Витамин В12

Кобаламин (витамин В12) – это водорастворимый витамин, который играет важную роль в нервной системе человека. Также известен, как: цианкобаламин, кобаламин, метилкобаламин, 5-деоксиаденозилкобаламин, аденозилкобаламин, кобамамид, дибензозид, гидроксикобаламин. Формы выпуска:

• в составе витаминов и минералов
• в составе ноотропов

Фармакологическая группа: витамины; витамины группы B
Систематическое (IUPAC) название: альфа-(5,6-диметилбензимидазолил) кобамидцианид
Применение: перорально, внутривенно, внутримышечно
Биодоступность: легко всасывается в дистальной половине подвздошной кишки
Связывание с белками: очень высокое связывание с конкретными белками плазмы
Связывание гидроксокобаламина немного выше, чем цианокобаламина.
Метаболизм: печень
Период полураспада: примерно 6 дней (400 дней в печени)
Выделение: почечное
Формула: C63H88CoN14O14P
Мол. масса: 1355,37 г/моль

Метилкобаламин – одна из форм витамина В12. Физически он напоминает другие формы витамина В12. Внешне метилкобаламин представляет собой темно-красные кристаллы, которые легко растворяются в воде, образуя прозрачные растворы вишневого цвета.
Витамин В12, или кобаламин – водорастворимый витамин, играющий ключевую роль в нормальном функционировании мозга и нервной системы и участвующий в формировании крови. Он представляет собой один из восьми витаминов группы В. Как правило, этот витамин участвует в метаболизме каждой клетки человеческого тела, особенно это касается синтеза и регулирования ДНК, а также синтеза жирных кислот и производства энергии. Грибы, растения и животные не способны синтезировать витамин В12. Только бактерии и археи имеют ферменты, необходимые для его синтеза, и многие продукты являются естественным источником витамина В12 именно благодаря бактериальному симбиозу. Этот витамин является наиболее крупным и структурно сложным витамином и его промышленное производство может осуществляться только при помощи бактериального ферментационного синтеза.
Витамин В12 состоит из класса химически родственных соединений (витамеров), каждое из которых обладает витаминной активностью. Он содержит биохимически редкий элемент кобальт. Биосинтез основной структуры витамина осуществляется только бактериями (которые обычно производят гидроксокобаламин), однако преобразование различных форм витамина может осуществляться и в организме человека. Общая полусинтетическая форма витамина, цианокобаламин, не встречается в природе. Ее получают из бактериального гидроксокобаламина, а затем используют во многих фармацевтических препаратах и добавках, а также в качестве пищевой добавки, благодаря ее стабильности и более низкой стоимости производства. В организме он превращается в физиологические человеческие формы метилкобаламин, аденозилкобаламин и минимальную концентрацию цианида в качестве остатка. В настоящее время гидроксикобаламин, метилкобаламин и аденозилкобаламин можно найти в составе более дорогих фармакологических средств и пищевых добавок.
Витамин В12 был открыт благодаря поискам средства от пернициозной анемии, аутоиммунного заболевания, при котором разрушаются париетальные клетки желудка, ответственные за секрецию внутреннего фактора. Внутренний фактор оказывает влияние на нормальное поглощение витамина В12, и его отсутствие при пернициозной анемии вызывает дефицит витамина B12. В дальнейшем были изучены многие другие виды дефицита витамина B12 и их биохимические эффекты.

Названия «витамин В12» и «кобаламин» обычно относятся ко всем формам этого витамина. Некоторые врачи полагают, что использование витамина можно разделить на две категории.
В широком смысле, B12 относится к группе кобальтсодержащих витамерных соединений, известных как кобаламины. Сюда включается цианокобаламин (артефакт, формируемый с использованием активированного угля, который всегда содержит следы цианида для очищения гидроксикобаламина), гидроксокобаламин (другая лекарственная форма, производимая бактериями), и, наконец, два естественных кофактора формы В12 в организме человека: 5'-деоксиаденозилкобаламин (аденозилкобаламин-AdoB12), кофактор метилмалонил мутазы кофермента А (MUT) и метилкобаламина (MeB12), кофактор 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (ССО).
Термин «B12» может использоваться для обозначения цианокобаламина, основной формы B12, используемой в продуктах и пищевых добавках. В редких случаях при повреждениях глазного нерва организм способен лишь незначительно использовать эту форму из-за высокого уровня цианида в крови в связи с курением. Для борьбы с симптомами заболевания требуется отказ от курения или использование другой формы витамина В12. Тем не менее, табачная амблиопия является редким заболеванием, и еще не ясно, представляет ли она собой своеобразный дефицит B12, устойчивый к лечению цианокобаламином.
Наконец, так называемый псевдовитамин-В12 относится к биологически неактивным в организме человека аналогам витамина B12, и присутствует наряду с В12 в организме человека, а также во многих пищевых источниках (включая животных), и, возможно добавках и обогащенных продуктах питания. В большинстве цианобактерий, включая спирулины и некоторые водоросли, такие как сушеные Асакуса-нори (Porphyra Tenera), преобладает псевдовитамин-В12.

Витамин В12 используется для лечения дефицита витамина B12, отравления цианидом и наследственного дефицита транскобаламина II. Его применяют как часть теста Шиллинга для обнаружения злокачественной анемии.
При отравлении цианидом, большое количество вещества вводят внутривенно и иногда в сочетании с тиосульфатом натрия. Механизм действия прост: гидроксидный лиганд гидроксикобаламин замещается токсичным цианид-ионом, и в результате безобидный комплекс B12 выводится из организма с мочой. FDA Соединенных Штатов в 2006 году одобрило использование гидроксикобаламина для лечения острого отравления цианидом.
Высокий уровень витамина В12 у пожилых людей может предотвратить атрофию мозга или усадку, связанную с болезнью Альцгеймера и нарушением когнитивной функции.
Высокие дозы витамина B12 могут стимулировать активность TH1 Т-клеток супрессоров организма, которые затем снижают перепроизводство антител аллергена IgE у аллергиков. Считается, что оптимальная доза добавки витамина В12 составляет около 1мг. Чаще всего витамин В12 рекомендуется людям, которые страдают дефицитом В12, чаще всего это – пожилые люди и веганы.

Нормы диетического потребления для взрослых составляют от 2 до 3 мкг в день (США) и 1,5 мкг в день (Великобритания).
Витамин В12 считается безопасным при пероральном использовании в количествах, не превышающих рекомендуемые диетические нормы. Исследования не показали никаких побочных эффектов при применении доз выше рекомендуемых норм. Рекомендуемая суточная норма витамина В12 у беременных женщин составляет 2,6 мкг в день и 2,8 мкг в период лактации. Не существует достаточного количества надежной информации о безопасности потребления больших количеств витамина В12 во время беременности.
Институт медицины утверждает, что, поскольку от 10 до 30% пожилых людей не могут использовать естественный витамин В12 из продуктов питания, для лиц старше 51 лет рекомендуется потребление обогащенных витамином B12 продуктов или добавок.

Кобаламин (чаше всего просто витамин В12) является незаменимым витамином, а также органическим соединением, содержащим в своей структуре металл (может связывать металлы, т.к в составе содержит кобальт¹⁾). Был открыт в 1849г. после ряда исследований «печеночного фактора», который был эффективен в терапии анемии²⁾ и впервые описан в 1954-56 годах,[7][8] как фермент, участвующий в синтезе ДНК и продукции энергии.³⁾ Молекула кобаламина может встречаться в разных формах в зависимости от того, с чем она связана, в том числе – с цианидами (цианкоболамин), метиловой группой (метилкобаламин), деоксиаденозин (деоксиаденозинкобаламин) и гидрокси группой (гидроксикобаламин). Цианкоболамин часто встречается в определенном количестве в пище и входит в состав добавки витамина В12.⁴⁾ В то время как метилкобаламин или 5-дезоксикобаламин являются единственными формами, которые могут выступать в роли кофактора, другие формы могут превращаться в активные формы витамина. Витамин В12 в водном растворе (в различных формах) используется как кофактор для ферментов.

Общество веганов Великобритании, Вегетарианская группа ресурсов и Комитет врачей за ответственную медицину, в частности, рекомендуют веганам употреблять либо последовательно обогащенные витамином B12 продукты питания, либо принимать ежедневно или еженедельно В12 для удовлетворения рекомендуемых норм потребления.
Это важно для веганов, в меню которых присутствует несколько источников витамина В12, и для всех людей, желающих получать В12 из других пищевых источников, помимо животных, потребляющих продукты, содержащие мало или вообще не содержащие псевдовитамин-В12 или содержащие большое количество биологически неактивного витамина В12. Тем не менее, не было проведено никаких испытаний, которые могли бы продемонстрировать ферментативную активность В12, получаемого из небактериальных источников, таких как хлорелла и съедобные морские водоросли (например, красные водоросли), хотя некоторые из этих источников содержат В12, химически идентичный активному витамину. Однако у крыс с дефицитом B12 активность витамина среди вышеупомянутых источников проявляют только свежие морские водоросли, такие как Сусаби-нори (Porphyra yezoensis). Возможность получения активных форм витамина В12 из водорослей в настоящее время остается активной темой исследований, и среди ученых по этому вопросу консенсус все еще не достигнут.

Колабаламин имеет весьма крупную структуру и относится[4] к октагедральным соединениям кобальта кориноидного спектра (кориноиды содержат в себе порфириновое кольцо и могут присоединять ион кобальта). В отличие от других форм, нуктеотидная цепь В12 заканчивается диметилбензомидазолом.⁵⁾ Кобаламин – это органо-металичесское соединение, способное образовывать комплексы с ионами металлов, т.к. содержит кобальт в своем составе.

Витамин В12 используется как кофактор для ферментов, таких как: Метионин синтаза, необходимая для синтеза пуринов и пиримидинов (а следовательно, и синтеза ДНК). Метилкобаламин играет роль в поддержании фермента, который конвертирует метилтетрагидрофолат в тетрагидрофолат (форма фолата) и гомоцистеин в метионин. Этот фермент также снижает количество гомоцистеина в плазме, используя его как субстрат для метиониновой формы фермента.⁶⁾ Л-метил-малонил-СоА мутаза, которая использует 5-деоксикобаламин как кофактор для ферментирования метилмалонил СоА в сукцинил СоА, которые участвуют в метаболизме и выработке энергии. Витамин В12 требуется для небольшого количества ферментов в организме, но, т.к. эти ферменты очень важны для нормального функционирования организма, дефицит В12 ведет к развитию болезней (вот почему кобаламин считается витамином). Витамин В12 также очень важен для метилирования и донорства метиловой группы – процесс, когда участки молекул, именуемые метиловой группой (СН3-), переносятся от одной молекулы к другой для поддержания метаболизма. Несколько добавок отдают метильную группу, например В12, фолат, S-аденозилметиони и бетаини (метаболит холина).⁷⁾ Помимо вхождения в состав ферментов, которые участвуют в синтезе ДНК и метаболизме, витамин В12 также участвует в метилировании с большим количеством взаимодействий. Витамин В12 передает метиловую группу большому числу молекул, участвуя в процессе метилирования.

Считается, что дефицит витамина В12 чаще наблюдается у пожилых людей в процессе старения, т.к. процент людей, имеющих субоптимальные концентрации в сыворотке (мене 200пг/мл или 148пM) увеличивается на 23% с 19 лет до 64 лет⁸⁾ и на 62% - до 65 лет (Европейские данные),⁹⁾ и это считается высоким риском дефицита. Оценка дефицитного состояния В12 в возрастной группе пожилых людей в 5-60% случая зависит от источника. ¹⁰⁾ При исследовании уровень В12 в сыворотке оказался низким у 3.8% процентов пожилых людей, что составляет 1.9% от всей популяции.¹¹⁾ Дефицит В12 неизбежно приводет к анемии (макроцитарной), периферической нейропатии и когнитивным расстройствам, однако дефицит В12 не обязательно проявляется этими симптомами (у 40% пожилых людей при дефиците В12 не наблюдается анемии).¹²⁾ Главные условия развития дефицита В12 – это нарушения всасывания (хирургические резекции, аутоимунная перницитозная анемия,¹³⁾ хронический панкреатит, целиакия, болезнь Крона) или нарушения метаболизма в желудке (атрофический гастрит, ахлоридия или последствия гастректомии). Последнее приводит к снижению диссоциации В12, который связан с белком мяса, поступающего с пищей. Наряду с нарушением всасывания, дефицит В12 также связан с образом питания, например у вегетарианцев дефицит выше, относительно всеядного населения, т.к. В12 – это продукт, по большому счету, животного происхождения. Но также В12 встречается в небольшом количестве водорослей (хлорелла – источник бивалентного железа). Дефицит витамина В12 вызывает неврологические осложнения (например, когнитивные расстройства, а также повреждения нейронов), а также вызывает макроцитарную анемию, которая патогномонична для дефицита В12. На самом деле, количество дефицитных В12 состояний очень вариабельно и до конца не понятна их сущность, но пожилые люди (более 65), вегетарианцы и те, у кого имеются проблемы с пищеварением или кишечные расстройства, попадают в повышенную группу риска в сравнении со здоровыми и молодыми людьми. Уровень В12 в кровяном русле измеряется по количеству В12 в плазме, что не обязательно отражает уровень общего В12 в организме (снижение В12 в плазме и дефицит В12 в организме не всегда имеют функциональную связь¹⁴⁾) с прогностической ценностью в 22%.¹⁵⁾ На основании концентрации В12 в сыворотке, содержание меньше чем 200пмоль/л в совокупности с уровнем гомоцистеина выше 20мM, считается клиническим дефицитом. Также существует измерение уровня холотранскобаламина (ХТК), которые отражает насыщение тканей В12 и считается более информативным показателем, нежели общая концентрация В12¹⁶⁾ в организме, которая может быть достоверной, но также и давать ложноположительный результат у людей с почечными болезнями. Считается, что ХТК является первым маркером повреждения в организме и является ведущим показателем для оценки дефицита В12.¹⁷⁾ Считается, что дефицит В12 наступает тогда, когда уровень ХТК падает ниже 32-37пмоль/л (42-157 пмоль/л – это нормальное значение) и определение концентрации сывороточного В12 в добавок к уровню ХТК не является обязательным, достаточно измерить уровень ХТК], т.к. он связан с уровнем ММК (метилмалоновая кислота) больше, чем плазменный В12.¹⁸⁾ Метилмалоновая кислота (ММК) плазмы или мочи (не путать с малонилальдегидом – маркером окисления липидов) также является маркером дефицита В12. Когда снижается количество В12, активность метилмалонил СоА мутазы тоже снижается, что увеличивает уровень ММК. ¹⁹⁾По схожему механизму с ХТК, концентрация ММК увеличивается при гиперфункции щитовидной железы и почечной дисфункции,²⁰⁾ что накладывает определенные рамки (как определять уровень В12-дефицита и некоторых других показателей) относительно специфичности данного теста. Уровень витамина В12 в организме можно определить по уровню его в крови (воспроизводимо, но не очень точно), сывороточному ХТК (во всех случаях, кроме почечной дисфункции, является более точным показателем) и по концентрации ММК (во всех случаях, кроме заболеваний почек, является более точным показателем). Было проведено исследование, в котором пациенты принимали В12 (цианкобаламин) в дозировке 10-500мкг в течении 8 недель, в результате которого замечено, что данные дозировки увеличивали плазменные маркеры уровня В12, но некоторые из исследуемых все еще испытывали дефицит В12 по уровню плазменного В12 - 8%, по уровню ХТК -12%, 15-25% по уровню ММК.²¹⁾ Доза в 500мкг способна нормализовать уровень В12 у большинства людей, однако пожилые люди могут нуждаться в более высоких дозах. Дефицит витамина B12 может вызывать серьезные и необратимые повреждения, особенно для мозга и нервной системы. На уровнях потребления лишь немного ниже нормы может возникать целый ряд симптомов, таких как усталость, депрессия и ухудшение памяти.
Дефицит витамина B12 также может вызвать симптомы мании и психоза. Дефицит витамина B12 является причиной нарушения обмена веществ при злокачественной анемии.

Витамин В12 может применяться двумя способами: перорально и посредством внутримышечных инъекций, но первый способ считается более хорошим и удобным т.к. не требует внимания медперсонала и может применяться самостоятельно. Введение В12 эффективно использовалось для купирования В12 дефицита при нарушении всасывания, например, болезнь Крона.

Витамин В12 обладает крайне низкой токсичностью и даже прием очень крупных доз не вреден для здоровых людей.
Гематологические побочные эффекты: в случае передозировки сообщалось о возникновении периферийного сосудистого тромбоза и истинной полицитемии, которая характеризуется увеличением объема циркулирующей крови и количества эритроцитов в крови. Применение витамина B12 при мегалобластной анемии может привести к развитию фатальной гипокалиемии и подагры, и может маскировать дефицит фолиевой кислоты мегалобластной анемией.
Болезнь Лебера: противопоказано применение витамина В12 в форме цианокобаламина при возникновении болезни Лебера или наследственной атрофии зрительного нерва. Цианокобаламин может вызвать серьезную и быструю атрофию зрительного нерва, как и другие формы витамина В12. Однако все еще не до конца понятны обоснования подобных заявлений, в то время оппоненты этой точки зрения утверждают, что: «клиническая картина оптической нейропатии, связанной с дефицитом витамина В12, показывает сходство с оптической нейропатией при болезни Лебера. Оба заболевания связаны с папилломакулярным расслоением нервных волокон. В настоящем случае можно предположить, что оптическая нейропатия у больных с первичной LHON мтДНК мутацией может быть спровоцирована дефицитом витамина B12. Таким образом, переносчики заболевания должны обеспечить себе адекватное диетическое потребление витамина B12. Синдромы мальабсорбции, как при семейной злокачественной анемии или после операции на желудке, должны быть исключены».

Теоретически добавок витамина В12 следует избегать людям, чувствительным или имеющим аллергию на кобаламин, кобальт или любые другие ингредиенты продукта. Однако прямая аллергия на витамин или питательное вещество проявляется крайне редко, и в таких сообщениях следует искать другие причины.

Спирт (этанол): чрезмерное потребление алкоголя, длящееся дольше двух недель, может снизить поглощение витамина В12 из желудочно-кишечного тракта.
Аминосалициловая кислота (пара-аминосалициловая кислота, PAS, Paser): аминосалициловая кислота может уменьшить пероральное поглощение витамина В12, возможно, на целых 55%, как часть общего синдрома мальабсорбции. Мегалобластные изменения и отдельные случаи симптоматической анемии имели место, как правило, после дозы от 8 до 12 г/день в течение нескольких месяцев. Людям, принимающим аминосалициловую кислоту более одного месяца, необходимо контролировать уровни витамина В12.
Антибиотики: повышенная бактериальная нагрузка может связывать значительные количества витамина В12 в кишечнике, предотвращая его всасывание. У людей с чрезмерно быстрым ростом бактерий тонкой кишки, применение антибиотиков, таких как метронидазол (Flagyl), может улучшить статус витамина В12 в организме. Действие большинства антибиотиков на желудочно-кишечные бактерии вряд ли будет оказывать клинически значимое влияние на уровни витамина B12.
Гормональная контрацепция: противоречивы данные о воздействии оральных контрацептивов на уровни витамина B12 в сыворотке. Некоторые исследования показали снижение сывороточного уровня В12 у пользователей контрацептивов, однако другие не показали никакого эффекта, несмотря на использование оральных контрацептивов сроком до 6 месяцев. При прекращении использования оральных контрацептивов обычно наблюдается нормализация уровня витамина В12. Снижение уровня витамина В12 в сыворотке при применении оральных контрацептивов, вероятно, не является клинически значимым.
Хлорамфеникол (Chloromycetin): Ограниченные данные говорят о том, что хлорамфеникол может задерживать или прерывать отклик ретикулоцитов на дополнительный прием витамина B12 у некоторых пациентов. В случаях, когда нельзя отменить эту комбинацию, следует строго отслеживать анализы крови.
Облучение кобальтом: облучение тонкой кишки кобальтом может уменьшить поглощение витамина В12 в желудочно-кишечном тракте.
Колхицин: колхицин в дозах от 1,9 до 3,9 мг/день может нарушать нормальное функционирование слизистой оболочки кишечника, что приводит к мальабсорбции нескольких питательных веществ, в том числе витамина B12. Более низкие дозы, как представляется, не оказывают существенного влияния на поглощение витамина В12 после 3 лет лечения колхицином. Значение этого взаимодействия все еще неясно. Людям, принимающим большие дозы колхицина в течение длительного периода времени, следует контролировать уровни витамина В12 в организме.
Колестипол (Колестид), холестирамин (Квестран): Эти смолы, использующиеся для изолирующих желчных кислот для уменьшения уровня холестерина, могут уменьшить усвоение витамина В12 в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Такое взаимодействие вряд ли истощит запасы витамина B12 в организме, если нет других факторов, способствующих дефициту. При изучении группы детей, получавших холестирамин до 2,5 лет, не наблюдалось никаких изменений уровней витамина В12 в сыворотке крови. Регулярное применение добавок в этом случае не является необходимым.
Антагонисты Н2-рецепторов включают: циметидин (тагамет), фамотидин (пепцид), низатидин (аксид) и ранитидин (ранитидин). Уменьшение секреции желудочной кислоты и производство пепсина Н2-блокаторами может снизить поглощение связанного с белком (диетического) витамина В12, но не добавок витамина B12. Желудочная кислота требуется для освобождения витамина В12 из белка для поглощения. Есть некий процент возможного проявления клинически значимого дефицита витамина В12 и мегалобластной анемии при продлении терапии Н2 блокаторами (до 2 лет и более), или если диета человека оставляет желать лучшего. Кроме того, дефицит более вероятен, если человек страдает ахлоргидрией (полным отсутствием секреции желудочного сока), которая чаще встречается при приеме ингибиторов протонного насоса, чем Н2-блокаторов. Людям, принимающим высокие дозы блокаторов Н2 в течение длительных периодов времени, следует держать под контролем уровни витамина В12.
Метформин (Glucophage): Метформин может уменьшить уровни фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке. Длительное применение метформина существенно увеличивает риск дефицита В12 и (у пациентов, у которых развивается дефицит) гипергомоцистеинемии, которая является «независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у лиц с сахарным диабетом 2 типа». Также имеются редкие сообщения о мегалобластной анемии у людей, принимающих метформин в течение пяти лет или более. Снижение сывороточных уровней витамина В12 наблюдается почти у 30% людей, постоянно принимающих метформин. Тем не менее, при адекватном диетическом потреблении витамина B12 клинически значимый дефицит развиваться не будет. Дефицит может быть скорректирован при приеме витаминных добавок В12, даже при продолжении применения метформина. Индуцированные метформином нарушения всасывания витамина B12 являются обратимыми при пероральном применении добавок кальция. Общее клиническое воздействие метформина на уровни B12 пока неясно.
Неомицин: Поглощение витамина В12 может быть уменьшено при применении неомицина, однако для развития злокачественной анемии необходимо длительное применение больших доз. При применении в нормальных дозах добавки обычно не требуются.
Никотин: Никотин может уменьшить сывороточные уровни витамина B12. Потребность в витамине В12 у курильщиков до сих пор не была изучена должным образом.
Закись азота: закись азота при окислении инактивирует витамин В12 в форме кобаламина. У людей с субклиническим дефицитом витамина В12 на протяжении нескольких дней или недель применения наркоза закиси азота наблюдались симптомы дефицита витамина В12, в том числе сенсорная нейропатия, миелопатия и энцефалопатия. Симптомы устраняются при приеме высоких доз витамина В12, однако восстановление может быть медленным и неполным. В организме людей с нормальным уровнем витамина В12 присутствует достаточное количество запасов витамина B12, чтобы снизить эффект оксида азота, если его воздействие не будет постоянным и длительным (например, в случае рекреационного использования). Людям с факторами риска дефицита витамина B12 перед использованием наркоза закисью азота необходимо проверять уровни витамина В12 в организме. Хроническое отравление закисью азота (обычно при использования закиси азота в качестве рекреационного наркотика), однако, может привести к функциональной недостаточности В12 даже при нормальных его уровнях.
Фенитоин (Dilantin), фенобарбитал, примидон (Mysoline): применение этих противосудорожных препаратов связано со снижением поглощения витамина В12, а также со снижением уровней в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у некоторых пациентов. Это может способствовать развитию мегалобластной анемии, в первую очередь вызванной дефицитом фолиевой кислоты, связанным с этими препаратами. Также предполагается, что снижение уровня витамина В12 может провоцировать возникновение психоневрологических побочных эффектов этих препаратов. Пациентам следует поддерживать адекватное диетическое потребление витамина В12. При развитии симптомов анемии у пациента необходимо проверить статус фолиевой кислоты и витамина В12.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП): ИПП включают в себя такие лекарственные средства, как: Омепразол (Prilosec, Losec), Лансопразол (Prevacid), Рабепразол (Aciphex), Пантопразол (Протоникс, Pantoloc) и Эзомепразол (Nexium). Уменьшение секреции желудочной кислоты и производства пепсина, вызываемое ИПП, может уменьшить поглощение связанного с белком (диетического) витамина В12, но не витамина B12 из пищевых добавок. Желудочная кислота требуется для высвобождения витамина В12 из белка для поглощения. Снижение уровней витамина B12 может быть более распространенным при приеме ИПП, чем Н2-блокаторов, поскольку они, более вероятно, будут вызывать ахлоргидрию (полное отсутствие секреции желудочной кислоты). Однако маловероятен клинически значимый дефицит витамина В12, если, конечно, лечение ИПП не продлевается до 2 и более лет или если диетическое потребление витамина является низким. Люди, принимающие высокие дозы ИПП в течение длительного времени, должны держать под контролем уровни витамина В12.
Зидовудин (АZТ, Комбивир, Ретровир): Снижение сывороточных уровней витамина В12 может возникнуть при начале лечения препаратом Зидовудин. Это накладывается на другие факторы, вызывающие низкие уровни витамина B12 у людей с ВИЧ, а также может влиять на гематологическую токсичность, связанную с Зидовудином. Тем не менее, данные позволяют предположить, что добавки витамина В12 не являются полезными для людей, принимающих Зидовудин.
Фолиевая кислота: Фолиевая кислота, особенно в больших дозах, может маскировать дефицит витамина В12 путем полного исправления гематологических нарушений. При дефиците витамина В12 фолиевая кислота может привести к полному избавлению от внешних проявлений мегалобластной анемии, не влияя, однако, на прогрессирование потенциально необратимых неврологических повреждений. Таким образом, перед началом монотерапии фолиевой кислотой следует проверить статус витамина В12 в организме.
Калий: Калиевые добавки могут вызывать уменьшить всасывания витамина В12 у некоторых людей. Этот эффект наблюдается при совместном приеме с хлоридом калия и, в меньшей степени, с цитратом калия. Калий может способствовать развитию дефицита витамина В12 у некоторых людей с факторами риска, однако постоянный прием добавок не является необходимым.

B12 является наиболее химически сложным среди всех витаминов. Структура B12 основана на корриновом кольце, которое аналогично порфириновому кольцу в геме, хлорофилле и цитохроме. Центральный ион металла – кобальт. Четыре из шести участков координации предоставляются корриновым кольцом, а пятый – группой диметилбензимидазола. Шестой координационный участок, центр реакционной способности, является переменной величиной, будучи либо цианогруппой (-CN), гидроксильной группой (-ОН), метильной группой (-СН 3), или 5'-деоксиаденозил группой (здесь атом С5' из дезоксирибозы образует ковалентную связь с Co), соответственно, с получением четырех форм B12, упомянутых ниже. Исторически сложилось, что ковалентная C-Co связь является одним из первых примеров соединений углерод-металл, обнаруженных в биологии. Гидрогеназы и, по необходимости, ферменты, связанные с использование кобальта, включают связи металл-углерод.
Витамин В12 – это общее название, относящееся к объединениям молекул кобальта и корринового кольца, которые определяются их конкретной витаминной функцией в организме. Все субстраты кобальт-корриновых молекул, из которых создается B12, должны быть синтезированы бактериями. Однако после завершения этого синтеза организм обладает ограниченной мощностью для преобразования любой формы В12 в другую, посредством ферментативного устранения определенных простетических химических групп из атома кобальта. Различные формы (витамеры) В12 имеют глубокий красный цвет, из-за окраски кобальт-корринового комплекса.
Цианокобаламин является одним из таких «витамеров» в этом комплексе B, поскольку он может метаболизироваться в организме в активную форму кофермента. Однако витамин В12 в форме цианокобаламина не встречаются в природе, а является побочным продуктом по той причине, что другие формы B12 хорошо связывают цианид (-CN), который они принимают в процессе очистки витамина активированным углем после его производства бактериями в ходе коммерческого процесса. Поскольку цианокобаламин легко кристаллизуется и не чувствителен к окислению воздухом, он обычно используется в качестве формы В12 для пищевых добавок и в составе многих поливитаминов. Однако эта форма не является полным синонимом В12, поскольку ряд веществ (витамеров) обладает витаминной активностью B12 и могут быть с полным правом названы витамином В12, а цианокобаламин является лишь одним из них. Таким образом, весь цианокобаламин – это витамин В12, но не весь витамин В12 является цианокобаламином. Чистый цианокобаламин темно-розового цвета, что связано с наиболее октаэдрическим кобальтом (II). Кристаллы хорошо сформированы и легко выращиваются до миллиметровых размеров.
Гидроксикобаламин является еще одной формой В12, часто встречающейся в фармакологии, однако обычно отсутствующей в организме человека. Гидроксикобаламин иногда обозначают как B12a. Эта форма В12 производится бактериями и преобразуется в цианокобаламин в ходе фильтрации при коммерческом производстве угля. Гидроксикобаламин обладает сродством к ионам цианида и использовался в качестве противоядия от отравления цианидом. Он обычно поставляется в виде водного раствора для инъекции. Гидроксикобаламин, как полагают, превращается в активную ферментативную форму В12 легче, чем цианокобаламин, и, так как он немного дороже цианокобаламина и дольше удерживается в организме, его использовали для замены витамина в ситуациях, когда требовалось дополнительное подтверждение активности. Внутримышечный прием гидроксикобаламина является предпочтительным методом лечения педиатрических пациентов с метаболическими заболеваниями, связанными с кобаламином, для пациентов с дефицитом витамина B12 с табачной амблиопией (которая, как полагают, может возникать как ответ на отравление цианидом из сигаретного дыма), а также для лечения больных пернициозной анемией с оптической нейропатией.
Аденозилкобаламин (adoB12) и Метилкобаламин (MeB12) – две кофакторные формы В12, обладающие ферментативной активностью, возникающие в организме естественным путем. Большая часть запасов организма хранится в печени в форме adoB12.

Растения и животные независимо не способны синтезировать витамин В12. Только бактерии и архебактерии имеют ферменты, необходимые для биосинтеза этого витамина. Полный синтез B12, осуществленный Робертом Бернсом Вудвордом и Альбертом Эшнмузером в 1972 году, остается одним из классических примеров органического синтеза. B12 могут синтезировать виды следующих родов: Acetobacterium, Aerobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Flavobacterium, Lactobacillus, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Propionibacterium, Protaminobacter, Proteus, Pseudomonas, Rhizobium, Salmonella, Serratia , Streptomyces, Streptococcus и Xanthomonas.
Промышленное производство В12 осуществляется путем ферментации данных микроорганизмов. Streptomyces griseus, бактерия, ранее считавшаяся дрожжами, на протяжении многих лет являлась коммерческим источником витамина В12. Сегодня чаще всего используются виды Pseudomonas denitrificans и Propionibacterium shermanii. Для повышения урожайности их часто выращивают в особых условиях, и по крайней мере одна компания (Rhone-Poulenc из Франции, объединенная с Sanofi-Aventis) использовала генетически модифицированную версию одного или двух этих видов. Поскольку множество видов Propionibacterium не производят экзотоксинов или эндотоксинов, они, как правило, считаются безопасными (и даже имеют статус безопасности GRAS) организацией по контролю за продуктами и лекарствами США, и в настоящее время они являются наиболее предпочтительными с точки зрения FDA бактериальными организмами брожения для производства витамина B12.
Общее мировое производство витамина В12 четырьмя компаниями (французской Sanofi-Aventis и тремя китайскими компаниями), по оценкам 2008 года, составляло 35 тонн. Большая часть этой продукции используется в качестве добавки в кормах животных.

Витамин В12 играет важную роль в метаболизме каждой клетки организма, особенно влияя на синтез и регулирование ДНК, а также синтез жирных кислот и производство энергии. Однако, многие (но не все) эффекты функций B12 могут быть заменены достаточным количеством фолиевой кислоты (витамина В9), так как B12 используется для регенерации фолиевой кислоты в организме. Большинство симптомов дефицита витамина В12 на самом деле являются симптомами дефицита фолиевой кислоты, так как они включают в себя все эффекты злокачественной анемии и мегалобластоза, которые наблюдаются из-за плохого синтеза ДНК, когда в организме не хватает надлежащих запасов фолиевой кислоты для производства тимина. Если доступно достаточное количество фолиевой кислоты, нормализуются все известные синдромы дефицита B12, за исключением узко связанных с витамином B12 ферментов метилмалонил коэнзим А мутазы и 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы, также известной как метионин-синтазы; и наращивание их соответствующих субстратов (метилмалоновой кислоты, MMA) и гомоцистеина.
Реактивная связь С-СО коэнзима В12 участвует в трех основных типах ферментативных реакций:
1. Изомеразы
Перестановки, в которых атом водорода непосредственно передается между двумя соседними атомами, с сопутствующим обменом второго заместителя, Х, который может быть атомом углерода с заместителями, атомом кислорода, спиртом или амином. Они используют форму витамина adoB12 (аденозилкобаламин).
2. Метилтрансферазы
Метил (-CH 3) группы перемещаются между двумя молекулами. Они используют форму витамина MeB12 (метилкобаламин).
3. Дегалогеназы
Реакции, в которых атом галогена удаляется из органической молекулы. У людей ферменты этого класса выявлены не были.
В организме человека присутствуют две основных ферментные семьи, зависимые от фермента B12, соотносящиеся с первыми двумя типами реакций. Они характеризуются следующими двумя ферментами:
1. MUT – это изомераза, которая в качестве катализатора перегруппировки углеродного скелета использует AdoB12 форму и реакции типа 1 (группа Х представляет собой -COSCoA). Реакция MUT преобразует MML-КоА в Su-КоА, что является важным шагом в получении энергии из белков и жиров. Эта функциональность теряется при дефиците витамина B12, и может быть клинически измерена увеличением уровня метилмалоновой кислоты (ММК). Однако повышенный уровень MMК, хотя и чувствителен к дефициту В12, вероятно, является слишком чувствительным, и не все, у кого он есть, страдают от дефицита В12. Например, MMК повышен у 90-98% пациентов с дефицитом B12, однако 20-25% пациентов в возрасте старше 70 имеют повышенный уровень MMК, но 25-33% из них не имеют дефицита В12. По этой причине для измерения дефицита В12 у пожилых людей обычно не рекомендуется оценка уровня MMК. Не существует «золотого стандарта» тестирования дефицита B12, потому что при возникновении недостатка В12 сывороточные уровни могут поддерживаться на прежнем значении, и в это же время истощаться запасы витамина B12 в тканях. Таким образом, сывороточные значения B12 выше точки отсечения дефицита не обязательно указывают на адекватный статус B12. На функции MUT не влияет применение добавок фолиевой кислоты, необходимых для синтеза миелина и осуществления некоторых других функций центральной нервной системы. Другие функции В12, связанные с синтезом ДНК и дисфункцией МТР (метилтрансферазы), часто могут быть исправлены при приеме витаминных добавок с фолиевой кислотой. Однако нельзя будет снизить повышенные уровни гомоцистеина, который обычно преобразуется в метионин с участием МТР.
МТР, также известный как метионин, является ферментом метилтрансферазы, который использует MeB12 и реакции типа 2 для катализации превращения гомоцистеина (ГЦ) обратно в метионин (Met). Эта функциональность теряется при дефиците витамина B12, и в лабораторных условиях может быть клинически измерена как увеличение уровня гомоцистеина. Увеличенный уровень гомоцистеина может быть также вызван дефицитом фолиевой кислоты, так как В12 способствует регенерации тетрагидрофолата (ТГФ), активной формы фолиевой кислоты. Без В12 фолиевая кислота захватывается в виде 5-метил-фолиевой кислоты, из которой не может быть восстановлен ТГФ, если процесс МРТ не реагирует на 5-метил-фолиевую кислоту с гомоцистеином для получения метионина и ТГФ, уменьшая потребность в дополнительных источниках ТГФ из рациона. ТГФ может быть получен в процессе превращения гомоцистеина в метионин, или из пищи. В ходе процесса, не зависящего от B12, он преобразуется в 5,10-метилен-ТГФ, который участвует в синтезе тимина. Снижение доступности 5,10-метилен-ТГФ приводит к проблемам с синтезом ДНК, и, в конечном счете, к неэффективному производству клеток с быстрой сменой, в частности клеток крови, а также клеток кишечной стенки, ответственных за поглощение. Недостаток производства клеток крови наблюдается при считавшемся раньше страшном и смертельном заболевании, злокачественной анемии. Все эффекты синтеза ДНК, в том числе мегалобластная анемия железодефицитной анемии, проявляются при достаточном наличии фолиевой кислоты (при этом уровни 5,10-метилен-ТГФ по-прежнему остаются адекватными при достаточном количестве диетической фолиевой кислоты). Таким образом, наиболее известная «функция» В12 (участие в синтезе ДНК, клеточном делении и анемии) фактически является скорее факультативной функцией, опосредованной сохранением B12 активной формы фолиевой кислоты, которая необходима для эффективного производства ДНК. Другие ферменты метилтрансферазы, требующие присутствия кобаламина, также являются частью бактерий, таких как Me-H4-MPT, кофермент M метил-трансферазы.

При наличии достаточного количества фолиевой кислоты, из двух реакций, абсолютно зависимых от витамина В12 у людей, MUT- реакции показывают наиболее прямые и характерные вторичные эффекты, сосредоточивая основное внимание на нервной системе. Это происходит потому, что реакции МТР (типа метилтрансферазы) участвуют в регенерации фолиевой кислоты, и, таким образом, менее очевидны при достаточном поступлении фолиевой кислоты в организм.
С конца 1990-х во многих странах фолиевую кислоту начинают добавлять в муку с целью ее обогащения, так что дефицит фолиевой кислоты в настоящее время – достаточно редкое заболевание. В то же время, так как синтетические ДНК-тесты анемии и размера эритроцитов обычно делаются даже в обычных клиниках, МТР-зависимые эффекты дефицита В12 становятся очевидными не как анемия из-за проблемы синтеза ДНК (классически), но теперь в основном как простое и менее очевидное повышение уровня гомоцистеина в крови и моче (гомоцистенурия). Это состояние может привести к долгосрочным повреждениям артерий и свертыванию (инсульт и инфаркт), но этот эффект трудно отделить от других общих процессов, связанных с атеросклерозом и процессом старения.
Повреждения миелина в результате дефицита В12, даже при наличии адекватного количества фолиевой кислоты и метионина, являются более явной проблемой, связанной с дефицитом витамина. Наиболее связаны с B12 реакции, связанные с MUT, необходимые для преобразования метилмалонил кофермента А в сукцинил кофермент А. Неосуществление этой второй реакции приводит к повышению уровней MMA, дестабилизатора миелина. Чрезмерный уровень MMA будет препятствовать нормальному синтезу жирных кислот, или же он непосредственно будет включаться в жирные кислоты, а не в нормальную малоновую кислоту. При включении этих ненормальных жирных кислот в миелин, миелин в итоге будет слишком хрупким, и произойдет демиелинизация. Хотя точные механизмы этого доподлинно не известны, в результате наблюдается подострая комбинированная дегенерация центральной нервной системы и спинного мозга. Вне зависимости от причин, известно, что В12 вызывает невропатию, даже при наличии нормальных запасов фолиевой кислоты, и, следовательно, анемия не проявляется.
МТР реакции, зависимые от витамина В12 могут также, посредством косвенного механизма, иметь неврологические эффекты. Для производства S-аденозил-метионина (SAMe, необходимого для метилирования фосфолипидов миелиновой оболочки), необходимо адекватное количество метионина (который, как фолат, если не регенерируется из гомоцистеина в B12 зависимой реакции, должен быть получен из пищи). Хотя производство SAMe не зависит от B12, утилизацию для обеспечения одного адекватного субстрата для него (незаменимая аминокислота метионин) обеспечивает B12. Кроме того, SAMe участвует в производстве определенных нейротрансмиттеров, катехоламинов и метаболизме мозга. Эти нейротрансмиттеры важны для поддержания настроения, что объясняет, почему депрессия часто связана с дефицитом витамина В12. Метилирование фосфолипидов миелиновой оболочки может также зависеть от адекватного количества фолиевой кислоты, которая, в свою очередь, зависит от переработки МТР, если не попадает в организм в относительно больших количествах.

Физиология витамина В12 у человека – это сложный процесс, и, следовательно, подвержен неудачам, ведущим к дефициту витамина B12. Связанный с белком витамин В12 должен быть освобожден от белков под действием пищеварительных протеаз в желудке и тонкой кишке. Желудочная кислота высвобождает витамин из пищи; поэтому антацидные и кислотно-блокирующие медикаменты (особенно ингибиторы протонного насоса) могут подавлять поглощение B12. Кроме того, некоторые пожилые люди производят меньше желудочной кислоты, тем самым у них увеличивается вероятность дефицита B12.
B12 принимают в виде не жевательных таблеток с низкой растворимостью, которые могут проходить через рот и желудок и не смешиваться при этом с желудочными кислотами.
R-белки (такие как haptocorrins и cobalaphilin) – это связанные с B12 белки, которые вырабатываются в слюнных железах. Им необходимо дождаться высвобождения B12 от белков в пище под действием пепсина в желудке. Затем B12 связывается с R-белками, предотвращая их деградацию в кислой среде желудка.
Этот механизм секреции связывающего белка выделяется в предыдущем пищеварительном шаге, и повторяется еще раз, до поглощения. Следующий связанный белок является внутренним фактором (IF), белком, синтезированным париетальными клетками желудка, который секретируется в ответ на гистамин, гастрин и пентагастрин, а также наличие пищи. В двенадцатиперстной кишке протеазы перерабатывают R-белки и высвобождают В12, который затем связывается с IF с образованием комплекса (IF/B12). B12 присоединяется к IF для осуществления его поглощения, так как рецепторы энтероцитов в подвздошной кишке тонкого кишечника признают только B12-IF комплекс, кроме того, внутренний фактор защищает витамин от катаболизма кишечными бактериями.
Поглощение питания витамина В12, следовательно, требует наличия нетронутого и функционирующего желудка, экзокринной поджелудочной железы, внутреннего фактора и тонкой кишки. Проблемы с любым из этих органов могут спровоцировать дефицит витамина В12. Лица, не имеющие внутреннего фактора, имеют сниженную способность поглощать B12. При пернициозной анемии наблюдается нехватка IF в связи с аутоиммунным атрофическим гастритом, при котором против париетальных клеток образуются антитела. Антитела могут попеременно образовываться против и связываться с IF, подавляя защитную функцию B12. В связи со сложностью поглощения В12, гериатрические больные, многие из которых страдают субацидностью (пониженной кислотностью желудка) из-за снижения функции париетальных клеток, имеют повышенный риск дефицита B12. Это приводит к 80-100% экскреции принятых перорально доз с калом против 30-60% экскреции с калом у лиц с адекватным IF.
После принятия комплекса IF/B12 специализированными подвздошными рецепторами он транспортируется в портальный кровоток. Затем витамин переносится в транскобаламин II (TC-II/B12), который служит в качестве плазменного транспортера. Наследственные дефекты в производстве транскобаламинов и их рецепторов могут производить функциональные недостатки B12 и вызывать мегалобластную анемию у младенцев, а также аномальную биохимию, связанную с В12, в некоторых случаях даже при нормальных уровнях B12 в крови. Для того, чтобы витамин мог служить внутри клеток, комплекс TC -II/B12 должен связаться с клеточными рецепторами, и эндоцитозироваться. Транскобаламин-II разлагается в лизосоме, и свободный В12, в конце концов, выпускается в цитоплазму, где он может быть преобразован в соответствующий кофермент при помощи определенных клеточных ферментов.
Важно отметить, что исследования кишечной абсорбции B12 отмечают, что верхний предел для одной дозы, при нормальных условиях, составляет около 1,5 мкг: «Исследования нормальных людей показало, что около 1,5 мкг вещества усваивается при разовой дозе в диапазоне от 5 до 50 мкг, вводимой через рот. В аналогичном исследовании Свендсейд и соавт. заявили, что средний максимум поглощения составляет 1,6 мкг».
Общее количество запасов витамина В12 в организме составляет около 2-5 мг для взрослых. Около 50% из них хранится в печени. Приблизительно 0,1% от этого теряется ежедневно при выделении в кишечнике, так как не все этих выделений поглощаются. Желчь является основной формой экскреции B12, однако большая часть В12, выделяющаяся в желчь, рециркулируют через энтерогепатическую циркуляцию. Избыток B12, как правило, выводится с мочой. В связи с чрезвычайно эффективной печеночной циркуляцией В12, в печени могут храниться запасы витамина В12, которых хватило бы на несколько лет. Поэтому пищевой дефицит этого витамина встречается крайне редко. То, насколько быстро меняются уровни B12, зависит от баланса между тем, какое количество витамина B12 человек получает из пищи, сколько витамина выделяется и сколько поглощается. Дефицит В12 может наблюдаться в течение года, если начальные его запасы недостаточны или если неблагоприятны генетические факторы, и не проявляться в течение десятилетий. У младенцев дефицит В12 может проявляться гораздо быстрее.

Дефицит витамина В12 является причиной развития злокачественной анемии, которая, к моменту ее описания в медицине, считалась смертельной болезнью неизвестного происхождения. Способы лечения этой болезни и витамин В12 были обнаружены случайно. Джордж Уиппл производил эксперименты на собаках, провоцируя развитие анемии у собак, вызывая их кровотечения, а затем кормил их различными продуктами, чтобы определить, какая пища способствует их скорейшему выздоровлению. В процессе он обнаружил, что прием с пищей больших количеств печени наиболее быстро лечит анемию, вызванную потерей крови. Таким образом, он выдвинул предположение, что прием печени с пищей может выступать средством лечения злокачественной анемии. Он сделал еще несколько опытов, о некотором успехе которых сообщалось в 1920 году.
После проведения ряда тщательных клинических исследований, Джордж Ричардс Майнот и Уильям Мерфи частично изолировали вещества в печени, которые позволяли лечить анемию у собак, и обнаружили, что этим веществом было железо. Они также обнаружили, что совершенно разные вещества печени, которые могут лечить злокачественную анемию у людей, не оказывали никакого влияния на собаках в используемых условиях. В результате этого совпадения был найден специфический фактор лечения злокачественной анемии, содержащийся в соке печени,. Мино и Мерфи сообщили об этих экспериментах в 1926 году. Это было первым реальным прогрессом в изучении этого заболевания. Несмотря на это открытие, в течение нескольких лет пациентам по-прежнему полагалось съедать большое количество сырой печени или выпивать значительное количество сока печени.
В 1928 году химик Эдвин Кон подготовил печеночный экстракт, от 50 до 100 раз более мощный, чем натуральные продукты печени. Экстракт был первым действующим способом лечения заболевания. Для их начальной работы, указывающей путь к рабочему лечению, Уиппл, Мино и Мерфи разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1934 года.
Эти события, в свою очередь, в конечном итоге привели к открытию в соке печени растворимого витамина, называемого витамин В12. В 1947 году, во время работы для Департамента птицеводства в Университете Мэриленда, Мэри Шоу Шорб (в рамках совместного проекта Folkers и Merck), приобрела $400 грант на развитие так называемого «LLD анализа» для В12. LLD – это Lactobacilis Lactis Dorner, штамм бактерии, требующей «LLD фактор» для роста, который в конечном итоге был определен как витамин B12. Шорб и его коллеги использовали LLD анализ для быстрого извлечения фактора анти-пернициозной анемии из экстрактов печени, и, таким образом, к 1948 году был выделен чистый В12, при участии химиков Шорб, К. А. Фолкерса из Соединенных Штатов и Александра Р. Тодда из Великобритании. За это открытие в 1949 году Мэри Шорб и Карл Фолкерс получили премию Mead Johnson от Американского общества пищевых наук.
Химическая структура молекулы была определена в 1956 году Дороти Кровфут Ходжкин и ее командой, на основе кристаллографических данных. В конце концов, в 1950-х годах были разработаны способы получения витамина в больших количествах из культур бактерий, что привело к появлению современных форм лечения этого заболевания.

Витамин В12 переносится в крови белками-переносчиками, называемыми транскобаламинами, примерно 80% В12 транспортируется в неактивной форме и называется гаптокоррин, остальная же часть транспортируется в активной форме и известна как транскобаламин II.²²⁾ Транскобаламин II, связанный с В12, называется ХТК (холотранскобаламин) и активно поставляет В12 в клетки.²³⁾ Одна из причин того, почему нельзя оценить дефицит В12 по плазменной концентрации витамина, состоит в том, что при дефиците гаптокоррина выраженных клинических нарушений не возникает, т.к. он не транспортируется в клетки, другая же, активная часть, является важным маркером дефицита В12, т.к. именно она транспортирует В12 в клетки и называется ХТК (вот почему ХТК является биомаркером дефицита В12). Витамин В12 переносится в крови неактивным (гаптокоррином) и активным (транскобаламин II) транспортерами. Колебания первого транспортера могут изменять плазменные показатели В12, никак не сказываясь на общем статусе В12 (т.к. В12 не поступает в клетки), а колебания второго могут приводить к нарушению витаминного статуса. Существует и третий переносчик В12 – внутренний фактор Касла, который помогает В12 пройти кишечную стенку. По большому счету, В12 связывается в желудке с гаптокоррином и под действием панкератических протеаз в кишечнике он освобождается от гаптокоррина и связывается с внутренним фактором, данный комплекс переносит В12 к активному транспортеру, где после освобождения от внутреннего фактора, свободный кобаламин присоединяется к транскобаламину II.²⁴⁾ Внутренний фактор служит посредником в абсорбции В12. Т.к. молекула В12 достаточно большая, то ей требуется переносчик, чтобы попасть в клетки.[Wuerges J, et al. Structural basis for mammalian vitamin B12 transport by transcobalamin. Proc Natl Acad Sci U S A. (2006)]

Было замечено²⁵⁾, что у людей с депрессией на 17-31% снижен уровень В12 и на 15-38% - уровень фолата, относительно группы контроля, и снижение данных витаминов предшествует увеличению уровня гомоцистеина в плазме. ²⁶⁾ Интересно то, что В12 связан с депрессивно-меланхолическими симптомами, но не было найдено связи с немеланхоличными симптомами депрессии (такая же связь наблюдается у фолата, хотя и слабее). Хотя бы одно исследование показывает, что снижение плазменной концентрация В12 (на 17% при средневыраженной депрессии и на 27% при выраженной) является предшественником депрессии, несмотря на то, что фолат и гомоцистеин находятся в пределах нормы, а другое исследование указывает, что имеется корреляционая связь между депрессией и В12, что предполагает ведущую роль ²⁷⁾В12 в развитии данного состояния. Исследование по лечению депрессии показало, что базовые концентрации В12 в сыворотке являются предшественником положительного исхода болезни.²⁸⁾ Уровень дефицита В12 и фолата у людей с депрессией более выражен, относительно людей, не страдающих депрессией, хотя это может быть не совсем справедливым относительно всех людей, страдающих депрессией. В то время как фолат и гомоцистеин выступают в связи с друг другом (а именно, в процессе метилирования), В12 является более независимым от них фактором.

Люди, перенесшие лакунарный инсульт и страдающие от депрессии и имеющие симптомы патологической усталости, входят в группу высокого риска по дефициту В12. Исследование по применению 1000мкг В12 (гидроксикобаламина) в течение трех месяцев, проведенное на 14 людях, перенесших лакунарный инсульт, дало следующие результаты: улучшилось вербальное обучение таких пациентов, но никакого эффекта на депрессию или усталость получено не было.²⁹⁾

Гомоцистеин – это небольшая молекула, которая ферментируется в метионин³⁰⁾ посредством В12-зависимого фермента, а когда концентрация В12 снижается ниже оптимальной (следовательно, фермент не активируется), концентрация гомоцистеина увеличивается. Добавка B12 в объеме 100-500мкг коррелирует со снижением концентрации гомоцистеина, в то время как 10мкг не оказывают эффекта, несмотря на то, что во многих исследованиях, которые использовали В-комплекс совместно с В12, использовались дозировки меньше, чем 10 мкг.³¹⁾

Было установлено, что печень является резервуаром В12 и многие печеночные заболевания сопровождаются снижением концентрации В12, что может ускользать из диагностического контроля, т.к. концентрация В12³²⁾ в печени не связана с концентрацией в плазме. Также витамин В12 играет роль в репликации вируса гепатита С (ингибирует трансляцию на внутренней поверхности рибосомы без концентраций-зависимого эффекта на cap-зависимый механизм³³⁾) и предполагается, что он обладает протективными свойствами. У пациентов с гепатитом С, которые получали стандартную терапию (пегилированный интерферон а, с рибаверином) или ту же терапию, но с добавлением В12 (5000мкг внутримышечно раз в четыре недели) в течение 48 недель, наблюдался следующий эффект: группа, которая получала В12, показывала более высокие результаты раннего (21%) и устойчивого (34%) вирусного ответа. Высокие дозы В12 могут каким-то образом оказывать защитный эффект против гепатита С у людей, которые уже инфицировались, также В12 способен снижать вирусную репликацию по дозо-зависимому механизму (рассматривался только вирус гепатита С). В том же исследовании, при рассмотрении вируса гепатита С и эффекта ингибирования его репликации, были рассмотрены также вирусы свиного гриппа и энцефаломиелита, на которые В12 не оказывал воздействия. Вероятно, что В12 эффективен против вируса гепатита С, но не других вирусов.

Диета, содержащая высокое количество В12 у беременных женщин в последние шесть месяцев беременности, связана со снижением риска развития острой лимфобластной лейкемии у их детей а также оказывает немного большее протективное действие на женщин, которые употребляли алкоголь во время беременности.³⁴⁾

Фолиевая кислота чаще всего применяется вместе с В12, т.к. высокие дозы фолата могут маскировать проявления симптомов анемии, вызванной дефицитом В12³⁵⁾, что может только усугублять проявления макроцитарной анемии,³⁶⁾ а не повышать риск развития когнитивных расстройств, связанных с дефицитом В12. На основании вышесказанного, добавка В12 применяется для снижения риска недиагностированный анемии при дефиците В12. Употребление фолиевой кислоты может маскировать проявления В12 дефицитной анемии, поэтому они чаще всего принимаются совместно, не потому, что они работают вместе, а лишь исходя из того, чтобы снизить риск недиагностированных макроцитарных анемий, связанных с дефицитом В12. Добавление В12 в дозировке до 500мкг не оказывает влияния на концентрацию фолата в плазме.

Высокие концентрации в сыворотке В12 (гиперкобаламинемия, считается от 950 до 709 пмоль/л) вызывают такие состояния, как хроническая миелогенная лейкемия, протомиелоцитная лейкемия, полицетемия и также гиперэозинофильный синдром, что связано с увеличением производства гаптокоррина (неактивного транспортера). Эти болезни являются весьма опасными и требуют немедленной диагностики. Существуют побочные эффекты некоторых серьезных состояний, которые увеличивают концентрацию В12 в плазме, но считается, что В12 сам по себе к этому никакого отношения не имеет.

В конечном счете, животные должны получать витамин В12, прямо или косвенно, от бактерий, и эти бактерии могут обитать в разделе кишечника, наиболее удаленном от той части, где поглощается B12. Таким образом, в рубец травоядных животных В12 должен либо поступать из бактерий, либо (при наличии растительного материала ферментации в кишке) в результате рециркуляции кала.
Витамин В12 содержится в большинстве пищевых продуктов животного происхождения, в том числе в рыбе и моллюсках, мясе (особенно печени), птице, яйцах, молоке и молочных продуктах. Тем не менее, связывающая способность яичного желтка и белка заметно уменьшается после термической обработке. НИЗ (Национальный Институт Здравоохранения) перечисляет ряд животных пищевых источников витамина В12.
Животные источники витамина В12:
Говядина, субпродукты и побочные продукты, печень, вареная, жареная: 83,1 мкг витамина B12/100 г
Индейка, все классы, потроха, приготовленные, кипяченые на медленном огне, жир потрохов: 33,2
Брауншвейгская колбаса из свиной печени: 20,1
Сырые Тихоокеанские устрицы: 16,0
Приготовленный камчатский краб: 11,5
Сырые моллюски: 11,3
Куриные потроха, приготовленные на медленном огне: 9.4
Сыр: 3,3
Говядина (сырое филе): 1,15
Яйцо (яйца сырые, цельные куриные): 0.89
Цельное коровье молоко: 0,45
Сырые куриные грудки: 0,20
Кроме определенных ферментированных пищевых продуктов, в настоящее время обнаружено лишь несколько неживотных пищевых источников биологически активного B12, и ни один из них не прошел испытания на человеке.
Некоторые производители чайного гриба, такие как GT Kombucha, в качестве одного из ингредиентов своего продукта указывают витамин В12. Один из таких производителей уверяет даже, что в одной упаковке их продукта содержится 20% суточной нормы витамина В12, что делает чайный гриб потенциально «высоким» пищевым источником B12. Так как чайный гриб производится в результате симбиоза дрожжей и бактерий, возможность того, что в нем содержится B12, не противоречит имеющимся данным. Однако до сих пор не было опубликовано никаких научных исследований, подтверждающих этот факт, а также то, что B12 в чайном грибе является биологически активным B12.
Установлено, что японский ферментированный черный чай, известный как «батабата-ча», содержит биологически активный B12. В отличие от чайного гриба, который производится путем брожения уже готового чая, батабата-ча ферментируется в состоянии еще листового чая.
Хлорелла, пресноводная одноклеточная водоросль, была предложена в качестве источника витамина В12, однако этот факт не был доказан в анализе на животных. Водоросли, как полагают, приобретают B12 через симбиоз с гетеротрофными бактериями, в котором бактерии поставляют B12 в обмен на фиксированный углерод. Спирулина и высушенные Асакусы-нори (Porphyra Tenera) в основном содержат псевдовитамин B12 вместо биологически активных форм В12. В то время как Асакусы-нори (Porphyra Tenera) в сухом виде содержит в основном псевдовитамин В12, свежие водоросли, как сообщалось, в основном содержат биологически активные формы B12, но даже в свежем виде витаминная активность не была проверена в ферментном анализе на животных.
Одна группа исследователей сообщила, что свежие красные водоросли, известные как Susabi-нори (Porphyra yezoensis), обладают активностью B12 в крысиной модели, что подразумевает, что источник будет активным также и в организме человека. Эти результаты не были подтверждены.
Продукты, обогащенные В12, также являются источниками витаминов, хотя они не могут рассматриваться как истинные пищевые источники витамина В12, так как этот витамин добавляется в форме дополнения из коммерческих источников бактериального производства, таких как цианокобаламин. Примеры продуктов, обогащенных B12, включают сухие завтраки, обогащенные соевые продуктов, обогащенные энергетические батончики и витаминизированные пищевые дрожжи. Общество Веганов Великобритании, Комитет вегетарианских ресурсов и Комитет врачей за ответственную медицину, в частности, отрицают, что неживотные пищевые источники витамина В12 являются надежными и рекомендуют всем веганам, не принимающим пищевых добавок, употреблять в пищу продукты питания, обогащенные витамином B12. Не все из них могут обладать указанной витаминной активностью. Добавки B12, добавляемые в напитки, как сообщалось в одном исследовании, содержат различные уровни псевдовитамина-B12. В одном из докладов сообщалось, что аналоги B12 присутствуют в различных количествах в некоторых поливитаминах.
Также существуют нетрадиционные природные источники витамина В12, но их применение в качестве пищевых источников витамина В12 весьма сомнительно. Например, остатки В12 из бактерий, присутствующих в почве, могут содержаться на растениях, выращенных в земле и не прошедших скрупулезной процедуры очистки. B12 также можно найти в озерах, если вода не прошла надлежавшей санитарной обработки. В организме некоторых насекомых, таких как термиты, содержится B12, который производится бактериями их кишечника, в некотором смысле аналогично жвачным животным. Кишечник человека сам по себе может содержать бактерии, производящие B12 в тонкой кишке, однако неясно, будет ли произведено таким образом достаточное количество этого витамина для удовлетворения потребностей в питании.

Инъекционный гидроксикобаламин (1000 мкг / мл) представляет тобой ярко-красный жидкий раствор гидроксикобаламина, который поставляется в 30-мл мультидозовых флаконах коричневого стекла, упакованных в бумажные коробки.
Витамин В12 поставляется в качестве дополнения для многих пищевых продуктов, а также доступен в виде витаминных таблеток, в том числе поливитаминов. Здоровые люди могут принимать витамин В12 в виде жидкости, трансдермального пластыря, назального спрея или инъекций, он доступен по отдельности или в сочетании с другими добавками. В12 часто встречается в качестве ингредиента энергетических напитков и энергетиков, содержащих, как правило, несколько минимально рекомендуемых дневных норм витамина В12. Добавки витамина В12 являются эффективными для предотвращения его дефицита, особенно у вегетарианцев, и часто продаются в качестве добавки, способствующей потере веса. Однако не существует никаких научных исследований, демонстрирующих эффективность B12 в снижении веса.
Цианокобаламин превращается в его активную форму, первый гидроксокобаламин, а затем в метилкобаламин и аденозилкобаламин в печени.
Сублингвальный метод применения, при котором B12 поглощается непосредственно под языком, не доказал своей необходимости или полезности, хотя ряд таблеток, пилюль и даже леденцов, имеющихся на рынке, предназначены именно для сублингвального применения. В ходе исследования 2003 года не было обнаружено существенных различий в сывороточных уровнях крови при пероральном или сублингвальном применении 0,5 мг кобаламина. Подъязычные методы эффективны только при приеме высоких доз (0,5 мг). Как отмечено ниже, такие очень высокие пероральные дозы B12 могут быть эффективными в качестве лечения, даже если в поглощение в желудочно-кишечном тракте вмешивается желудочная атрофия (пернициозная анемия).
Иногда, если ослаблено пищеварительное поглощение, используются инъекции и пластыри, однако есть свидетельства, что такой способ применения не является необходимостью с наличием современных высокопроизводительных пероральных добавок (например, от 0,5 до 1 мг и более). Даже пернициозную анемию можно лечить исключительно пероральным путем. В этих добавках содержатся такие большие дозы витамина, что от 1 до 5% высоких пероральных доз свободного кристаллического B12 поглощается вдоль всего кишечника путем пассивной диффузии.
Однако, если пациент имеет врожденные нарушения в пути метилтрансфера (заболевания кобаламина C, в сочетании с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией), необходимо лечение с внутривенным, внутримышечным или трансдермальным применением гидроксокобаламина В12.

В последние годы стал доступен сублингвальный метилкобаламин в дозах 1 мг. Такие таблетки имеют более высокую биодоступность, чем старшее поколение цианокобаламина. С метилкобаламином не выпускается цианид, хотя количество цианида (2% от веса или 20 мкг цианида в 1 мг цианокобаламина) намного меньше, чем во многих натуральных продуктах. Безопасность цианокобаламина не вызывает серьезных опасений.

Витамин в12 (цианокобаламин) благотворно воздействует на здоровье человека. Он способствует усвоению пищи, предохраняет от инсульта и инфаркта миокарда, уравновешивает нервную систему и способствует облегчению состояния при астме, бурсите, депрессии, гипотонии, рассеянном склерозе и разнообразных психических заболеваниях.
Купить витамин В12 можно в аптеке, а также заказать в интернете.

:Tags

Читать еще: «Арбузный» желудок , Бисопролол , Индинавир , Хлорпромазин ,