Инструменты пользователя

Инструменты сайта


зависимость

Зависимость

Зависимость – медицинское состояние, которое характеризуется компульсивным желанием получить вознаграждение, несмотря на неблагоприятные последствия * Зависимость – медицинское состояние, которое характеризуется компульсивным желанием получить вознаграждение, несмотря на неблагоприятные последствия

  • Аддиктивное поведение – поведение, которое приносит одновременно вознаграждение и «наказание» за него
  • Наркотик – это препарат, который приносит одновременно вознаграждение и «наказание» за него
  • Зависимость – адаптивное состояние, связанное с синдромом отмены после прекращения многократного воздействия стимула (например, употребления наркотиков)
  • Сенсибилизация наркотиков, или обратная толерантность – усиление эффекта вещества в результате повторного введения в данной дозе
  • Симптомы абстиненции – симптомы, возникающие после прекращения длительного использования наркотиков
  • Физическая зависимость – зависимость, которая включает в себя стойкие физико-соматические симптомы абстиненции (например, усталость и алкогольный делирий)
  • Психологическая зависимость – зависимость, которая включает в себя эмоционально-мотивационные симптомы отмены (например, ангедония)
  • Поощряющие стимулы – стимулы, которые увеличивают вероятность повторяющегося поведения
  • Вознаграждающие стимулы – стимулы, которые мозг интерпретирует как положительные
  • Сенсибилизация – усиленный ответ на стимул в результате многократного воздействия
  • Расстройство употребления психоактивных веществ – состояние, при котором использование веществ приводит к клиническим и функционально значимым нарушениям
  • Толерантность – снижение эффекта лекарственного средства в результате повторного введения в данной дозе

Аддикция – это медицинское состояние, которое характеризуется компульсивным поиском раздражителей, приносящих вознаграждение, несмотря на неблагоприятные последствия. 1) Несмотря на участие целого ряда психологических факторов, биологический процесс, который индуцируется при неоднократном воздействии стимула – это основная патология, которая приводит к развитию и поддержанию аддикции. Два свойства, которые характеризуют все стимулы привыкания – то, что они являются усиливающими (т.е., они увеличивают вероятность того, что человек будет стремиться испытать их многократное воздействие) и по своему содержанию приносят удовлетворение (т.е., воспринимаются как положительные или желательные). Аддикция является расстройством системы вознаграждения мозга, которая возникает через транскрипционные и эпигенетические механизмы и происходит с течением времени из-за хронически высоких уровней воздействия стимула (например, морфина, кокаина, полового акта, азартных игр и др.). 2) ΔFosB, фактор генной транскрипции, является критически важным компонентом и общим фактором в развитии практически всех форм поведенческой и наркотической зависимости. Два десятилетия исследований роли ΔFosB в наркомании показали, что зависимость, и связанное с ней компульсивное поведение, усиливается или затухает, наряду с генетической чрезмерной экспрессией ΔFosB, в D1 типе средних шиповатых нейронов прилежащего ядра. В связи с причинно-следственной связью между экспрессией ΔFosB и аддикцией, доклинически ΔFosB используется как биомаркер аддикции. Экспрессия ΔFosB в этих нейронах прямо и положительно регулирует явление самостоятельного введения наркотиков и явление сенсибилизации стимула путем положительного подкрепления, при одновременном снижении чувствительности к отвращению. Аддикции наносят большой урон отдельным людям и обществу в целом за счет прямых побочных эффектов лекарственных средств, связанных с этим расходов здравоохранения, долгосрочных осложнений (например, рака легких в связи с курением табака, цирроза печени из-за употребления алкоголя, или осложнений в ротовой полости в результате внутривенного введения метамфетамина), функциональных последствий измененной пластичности нейронов в головном мозге, и, как следствие, потери производительности. 3) Классические признаки аддикции включают нарушение контроля над веществами или поведением, пристрастие к веществу или поведению, и дальнейшее использование, несмотря на последствия. Привычки и шаблоны, связанные с зависимостью, как правило, характеризуются немедленным удовлетворением (краткосрочным вознаграждением), в сочетании с отложенными вредными эффектами (долгосрочные издержки). Примеры наркотических и поведенческих зависимостей включают в себя: алкоголизм, амфетаминовая, кокаиновая наркомании, никотиновая зависимость, опиатная наркомания, пищевая зависимость, игромания и сексуальная зависимость. Единственная поведенческая зависимость, признанная в DSM-5 – зависимость от азартных игр. Термином «аддикция» часто неправильно обозначают другое компульсивное поведение или расстройства, в частности, зависимости. Важное различие между наркоманией и зависимостью состоит в том, что при наркозависимости прекращение употребления наркотиков приводит к неприятному абстинентному состоянию, что может привести к дальнейшему употреблению наркотиков. Зависимость же – это компульсивное использование вещества или выполнение определенных действий, которое не зависит от абстиненции.

Нейропсихология

Когнитивный контроль и контроль стимулов, который связан с оперантным и классическим обусловливанием, представляют собой противоположные процессы (т.е., внутренние и внешние процессы или процессы окружающей среды, соответственно), которые конкурируют за контроль поведения индивида. Когнитивный контроль, и, в частности, тормозящий контроль над поведением, нарушается как при аддикции, так и при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью. Поведенческие реакции, управляемые стимулом (то есть, контроль стимула), которые связаны с конкретным вознаграждающим стимулом, имеют тенденцию доминировать в поведении наркомана. 4)

Поведенческая зависимость

Термин «поведенческая зависимость» относится к компульсивному желанию получать естественное вознаграждение, то есть, поведение, которое по своей природе несет вознаграждение (т.е. желательное или привлекательное), несмотря на неблагоприятные последствия. Доклинические данные показали, что избыточная экспрессия ΔFosB путем повторяемого и чрезмерного воздействия естественного вознаграждения вызывает те же поведенческие эффекты и нейропластичность, как при наркомании. 5) Обзоры клинических исследований на людях и доклинические исследования с участием ΔFosB выявили, что компульсивная сексуальная активность – в частности, любая форма полового акта, может выступать в форме сексуальной зависимости; кроме того, кросс-чувствительность между амфетаминовой и сексуальной активностью, то есть, когда воздействие одного стимула увеличивает желание получения обоих, происходит доклинически и клинически как синдром допаминовой дизрегуляции; для этого эффекта кросс-сенсибилизации требуется экспрессия ΔFosB, которая усиливается с уровнем экспрессии ΔFosB. Обзоры доклинических исследований указывают на то, что длительное частое и чрезмерное употребление продуктов питания с высоким содержанием жиров или сахара может вызывать зависимость (пищевую). Азартные игры являются естественной наградой, которая связана с компульсивным поведением. Для них клинические диагностические пособия, а именно DSM-5, выявили диагностические критерии «аддикции». Существуют данные функциональной нейровизуализации о том, что азартные игры активируют систему вознаграждения и мезолимбический путь, в частности. Кроме того, шопинг и видеоигры связаны с компульсивным поведением у людей, и также было показано, что они активируют мезолимбический путь и другие части системы вознаграждения. На основании этих данных, зависимость от азартных игр, видеоигр и шопинга классифицируются соответственно.

Факторы риска

Существует целый ряд генетических и экологических факторов риска развития наркомании, которые варьируются у разных людей. 6) Примерно половина риска развития аддикции является производной от генетики, в то время как другая половина связана с воздействием окружающей среды. [1] Тем не менее, даже у людей с относительно низкой генетической предрасположенностью, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени (например, недели-месяцы) может привести к зависимости. Другими словами, любой человек может стать наркоманом при определенных условиях.

Возраст

Подростковый возраст представляет собой период особой уязвимости для развития наркомании. Мало того, что подростки более склонны инициировать и поддерживать употребление наркотиков, но они также более резистентны к лечению и более склонны к рецидивам. 7) Статистические данные показали, что те, кто начинает употреблять алкоголь в более молодом возрасте, имеют больший риск развития зависимости в дальнейшем. Около 33% населения впервые попробовали алкоголь в возрасте от 15 до 17 лет, в то время как 18% попробовали его еще раньше. Что касается злоупотребления алкоголем или развития алкогольной зависимости, высокие показатели наблюдаются у тех, кто впервые попробовал алкоголь в возрасте до 12 лет, а затем риск медленно уменьшается. Например, 16% алкоголиков начали пить до 12 лет, в то время как только 9% алкоголиков впервые употребили алкоголь в возрасте от 15 до 17 лет. Этот процент еще ниже (2,6%) у тех, кто впервые попробовал алкоголь после 21 года. Эти статистические данные ясно показывают, что введение алкоголя в очень молодом возрасте может быть связано с серьезным риском зависимости или злоупотребления позже в жизни.

Генетические факторы

Уже давно было установлено, что генетические факторы, наряду с социальными и психологическими факторами, влияют на развитие наркомании. Общей теорией здесь является гипотеза самолечения. Эпидемиологические исследования показывают, что генетические факторы составляют 40-60% факторов риска развития алкоголизма. Аналогичные показатели наследуемости для других видов наркомании были указаны в других исследованиях. В 1964 году Knestler выдвинул гипотезу, что ген или группа генов могут способствовать предрасположенности к наркомании несколькими способами. Например, изменение уровней нормального белка из-за факторов окружающей среды может затем изменить структуру или функционирование специфических нейронов головного мозга в процессе развития. Эти измененные нейроны мозга могут изменить восприимчивость индивида к первому опыту употребления наркотиков. В поддержку этой гипотезы, исследования на животных показали, что экологические факторы, такие как стресс, могут повлиять на генотип животного. В целом, данные о роли конкретных генов в развитии наркомании являются смешанными для большинства генов. Одной из причин этого может быть то, что дело связано с фокусом текущих исследований по общим вариантам. Многие исследования наркомании сосредотачиваются на общих вариантах с частотой аллелей более 5% в общей популяции, однако, при связи с болезнью, они только придают небольшое количество дополнительного риска с отношением шансов 1,1-1,3 процента. С другой стороны, гипотеза редкого варианта состоит в том, что гены с низкими частотами в популяции (<1%) придают гораздо больший дополнительный риск в развитии заболевания. 8) Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) представляют собой недавно разработанный метод исследования, который используется для изучения генетических ассоциаций с зависимостью, аддикцией и употреблением наркотиков. Эти исследования используют непредвзятый подход к поиску генетических ассоциаций с конкретными фенотипами и одинаково относятся ко всем участкам ДНК, в том числе, к тем участкам, которые никогда не имели отношения к метаболизму наркотиков или ответу. Эти исследования редко идентифицируют гены от белков, описанных ранее с помощью нокаутных моделей животных, и анализа генов-кандидатов. Вместо этого, обычно идентифицируется большой процент генов, участвующих в процессах, таких как клеточная адгезия. Это не означает, что предыдущие результаты или выводы GWAS являются ошибочными. Важные эффекты эндофенотипов, как правило, не способны быть охвачены этими методами. Кроме того, гены, идентифицированные в GWAS относительно наркомании, могут быть вовлечены либо в корректировку поведения мозга до начала опытов с наркотиками, после них, или одновременно.

Экологические факторы

Неблагоприятные события в детстве – различные формы плохого обращения и домашнего насилия в детстве. Исследование неблагоприятных событий детства Центра по контролю и профилактике заболеваний показало сильную зависимость доза-реакция между такими событиями и многочисленными факторами здоровья, социальными и поведенческими проблемами на протяжении продолжительности жизни человека, в том числе связанными со злоупотреблением психоактивными веществами. Детское неврологическое развитие может быть нарушено, если ребенок постоянно подвергается воздействию стрессовых событий, таких как физическое, эмоциональное или сексуальное насилие, физическое или эмоциональное бесчувствие, наблюдение насилия в семье, или заключение одного из родителей быть в тюрьму или психическое заболевание у одного из родителей. В результате, когнитивные функции ребенка или способность справляться с отрицательными или разрушительными эмоциями могут быть нарушены. Со временем, ребенок может принять использование вещества в качестве механизма преодоления трудностей, особенно в подростковом возрасте. 9) Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотическими средствами приводит в качестве факторов развития наркотической зависимости отсутствие родительского надзора, распространенность употребления психоактивных веществ среди сверстников, доступность наркотиков, и бедность.

Психологические факторы

Лица с коморбидными (т.е. протекающими одновременно) психическими расстройствами, такими как депрессия, тревога, синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) или посттравматическое стрессовое расстройство, более склонны к развитию расстройства употребления психоактивных веществ. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотическими средствами приводит раннее агрессивное поведение как фактор риска для развития употребления психоактивными веществами. 10)

Трансгенерационное эпигенетическое наследование

Эпигенетические гены и их продукты (например, белки) являются ключевыми компонентами, через которые воздействия окружающей среды могут повлиять на гены человека, они также служат в качестве механизма, ответственного за трансгенерационное эпигенетического наследования поведенческих фенотипов, явление, при котором влияние окружающей среды на гены родителя может повлиять на соответствующие черты и поведенческие фенотипы их потомства (например, поведенческие реакции на определенные стимулы окружающей среды). В случае аддикции, эпигенетические механизмы играют центральную роль в патофизиологии заболевания; было отмечено, что некоторые из изменений в эпигеноме, которые возникают через хроническое воздействие стимулов привыкания во время наркомании может передаваться через поколения, в свою очередь, влияя на поведение детей (например, поведенческие реакции ребенка на наркотики и естественные вознаграждения). Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить конкретные эпигенетические механизмы и характер наследуемых поведенческих фенотипов, которые возникают из аддикций у людей. На основании доклинических данных у лабораторных животных, поведенческие фенотипы, связанные с наркоманией, которые передаются из поколения в поколение, могут служить для увеличения или уменьшения риска развития наркомании у ребенка. 11)

Механизмы

Современные модели развития наркомании в результате хронического употребления наркотиков включают изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции. 12) Наиболее важными факторами транскрипции, которые производят эти изменения, являются ΔFosB, элемент цАМФ-связывающего белкак (CREB), а также ядерного фактора каппа В (NF-kB). ΔFosB является наиболее значимым фактором транскрипции гена в наркомании, поскольку его вирусная или генетическая суперэкспрессия в прилежащем ядре является необходимым и достаточным фактором для большинства видов поведенческой и нервной адаптации при наркомании. Экспрессия ΔFosB в прилежащем ядре D1-типе средних шипиковых нейронов прямо и позитивно регулирует самостоятельное введение наркотиков и сенсибилзацию вознаграждения через положительное подкрепление при снижении чувствительности к неприятию. Конкретные виды зависимостей, в которых был вовлечен ΔFosB – алкогольная, амфетаминовая, каннабиноидная, кокаиновая, метилфенидатная, никотиновая, фенциклидиновая, пропофоловая, опиатная зависимости, и зависимость от замещенных амфетаминов, среди прочего. 13) ΔJunD (транскрипционный фактор) и G9a (эпигенетический фермент) непосредственно противостоят экспрессии и функции ΔFosB. Увеличение экспрессии ΔJunD или G9a в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может уменьшить или, с большим увеличением, даже блокировать и обращать множество нервных и поведенческих изменений, наблюдаемых при хроническом злоупотреблении наркотиками (то есть, изменения, опосредованные ΔFosB). ΔFosB также играет важную роль в регуляции поведенческих реакций на естественные награды, такие как аппетитная пища, секс и физические упражнения. Естественные награды, как и злоупотребление наркотиками, индуцируют экспрессию гена ΔFosB в прилежащем ядре, и длительное приобретение этих вознаграждений может привести к подобным патологическим аддиктивным состояниям через избыточную экспрессию ΔFosB. Следовательно, ΔFosB является ключевым фактором транскрипции, который участвует в развитии зависимости к естественным наградам (т.е., поведенческих зависимостях); в частности, ΔFosB в прилежащем ядре играет важную роль в подкрепляющих эффектах сексуального вознаграждения. Исследования взаимосвязи между естественными вознаграждениями и наркотиками свидетельствуют о том, что дофаминергические психостимуляторы (например, амфетамин) и половое поведение воздействуют на подобные биомолекулярные механизмы, вызывая экспрессию ΔFosB в прилежащем ядре и обладают двунаправленными эффектами кросс-сенсибилизации, которые опосредуются через ΔFosB. Это явление является значимым, так как в организме человека, синдром допаминовой дисрегуляции характеризуется навязчивым желанием получить естественное вознаграждение, вызванным препаратами (в частности, сексуальная активность, шпинг и зартные игры), и также наблюдается у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Ингибиторы ΔFosB (лекарственные средства или методы лечения, которые выступают против его действия) могут быть эффективным средством для лечения наркомании и аддиктивных расстройств. Высвобождение дофамина в прилежащем ядре играет роль в подкрепляющих эффектах многих форм стимулов, в том числе, естественных подкрепляющих стимулов, таких как вкусная еда и секс. 14) Измененная нейротрансмиссия допамина часто наблюдается после развития привыкание. В организме человека и лабораторных животных, которые разработали зависимость, очевидны изменения в допаминовой или опиоидной нейротрансмиссии в прилежащем ядре и других частях стриатума. Исследования показали, что применение некоторых препаратов (например, кокаина) влияет на холинергические нейроны, которые иннервируют системы вознаграждения, в свою очередь, влияя на передачу сигналов допамина в этой области мозга. 15)

Система вознаграждения

Мезокортиколимбический путь

Понимание того, как действуют наркотики, и как наркотики могут изменить эти пути, является ключевым фактором при изучении биологической основы наркомании. Путь награды, известный как мезолимбический путь, или его расширение, мезокортиколимбический путь, характеризуется взаимодействием нескольких областей мозга.

  • Проекция из вентральной области покрышки (ВОП) представляет собой сеть дофаминергических нейронов с со- локализованными постсинаптическими глутаматными рецепторами (AMPARand NMDAR). Эти клетки отвечают, когда присутствуют стимулы, свидетельствующие о качестве награды. ВОП поддерживает развитие обучения и сенсибилизации и выпускает дофамин в передний мозг. Эти нейроны также проектируют и выпускают дофамин в прилежащем ядре, через мезолимбический путь. Практически все препараты, вызывающие наркоманию, увеличивают высвобождение дофамина в мезолимбическом пути, в дополнение к их специфическим эффектам.
  • Прилежащее ядро является одним из выходов проекций ВОП. Прилежащее ядро само по себе состоит, в основном, из ГАМКергических среднего шипиковых нейронов. Прилежащее ядро связано с приобретением и выявлением условного поведения, а также участвует в повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, по мере развития наркомании. 16) Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре является необходимым общим фактором практически во всех известных формах наркомании; ΔFosB является сильным положительным модулятором положительно подкрепленного поведения
  • Префронтальная кора головного мозга, в том числе, передняя часть поясной извилины и орбитофронтальная кора, еще один выход ВОП в мезокортиколимбическом пути; это важно для интеграции информации, которая помогает определить, будет ли наблюдаться поведение. 17) Это также имеет важное значение для формирования связи между полезным опытом употребления наркотиков и сигналами в окружающей среде. Важно отметить, что эти сигналы являются сильными медиаторами поведения, связанного с поиском наркотиков, и они могут спровоцировать рецидив даже после нескольких месяцев или лет воздержания. Другие структуры мозга, которые участвуют в наркомании, включают в себя:
  • базолатеральная миндалина входит в прилежащее ядро и считается, что она также имеет важное значение для мотивации.
  • гиппокамп вовлечен в наркоманию, из-за его роли в процессах обучения и памяти. Большая часть этих данных вытекает из исследований, показывающих, что манипулирование клеток в гиппокампе изменяет уровень допамина в прилежащем ядре и частоту пульсации дофаминергических клеток ВОП. 18)

Роль дофамина и глутамата

Дофамин является основным нейротрансмиттером системы вознаграждения в головном мозге. Он играет роль в регуляции движения, эмоций, познания, мотивации и чувства удовольствия. 19) Естественные вознаграждения, такие как еда, а также рекреационные наркотики, вызывают высвобождение дофамина, и связаны с подкрепляющей природой этих раздражителей. Почти все наркотики, вызывающие привыкание, прямо или косвенно воздействуют на систему вознаграждения в мозгу путем повышения дофаминергической активности. Чрезмерное потребление многих видов наркотиков приводит к повторным высвобождениям больших количеств дофамина, что, в свою очередь, влияет на пути вознаграждения непосредственно через повышенную активацию рецептора дофамина. Продолжительные и аномально высокие уровни дофамина в синаптической щели могут вызвать снижение количества рецептора в нервном пути. Подавление мезолимбических дофаминовых рецепторов может привести к снижению чувствительности к природным вознаграждениям. Поведение, связанное с поиском наркотиков, индуцируется глутаматергической проекцией из префронтальной коры в прилежащее ядро. Эта идея подтверждается данными экспериментов, показывающих, что такое поведение можно предотвратить после ингибирования AMPA глутаматных рецепторов и высвобождения глутамата в прилежащем ядре.

Сенсибилизация

Cенсибилизация – это процесс, приводящий к увеличению общего вознаграждения (в частности, отчетливости стимула), которое присваивается мозгом к поощрительному стимулу (например, наркотику). Проще говоря, в случае сенсибилизации к определенному раздражителю (например, наркотику), увеличивается желание человека заполучить этот стимул, а также связанные с ним стимулы. 20) Сенсибилизация обычно происходит в результате хронически высоких уровней воздействия стимула. Экспрессия ΔFosB (дельта FosB) в D1-типе средних шипиковых нейронах в прилежащем ядре непосредственно и положительно регулирует сенсибилизацию от наркотиков и природных наград (то есть, более высокие уровни экспрессии ΔFosB увеличивают вознаграждение от наркотиков и поведенческое вознаграждение). «Желание, вызванное раздражителем – форма влечения, которая наблюдается при аддикции и отвечает за большую часть компульсивного поведения у наркоманов. Эти сигналы-раздражители создают подавляющие краткосрочные призывы участвовать в стимуле, вызывающем привыкание, действуя в качестве вторичных подкреплений для стимула (первичного подкрепления), вызывая патологически высокие уровни стимулирования («хочу»). Исследования взаимодействия между природными и наркотическими наградами свидетельствуют о том, что дофаминергические психостимуляторы (например, амфетамин) и половое поведение действуют на подобные биомолекулярные механизмы, увеличивая количество ΔFosB в прилежащем ядре и обладают двунаправленным эффектом кросс-сенсибилизации, который опосредуется через ΔFosB. В отличие от сенсибилизирующего эффекта ΔFosB, транскрипционная активность CREB приводит к снижению чувствительности пользователя к подкрепляющему воздействию вещества. Транскрипция CREB в прилежащем ядре участвует в психологической зависимости и симптомах, связанных с отсутствием удовольствия или мотивации во время отмены препарата. Множество белков, известных как «регуляторы сигнализации белка G» (RGS), особенно RGS4 и RGS9-2, участвуют в модуляции некоторых форм опиоидной сенсибилизации, в том числе в сенсибилизации к вознаграждению. 21)

Диагностика

В 5-м издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5) используется термин «расстройство использования веществ», обозначающий спектр расстройств, связанных с употреблением различных веществ. DSM-5 удаляет термины «злоупотребление» и «зависимость» из диагностических категорий, используя вместо них спецификаторы «мягкое», «умеренное» и «тяжелое», чтобы указать степень расстройства. Спецификаторы определяются количеством диагностических критериев, присутствующих в данном случае. В Руководстве фактически никогда не использовался термин «зависимость» клинически. В настоящее время, в DSM-5 перечислены только наркотическая зависимость и зависимость от азартных игр. В прошлых выпусках использовались термины «физическая зависимость» и связанный с ним «синдром отмены», чтобы идентифицировать состояние привыкания. Физическая зависимость возникает, когда тело привыкает к введению вещества в его «нормальное» функционирование - т.е., когда достигается гомеостаз. Следовательно, физические симптомы абстиненции наблюдаются после прекращения использования. 22) Толерантность – это процесс, посредством которого организм постоянно приспосабливается к веществу и требует все более значительных количеств для достижения первоначальных эффектов. Абстиненция – это физические и психологические симптомы, испытываемые при снижении количества или прекращении использования вещества, от которого организм становится зависимым. Симптомы абстиненции обычно включают в себя, но не ограничиваются: беспокойство, раздражительность, сильную тягу к веществу, тошноту, галлюцинации, головные боли, холодный пот и дрожание. Исследователи, которые активно изучают зависимость, раскритиковали классификацию аддикции в DSM из-за недостатков и произвольных диагностических критериев. В 2013 году, директор Национального института психического здоровья Соединенных Штатов заявил о недействительности классификации психических расстройств в DSM-5: 23) Хотя DSM считается «Библией» для этой области, в лучшем случае, она является словарём, создающим набор обозначений и определяя каждое из них. Каждый из выпусков DSM был ценен своей «надежностью» - каждое издание устанавливало, что врачи используют одни и те же термины в одних и тех же контекстах. Слабым местом DSM является отсутствие адекватности. В отличие от наших определений ишемической болезни сердца, лимфомы или СПИДа, диагнозы DSM основаны на консенсусе о кластерах клинических симптомов, а не на каких-либо объективных лабораторных показателях. В остальной части медицины, это было бы эквивалентно созданию диагностических систем, основанных на характере боли в груди или качестве температуры. Однако, в последнее время Национальный институт здравоохранения признал прогресс в выявлении биомаркеров, отметив, что они превосходят традиционные феноменологические категории в определении типов психоза. 24) В качестве диагностического биомаркера, экспрессия ΔFosB может быть использована для диагностики аддикции у человека, но это потребовало бы биопсии мозга и, следовательно, не используется в клинической практике.

Лечение

Согласно одному обзору, «для того, чтобы быть эффективными, все фармакологические или биологические методы лечения наркомании должны быть интегрированы в другие установленные формы реабилитации наркомании, такие как когнитивно-поведенческая терапия, индивидуальная и групповая психотерапия, стратегии модификации поведения, двенадцатиступенчатые программы, а также программы лечения в реабилитационных центрах».

Поведенческая терапия

Мета-аналитический обзор по эффективности различных методов поведенческой терапии для лечения наркомании и поведенческих зависимостей показал, что когнитивно-поведенческая терапия (например, профилактика рецидивов и управление срывов), мотивационное интервьюирование и поддержка сообщества были умеренно эффективны 25). Доклинические исследования с использованием модели воздействия стимула на грызунов показывают, что этот вид лечения более эффективен у взрослых грызунов по сравнению с подростками, однако, что результаты у подростков могут быть улучшены за счет краткосрочного лечения в момент воздействия стимула с использованием агонистов допаминового 2 рецептора. Клинические и доклинические данные указывают на то, что последовательнsе аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонcкий бег), на самом деле предотвращают развитие некоторых видов наркотической зависимости и являются эффективным вспомогательным средством для лечения наркомании, а также для лечения зависимости от психостимуляторов, в частности. 26) Последовательные аэробные упражнения, в зависимости от продолжительности и интенсивности, уменьшали риск наркомании, который, кажется, происходит за счет обращения нейропластичности, связанной с аддикцией, индуцированной наркотиками. Один из обзоров отметил, что физические упражнения могут предотвратить развитие наркомании путем изменения ΔFosBor с-Fos иммунореактивности в стриатуме или других частях системы вознаграждения. Аэробные упражнения уменьшают самостоятельное введение наркотиков, снижают вероятность рецидива, и вызывают противоположные эффекты на сигнализацию дофаминового D2 рецептора в полосатом теле (DRD2) (увеличение плотности DRD2), по сравнению с эффектами, вызванными пристрастием к нескольким классам наркотиков (снижение плотности DRD2). Таким образом, последовательные аэробные упражнения могут привести к лучшим результатам лечения, когда они используются в качестве дополнения для лечения наркотической зависимости.

Лекарства

Алкогольная зависимость

Алкоголь, как и опиоиды, может вызвать тяжелое состояние физической зависимости и производит симптомы отмены, такие как алкогольный делирий. Из-за этого, лечение алкогольной зависимости, как правило, включает в себя комбинированный подход, касающийся зависимости и аддикции. Фармакологические методы лечения алкогольной зависимости включают прием лекарственных препаратов, таких как налтрексон (опиоидный антагонист), дисульфирам, акампросат и топирамат. Вместо того, чтобы заменять алкоголь, эти препараты предназначены на то, чтобы повлиять на желание пить, либо непосредственно уменьшая тягу, как акампросат и топирамат, или производя неприятные эффекты при употреблении алкоголя, как дисульфирам. Эти препараты могут быть эффективными, если лечение поддерживается постоянно, но соблюдение этой практики может быть проблемой, как больные алкоголизмом часто забывают принимать лекарства, или прекращают использование препаратов из-за чрезмерных побочных эффектов. Согласно обзору Кокрановского Сотрудничества, опиоидный антагонист налтрексон имеет кратковременную эффективность в лечении алкоголизма, но данные о более долгосрочной перспективе эффективности отсутствуют. 27) ==== Поведенческие аддикции ====

Поведенческая зависимость является излечимым состоянием. Варианты лечения включают психотерапию и психофармакотерапию (т.е. лекарства) или комбинацию обоих методов. Когнитивная поведенческая терапия (КПТ) является наиболее распространенной формой психотерапии, используемой при лечении поведенческих зависимостей; она сосредоточена на выявлении моделей, которые вызывают компульсивное поведение и изменение образа жизни, чтобы способствовать более здоровому поведению. В настоящее время нет никаких лекарств, утвержденных для лечения поведенческих зависимостей в целом, но некоторые препараты, используемые для лечения наркомании, также может быть полезными при лечении конкретных поведенческих зависимостей.

Каннабиноидная зависимость

По состоянию на 2010 год, не существует никакого эффективного фармакологического средства для лечения каннабиноидной зависимости. Обзор 2013 года по каннабиноидной наркомании отметил, что развитие агонистов рецепторов CB1, которые сократили взаимодействие с β-arrestin 2 сигнализацией, может быть терапевтически полезным. 28)

Никотиновая зависимость

Другая область, в которой широко использовалось медикаментозное лечение – это лечение никотиновой зависимости, которая, как правило, предполагает использование никотиновой заместительной терапии, антагонисты никотинового рецептора или частичные агонисты никотинового рецептора. Примеры лекарственных средств, которые действуют на никотиновые рецепторы и использующиеся для лечения никотиновой зависимости, включают антагонисты, такие как бупропион, и частичный агонист варениклин. 29)

Опиоидная наркомания

Опиаты вызывают физическую зависимость, и лечение, как правило, направлено на зависимость и на аддикцию. Физическая зависимость лечится с помощью препаратов замены, таких как субуксон или субутекс (оба из которых содержат активные ингредиенты бупренорфин и метадон). 30) Хотя эти препараты закрепляют физическую зависимость, цель лечения в данном случае заключается в обеспечении степени контроля над болью и тягой к наркотику. Использование препаратов замены повышает способность пациента нормально функционировать и устраняет негативные последствия незаконного получения контролируемых веществ. После стабилизации предписанной дозировки, начинается поддерживающее лечение или уменьшение дозы. В Соединенных Штатах, опиатная заместительная терапия жестко регулируется метадоновыми клиниками и проводится в соответствии с законодательством DATA 2000 года. В некоторых странах, другие опиоидные производные, такие как левометадил ацетат, дигидрокодеин, дигидроэторфин и даже героин, 31) используются в качестве замещающих препаратов для незаконных уличных опиатов. Было показано, что баклофен успешно сокращает тягу к стимуляторам, алкоголю и опиоидам, а также снимает алкогольный абстинентный синдром. Многие пациенты заявили, что они «стали безразличны к алкоголю» или «равнодушны к кокаину» после начала баклофеновой терапии.

Зависимость от психостимуляторов

По состоянию на май 2014 года, не существует эффективной фармакотерапии для любой формы зависимости от психостимуляторов. Обзоры с 2015 по 2016 годов показали, что TAAR1-селективные агонисты имеют значительный терапевтический потенциал в качестве средств для лечения зависимости от психостимуляторов; 32) тем не менее, по состоянию на февраль 2016 года, единственные соединения, которые, как известно, действуют в качестве TAAR1-селективных агонистов, являются экспериментальными веществами.

Исследования

Исследования показывают, что вакцины, которые используют антинаркотические моноклональные антитела, могут смягчить положительное наркотическое подкрепление путем предотвращения перемещения наркотика через гематоэнцефалический барьер. Однако, современные способы терапии на основе вакцины эффективны только у относительно небольшой группы лиц. По состоянию на ноябрь 2015 года, терапия на основе вакцины проходит клинические испытания на людях, как средство для лечения наркомании и профилактическая мера против передозировки наркотиков с участием никотина, кокаина и метамфетамина. Так как зависимость включает в себя отклонения в глутаматных и ГАМКергических синапсах, 33) рецепторы, связанные с этими нейротрансмиттерами (например, АМРА рецепторы, рецепторы NMDA и рецепторы ГАМКВ) являются потенциальными терапевтическими мишенями для аддикций. N-ацетилцистеин, который влияет на метаботропные глутаматные рецепторы и рецепторы NMDA, продемонстрировал некоторую пользу в доклинических и клинических исследованиях с участием кокаиновой, героиновой и каннабиноидной зависимости. Он также может быть полезен в качестве вспомогательной терапии для лечения зависимости от стимуляторов амфетаминового ряда, но требуется больше клинических исследований. В настоящее время, медицинские обзоры исследований с участием лабораторных животных выявили класс препаратов – класс I ингибиторов гистондеацетилазы, которые косвенно подавляют функцию и дальнейшее увеличение экспрессии ΔFosB в прилежащем ядре путем индукции экспрессии G9a в прилежащем ядре после длительного использования. 34) Эти обзоры и последующие предварительные доказательства, которые использовали пероральное введение или внутрибрюшинное введение натриевой соли масляной кислоты или другие ингибиторы HDAC класса I в течение длительного периода времени, показывают, что эти препараты имеют эффективность в снижении аддиктивного поведения у лабораторных животных, которые разработали зависимость от этанола, психостимуляторов (т.е., амфетамина и кокаина), никотина и опиатов; тем не менее, по состоянию на август 2015 года, никаких клинических испытаний с участием людей с зависимостью и любыми ингибиторами класса HDAC I, не были проведены для проверки эффективности в организме человека или определения оптимального режима дозирования.

Эпидемиология

Из-за культурных изменений, доля лиц, которые разрабатывают лекарственную или поведенческую зависимость в течение указанного периода времени (то есть, распространенность), меняется с течением времени, в зависимости от страны, и от национальных демографических данных (например, в зависимости от возрастной группы, социально-экономического статуса и др.).

:Tags

Список использованной литературы:


1) American Society for Addiction Medicine (2012). «Definition of Addiction»
2) Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). «Epigenetic regulation in drug addiction». Ann. Agric. Environ. Med. 19 (3): 491–496. PMID 23020045. For these reasons, ΔFosB is considered a primary and causative transcription factor in creating new neural connections in the reward centre, prefrontal cortex, and other regions of the limbic system. This is reflected in the increased, stable and long-lasting level of sensitivity to cocaine and other drugs, and tendency to relapse even after long periods of abstinence. These newly constructed networks function very efficiently via new pathways as soon as drugs of abuse are further taken … In this way, the induction of CDK5 gene expression occurs together with suppression of the G9A gene coding for dimethyltransferase acting on the histone H3. A feedback mechanism can be observed in the regulation of these 2 crucial factors that determine the adaptive epigenetic response to cocaine. This depends on ΔFosB inhibiting G9a gene expression, i.e. H3K9me2 synthesis which in turn inhibits transcription factors for ΔFosB. For this reason, the observed hyper-expression of G9a, which ensures high levels of the dimethylated form of histone H3, eliminates the neuronal structural and plasticity effects caused by cocaine by means of this feedback which blocks ΔFosB transcription
3) Morse RM, Flavin DK (August 1992). «The definition of alcoholism. The Joint Committee of the National Council on Alcoholism and Drug Dependence and the American Society of Addiction Medicine to Study the Definition and Criteria for the Diagnosis of Alcoholism». JAMA. 268 (8): 1012–4. doi:10.1001/jama.1992.03490080086030. PMID 1501306
4) Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM (February 2016). «Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats». Neuropharmacology. 101: 154–164. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.09.023. PMID 26391065
5) Grant JE, Potenza MN, Weinstein A, Gorelick DA (September 2010). «Introduction to behavioral addictions». Am. J. Drug Alcohol Abuse. 36 (5): 233–241. doi:10.3109/00952990.2010.491884. PMC 3164585Freely accessible. PMID 20560821. Naltrexone, a mu-opioid receptor antagonist approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of alcoholism and opioid dependence, has shown efficacy in controlled clinical trials for the treatment of pathological gambling and kleptomania (76–79), and promise in uncontrolled studies of compulsive buying (80), compulsive sexual behavior (81), internet addiction (82), and pathologic skin picking (83). … Topiramate, an anti-convulsant which blocks the AMPA subtype of glutamate receptor (among other actions), has shown promise in open-label studies of pathological gambling, compulsive buying, and compulsive skin picking (85), as well as efficacy in reducing alcohol (86), cigarette (87), and cocaine (88) use. N-acetyl cysteine, an amino acid that restores extracellular glutamate concentration in the nucleus accumbens, reduced gambling urges and behavior in one study of pathological gamblers (89), and reduces cocaine craving (90) and cocaine use (91) in cocaine addicts. These studies suggest that glutamatergic modulation of dopaminergic tone in the nucleus accumbens may be a mechanism common to behavioral addiction and substance use disorders
6) Vassoler FM, Sadri-Vakili G (2014). «Mechanisms of transgenerational inheritance of addictive-like behaviors». Neuroscience. 264: 198–206. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.064. PMC 3872494Freely accessible. PMID 23920159. However, the components that are responsible for the heritability of characteristics that make an individual more susceptible to drug addiction in humans remain largely unknown given that patterns of inheritance cannot be explained by simple genetic mechanisms (Cloninger et al., 1981; Schuckit et al., 1972). The environment also plays a large role in the development of addiction as evidenced by great societal variability in drug use patterns between countries and across time (UNODC, 2012). Therefore, both genetics and the environment contribute to an individual's vulnerability to become addicted following an initial exposure to drugs of abuse.
7) Perepletchikova F, Krystal JH, Kaufman J (November 2008). «Practitioner review: adolescent alcohol use disorders: assessment and treatment issues». Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines. 49 (11): 1131–1154. doi:10.1111/j.1469-7610.2008.01934.x. PMC 4113213Freely accessible. PMID 19017028
8) Clarke TK, Crist RC, Kampman KM, Dackis CA, Pettinati HM, O'Brien CP, Oslin DW, Ferraro TN, Lohoff FW, Berrettini WH (2013). «Low frequency genetic variants in the μ-opioid receptor (OPRM1) affect risk for addiction to heroin and cocaine». Neuroscience Letters. 542: 71–5. doi:10.1016/j.neulet.2013.02.018. PMC 3640707Freely accessible. PMID 23454283
9) «Adverse Childhood Experiences». samhsa.gov. Rockville, Maryland, United States: Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Retrieved 26 September 2016.
10) Yuan TF, Li A, Sun X, Ouyang H, Campos C, Rocha NB, Arias-Carrión O, Machado S, Hou G, So KF (2015). «Transgenerational Inheritance of Paternal Neurobehavioral Phenotypes: Stress, Addiction, Ageing and Metabolism». Mol. Neurobiol. doi:10.1007/s12035-015-9526-2. PMID 26572641
11) Renthal W, Nestler EJ (September 2009). «Chromatin regulation in drug addiction and depression». Dialogues Clin. Neurosci. 11 (3): 257–268. PMC 2834246Freely accessible. PMID 19877494. [Psychostimulants] increase cAMP levels in striatum, which activates protein kinase A (PKA) and leads to phosphorylation of its targets. This includes the cAMP response element binding protein (CREB), the phosphorylation of which induces its association with the histone acetyltransferase, CREB binding protein (CBP) to acetylate histones and facilitate gene activation. This is known to occur on many genes including fosB and c-fos in response to psychostimulant exposure. ΔFosB is also upregulated by chronic psychostimulant treatments, and is known to activate certain genes (eg, cdk5) and repress others (eg, c-fos) where it recruits HDAC1 as a corepressor. … Chronic exposure to psychostimulants increases glutamatergic [signaling] from the prefrontal cortex to the NAc. Glutamatergic signaling elevates Ca2+ levels in NAc postsynaptic elements where it activates CaMK (calcium/calmodulin protein kinases) signaling, which, in addition to phosphorylating CREB, also phosphorylates HDAC5.
12) Kanehisa Laboratories (2 August 2013). «Alcoholism – Homo sapiens (human)». KEGG Pathway. Retrieved 10 April 2014.
13) Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders». In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 384–385. ISBN 9780071481274.
14) Witten, I; S.-C. Lin; M Brodsky (2010). «Cholinergic interneurons control local circuit activity and cocaine conditioning». Science. 330: 1677–1681. doi:10.1126/science.1193771. PMC 3142356Freely accessible. PMID 21164015
15) Nestler EJ, Barrot M, Self DW (September 2001). «DeltaFosB: a sustained molecular switch for addiction». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (20): 11042–11046. doi:10.1073/pnas.191352698. PMC 58680Freely accessible. PMID 11572966. Although the ΔFosB signal is relatively long-lived, it is not permanent. ΔFosB degrades gradually and can no longer be detected in brain after 1–2 months of drug withdrawal … Indeed, ΔFosB is the longest-lived adaptation known to occur in adult brain, not only in response to drugs of abuse, but to any other perturbation (that doesn't involve lesions) as well.
16) Eisch AJ, Harburg GC (2006). «Opiates, psychostimulants, and adult hippocampal neurogenesis: Insights for addiction and stem cell biology». Hippocampus. 16 (3): 271–86. doi:10.1002/hipo.20161. PMID 16411230
17) Perry CJ, Zbukvic I, Kim JH, Lawrence AJ (October 2014). «Role of cues and contexts on drug-seeking behaviour». British Journal of Pharmacology. 171 (20): 4636–72. doi:10.1111/bph.12735. PMC 4209936Freely accessible. PMID 24749941
18) Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F (2007). «Dopamine in drug abuse and addiction: results of imaging studies and treatment implications». Arch. Neurol. 64 (11): 1575–9. doi:10.1001/archneur.64.11.1575. PMID 17998440
19) «Drugs, Brains, and Behavior: The Science of Addiction». National Institute on Drug Abuse.
20) Traynor J (March 2012). «μ-Opioid receptors and regulators of G protein signaling (RGS) proteins: from a symposium on new concepts in mu-opioid pharmacology». Drug Alcohol Depend. 121 (3): 173–80. doi:10.1016/j.drugalcdep.2011.10.027. PMC 3288798Freely accessible. PMID 22129844
21) Torres G, Horowitz JM (1999). «Drugs of abuse and brain gene expression». Psychosom Med. 61 (5): 630–50. doi:10.1097/00006842-199909000-00007. PMID 10511013
22) Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders». In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 364–368. ISBN 9780071481274. The official diagnosis of drug addiction by the Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (2000), which makes distinctions between drug use, abuse, and substance dependence, is flawed. First, diagnosis of drug use versus abuse can be arbitrary and reflect cultural norms, not medical phenomena. Second, the term substance dependence implies that dependence is the primary pharmacologic phenomenon underlying addiction, which is likely not true, as tolerance, sensitization, and learning and memory also play central roles. It is ironic and unfortunate that the Manual avoids use of the term addiction, which provides the best description of the clinical syndrome.
23) «Biomarkers outperform symptoms in parsing psychosis subgroups». National Institutes of Health. 8 December 2015. Retrieved 20 May 2016.
24) Walter M, Dürsteler KM, Petitjean SA, Wiesbeck GA, Euler S, Sollberger D, Lang UE, Vogel M (2015). »[Psychosocial Treatment of Addictive Disorders—An Overview of Psychotherapeutic Options and their Efficacy]». Fortschr Neurol Psychiatr (in German). 83 (4): 201–210. doi:10.1055/s-0034-1399338. PMID 25893493. Addictive disorders are chronic relapsing conditions marked by compulsive and often uncontrolled use of psychotropic substances or stimuli. In this review, we present and discuss the current specific psychosocial interventions for addictive disorders and their effectiveness. In particular cognitive behavioral therapy, motivational interviewing, relapse prevention, the community reinforcement approach, and contingency management were found to be effective. For these psychotherapeutic treatments, mostly moderate effect sizes have been found. Their effectiveness seems to be highest in cannabis dependence. Empirical evidence for dependence on «hard» drugs is largest for contingency management, while for alcohol dependence motivational interviewing and the community reinforcement approach show the largest effect sizes. Presumably, combinations of different approaches as well as online interventions will bring further progress in the psychosocial treatment of addictive disorders in the future.
25) Zbukvic, Isabel C.; Ganella, Despina E.; Perry, Christina J.; Madsen, Heather B.; Bye, Christopher R.; Lawrence, Andrew J.; Kim, Jee Hyun (2016-03-05). «Role of Dopamine 2 Receptor in Impaired Drug-Cue Extinction in Adolescent Rats». Cerebral Cortex. 26: bhw051. doi:10.1093/cercor/bhw051. ISSN 1047-3211. PMC 4869820Freely accessible. PMID 26946126
26) Soyka M, Roesner S (2006). «New pharmacological approaches for the treatment of alcoholism». Expert Opin Pharmacother. 7 (17): 2341–53. doi:10.1517/14656566.7.17.2341. PMID 17109610
27) Sofuoglu M, Sugarman DE, Carroll KM (April 2010). «Cognitive function as an emerging treatment target for marijuana addiction». Exp Clin Psychopharmacol. 18 (2): 109–119. doi:10.1037/a0019295. PMC 2909584Freely accessible. PMID 20384422. Cannabis is the most widely used illicit substance in the world, and demand for effective treatment is increasing. However, abstinence rates following behavioral therapies have been modest, and there are no effective pharmacotherapies for the treatment of cannabis addiction.
28) Garwood CL, Potts LA (2007). «Emerging pharmacotherapies for smoking cessation». Am J Health Syst Pharm. 64 (16): 1693–8. doi:10.2146/ajhp060427. PMID 17687057
29) Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, Walsh SL, Stitzer ML, Bigelow GE (2000). «A comparison of levomethadyl acetate, buprenorphine, and methadone for opioid dependence». N. Engl. J. Med. 343 (18): 1290–7. doi:10.1056/NEJM200011023431802. PMID 11058673
30) Marsch LA, Stephens MA, Mudric T, Strain EC, Bigelow GE, Johnson RE (2005). «Predictors of outcome in LAAM, buprenorphine, and methadone treatment for opioid dependence». Exp Clin Psychopharmacol. 13 (4): 293–302. doi:10.1037/1064-1297.13.4.293. PMID 16366759
31) Kenna GA, Nielsen DM, Mello P, Schiesl A, Swift RM (2007). «Pharmacotherapy of dual substance abuse and dependence». CNS Drugs. 21 (3): 213–37. doi:10.2165/00023210-200721030-00003. PMID 17338593
32) Zalewska-Kaszubska J (November 2015). «Is immunotherapy an opportunity for effective treatment of drug addiction?». Vaccine. 33 (48): 6545–6551. doi:10.1016/j.vaccine.2015.09.079. PMID 26432911
33) Agabio R, Colombo G (April 2015). »[GABAB receptor as therapeutic target for drug addiction: from baclofen to positive allosteric modulators]». Psychiatr. Pol. (in Polish). 49 (2): 215–223. doi:10.12740/PP/33911. PMID 26093587
34) • Kennedy PJ, Feng J, Robison AJ, Maze I, Badimon A, Mouzon E, et al. (April 2013). «Class I HDAC inhibition blocks cocaine-induced plasticity by targeted changes in histone methylation». Nat. Neurosci. 16 (4): 434–440. doi:10.1038/nn.3354. PMC 3609040Freely accessible. PMID 23475113. While acute HDAC inhibition enhances the behavioral effects of cocaine or amphetamine1,3,4,13,14, studies suggest that more chronic regimens block psychostimulant-induced plasticity3,5,11,12. … The effects of pharmacological inhibition of HDACs on psychostimulant-induced plasticity appear to depend on the timecourse of HDAC inhibition. Studies employing co-administration procedures in which inhibitors are given acutely, just prior to psychostimulant administration, report heightened behavioral responses to the drug1,3,4,13,14. In contrast, experimental paradigms like the one employed here, in which HDAC inhibitors are administered more chronically, for several days prior to psychostimulant exposure, show inhibited expression3 or decreased acquisition of behavioral adaptations to drug5,11,12. The clustering of seemingly discrepant results based on experimental methodologies is interesting in light of our present findings. Both HDAC inhibitors and psychostimulants increase global levels of histone acetylation in NAc. Thus, when co-administered acutely, these drugs may have synergistic effects, leading to heightened transcriptional activation of psychostimulant-regulated target genes. In contrast, when a psychostimulant is given in the context of prolonged, HDAC inhibitor-induced hyperacetylation, homeostatic processes may direct AcH3 binding to the promoters of genes (e.g., G9a) responsible for inducing chromatin condensation and gene repression (e.g., via H3K9me2) in order to dampen already heightened transcriptional activation. Our present findings thus demonstrate clear cross talk among histone PTMs and suggest that decreased behavioral sensitivity to psychostimulants following prolonged HDAC inhibition might be mediated through decreased activity of HDAC1 at H3K9 KMT promoters and subsequent increases in H3K9me2 and gene repression
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Зависимость" в LiveJournal
  • Отправить "Зависимость" в Facebook
  • Отправить "Зависимость" в VKontakte
  • Отправить "Зависимость" в Twitter
  • Отправить "Зависимость" в Odnoklassniki
  • Отправить "Зависимость" в MoiMir
  • Отправить "Зависимость" в Google
  • Отправить "Зависимость" в myAOL
зависимость.txt · Последние изменения: 2017/02/19 17:42 — nataly