефектов нервной трубки в Канаде также были положительными, о чем свидетельствует 46%-ное снижение распространенности ДНТ; величина сокращения в основном проявилась стиранием географических различий в распространенности ДНТ в Канаде до начала программы обогащения. Когда в 1996 году FDA США установило программу регулирования потребления фолиевой кислоты, прогнозируемый рост потребления фолиевой кислоты составлял 100 мкг/сут. Данные исследования 1480 пациентов показали, что прием фолиевой кислоты был увеличен на 190 мкг/сут и общее потребление фолиевой кислоты увеличилось на 323 мкг диетического эквивалента фолиевой кислоты. Потребление фолиевой кислоты выше верхнего допустимого уровня потребления (1000 мкг фолиевой кислоты / сут) увеличилось только среди тех лиц, потребляющих добавки фолиевой кислоты, а также фолиевую кислоту из обогащенных зерновых продуктов. Взятые вкупе, результаты этой программы привели к большему увеличению потребления фолиевой кислоты, чем планировалось.

Фолиевая кислота входит в состав многих витаминов и витаминных добавок.

:Tags

Читать еще: Анафранил (Кломипрамин) , Аранесп (Дарбэпоэтин альфа) , Болазина капроат , Окрелизумаб , Цефалексин ,