Инструменты пользователя

Инструменты сайта


леводопа_l-дофа

Леводопа (L-ДОФА)

Леводопа
Молекула Леводопы

Систематическое (ИЮПАК) наименование: (S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил) пропионовая кислота
Юридический статус: отпускается только по рецепту (S4) (Австралия); POM (Великобритания); экстракт Mucuna Pruriens (OTC); пероральные таблетки (только по рецепту) (США)
Применение: пероральное, внутривенное
Биодоступность: 30%
Метаболизм: декарбоксилаза ароматических L-аминокислот
Период полураспада: 0,75-1,5 часа
Выделение: 70-80% через почки
Формула: C9H11NO4
Мол. масса: 197,19 г / моль

L-ДОФА (L-3 ,4-дигидроксифенилаланин) – это химическое вещество, которое производится и используется в организме человека, некоторых животных и растений. Некоторые животные и человек производят леводопу при помощи биосинтеза из [[аминокислоты|Аминокислоты|аминокислоты]] L-тирозина. L-ДОФА является предшественником нейромедиаторов дофамина, норадреналина и адреналина, известных как «катехоламины». L-ДОФА может также производиться химическим путем и в чистом виде продается как психоактивное вещество с международным непатентованным наименованием «леводопа»; торговые названия включают: Sinemet, Parcopa, Atamet, Stalevo, Madopar и Prolopa. В качестве препарата, леводопа используется для клинического лечения болезни Паркинсона и дофамин-чувствительной дистонии. L-ДОФА имеет аналог с противоположной хиральностью, D-ДОФА. Организм человека способен производить только один из этих изомеров (форма L-ДОФА). L-ДОФА является прямым предшественником допамина, и её применение может увеличить уровень допамина в организме. Леводопа является компонентом большинства методов лечения болезни Паркинсона и в большом количестве содержится в мукуне жгучей.

Другие названия: Леводопа, L-3,4-дигидроксифенилаланина Не путать с мукуной жгучей (компонент L-дофа)

Является:

  • Ноотропом
  • Бустером тестостерона
  • Аминокислотной добавкой

Терапевтическое использование

L-ДОФА, в отличие от дофамина, способен пересекать защитный гематоэнцефалический барьер. Таким образом, L-ДОФА используется для увеличения концентрации дофамина в лечении болезни Паркинсона и дофамин-чувствительной дистонии. Это лечение было практически и клинически доказано Джорджем Котзиасом и сотрудниками, которые получили за свое открытие Премию Ласкера в 1969 году. После попадания в центральную нервную систему, L-ДОФА преобразуется в дофамин при помощи фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, также известной как дофадекарбоксилаза (DDC). Пиридоксальфосфат (витамин В6) является необходимым кофактором для этой реакции, и может иногда применяться совместно с L-ДОФА, как правило, в виде пиридоксина. L-ДОФА преобразуется в дофамин не только в центральной нервной системе, но также и в периферической нервной системе. Возникающая при этом гипердопаминергия вызывает многочисленные побочные эффекты, наблюдаемые при приеме L-ДОФА. Чтобы избежать таких побочных эффектов, L-ДОФА обычно применяется совместно с периферическими ингибиторами ДОФА декарбоксилазы (DDCI), такими как карбидопа (лекарственные средства, в которых используется сочетание L-ДОФА и карбидопы, носят фирменные наименования Lodosyn, Sinemet, Parcopa, Atamet и Stalevo) или Бенсеразид (Madopar, Prolopa), чтобы предотвратить периферийный синтез дофамина из L-ДОФА. Совместное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование L-ДОФА, подавляя его эффекты. Кроме того, L-ДОФА, при совместном введении с периферийным DDCI, была исследована в качестве потенциального средства для лечения синдрома беспокойных ног. Исследования, однако, не продемонстрировали «ясную картину снижения симптомов». При приеме L-ДОФА наблюдаются два типа реакций организма:

  • Кратковременный отклик, связанный с периодом полураспада препарата
  • Более продолжительный отклик, при котором эффекты накапливаются в течение, как минимум, двух недель. Этот отклик является очевидным только в начале терапии, когда неспособность мозга хранить дофамин еще не является проблемой.

Биологически активные добавки

Существуют травяные экстракты, содержащие L-ДОФА; в наибольших количествах леводопа содержится в таких растениях, как Mucuna Pruriens (бархатные бобы) и бобы. Другие источники включают роды Phanera, Pileostigma, Cassia, Canavalia и Dalbergia.

Биологическая роль

Биосинтез дофамина

L-ДОФА производится из аминокислоты L-тирозина под действием фермента тирозингидроксилазы (TH). Она также является предшественником для моноаминных или катехоламинных нейромедиаторов дофамина, норадреналина и адреналина. Дофамин формируется путем декарбоксилирования L-ДОФА. L-ДОФА может непосредственно метаболизироваться при участии катехол-O-метилтрансферазы (CОМТ) в 3-О-метилдопу (3-OMD), а далее – в гомованилиновую кислоту (VLA). Этот метаболический путь не осуществляется в здоровом организме, но становится важным после периферического применения L-ДОФА у пациентов с болезнью Паркинсона или в редких случаях у пациентов с дефицитом фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC). Приставка L- обозначает левовращающее вещество (по сравнению с правовращающим D-ДОФА). L-фенилаланин, L-тирозин и L-ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина. Фермент тирозиназы катализирует окисление L-ДОФА в реакционноспособное промежуточное вещество допахинон, который, в конечном итоге, превращается в олигомеры меланина.

Источники и структура

Источники

L-ДОФА является аминокислотной добавкой, которая производит допамин в организме после перорального приема. L-ДОФА присутствует в:

  • Жгучей мукуне (в молодых семенах присутствует 53.31+/-0.03мкг/г (0.53%), до 119.2 ± 6.9мкг/г (1.19%).1) Семена по мере созревания имеют тенденцию к увеличению содержания L-ДОФА, в среднем до 3.1-6.1%, наиболее высокий зарегистрированный уровень равен 9%. Листья мукуны жгучей содержат в себе 0.5% леводопы.2)
  • Высокое содержание леводопы наблюдается у всех растений семейства Мукуны, включая холтонию (6.13-7.5%), андреану (6.3-8.9%), аттериму (3.31-4.2%) и гигантин (1.5-3.78).3)
  • Тамаринде (в семенах содержится 377.6 ± 13.9мкг/г, или 3.78%)[1]
  • Сесбании беспинозе (в семенах содержится около 425.6 ± 25.0мкг/г (4.25%) или 2.01%)
  • Энтанде (семена содержат 167.2 ± 6.9мкг/г, или 1.67%)
  • Акации (семена содержат 239.7 ± 62.8мкг/г, или 2.39%) иногда не содержат ничего.4)
  • Баугунии (семена содержат 291.2 ± 6.9мкг/г, или 2.91%)
  • Канавалии (семена содержат 422.4 ± 12.0мкг/г, или 4.22%)
  • Вигна содержит около 0.2-0.58%
  • Прозопис

Точное количество леводопы в источниках являет переменным.

Структура и физико-химические свойства

Л-Дофа при окислении может образовывать связи с серосодержащими соединениями (такими как цистеин) для полимеризации с другими аминокислотами. При потреблении L-ДОФА при помощи пищевых продуктов биодоступность белка снижается. L-Дофа в бобовых может уничтожаться в процессе готовки и при соединении с щелочными растворами. Хотя она также может быть уничтожена при готовке (варке), однако при обжаривании L-допа из мукуны жгучей не разрушается.5)

Фармакология

Поглощение

Долговременное использование L-DOPA увеличивает биодоступность L-Дофа при будущем приеме.

Взаимодействие с гормонами

Андрогены

Доза L-ДОФА в 1000 мг/кг массы тела у крыс (для человека доза эквивалентна 160 мг/кг) повышает уровень циркулирующего тестостерона у крыс после 7-14 дней, возможно, вторично по отношению к лютеинизирующему гормону. Единственное исследование на уровень тестостерона было сделано в Японии, результаты которого показывают его увеличение.6) Существует теория, что прекурсоры допамина увеличивают уровень тестостерона, однако эта тема не была тщательно исследована.

Гормон роста

Увеличение уровня циркулирующего гормона роста при приеме 0,5 г L-ДОФА наблюдалось у лиц без гипопитуитаризма, при этом Tmax составило приблизительно 60 минут. Это увеличение гормона роста было воспроизведено также в других исследованиях.7)

Кортизол

Измерение уровня кортизола после приема 500 мг L-ДОФА показало, что наблюдаемое снижение кортизола в организме после приема леводопы существенно не отличается от плацебо. Недавнее исследование у лиц с болезнью Паркинсона показало снижение уровня кортизола после приема 200 мг L-ДОФА (в паре с 50 мг бенсеразида).8)

Сексуальность и беременость

Ткани полового члена

Использование L-ДОФА в дозе 800 мг в день в течение 7 дней у здоровых мужчин (жалоб на половой член нет) связано с повышенной припухлостью пениса (толщина от кровотока); однако, воздействие было более значимым при показателе тестостерона 17.5пг/мл и выше, что предполагает андроген-зависимый эффект. У молодых (20-30 лет) мужчин также увеличился максимальный обхват пениса. Этот эффект может быть опосредован агонизмом дофаминовых рецепторов.9) Увеличение дофамина влияет на увеличение толщины члена в состоянии покоя. Никаких исследований по толщине эрегированного пениса на проводилось.

Либидо

Интересно, что с приемом леводопы при болезни Паркинсона может быть связан побочный эффект, который заключается в гиперсексуальности. Это объясняется чрезмерным дофаминергическим насыщением через дофаминергический агонизм.10) Этот побочный эффект чаще ассоциируется с химическими агонистами дофамина, а не с леводопой. Это один из многих побочных эффектов, связанных с допаминовым агонизмом. У здоровых мужчин и женщин, после однократного введения 100 мг L-ДОФА увеличилась длина T-рефлекса (для этого использовалось измерение физических ответов на оргазм) у мужчин, хотя доза 100 мг L-ДОФА была неэффективной в увеличении либидо или сексуального возбуждения, что, возможно, связано с ролью дофамина в энергетических аспектах мотивированного поведения, действуя на окситоцинергические нейроны в паравентрикулярном ядре гипоталамуса.11) 3 мужчин сообщили об эрекций полового члена во время просмотра обычного фильма. Это и являлось своеобразным побочным эффектом. Тематические исследования лиц с использованием L-ДОФА в дозах, превышающих 2,5 г, показали чрезмерную гиперсексуальность, хотя данные тематических исследований переплетаются с психическими расстройствами. Дозы, превышающие 6 г, провоцировали повышение агрессивности. Допамин, безусловно, участвует в либидо и отвечает за сексуальное возбуждение, хотя лечение при помощи L-ДОФА не может быть достаточно мощным, но может быть полезным в сочетании с другими соединениями. Приведет ли L-ДОФА к увеличению сексуального влечения у здоровых лиц, до сих пор остается неизвестным.

Другие медицинские условия

Поликистоз яичников

У женщин с поликистозом яичников (превышение уровня циркулирующего андрогена) может изменяться воздействие пероральных добавок L-ДОФА на гормоны, в том числе снижение увеличения гормона роста, наблюдаемое после приема L-ДОФА у женщин, не страдающих поликистозом яичников.12) Интересно, что эти эффекты наблюдаются также при ожирении. Поликистоз яичников характеризуется повышенным уровнем инсулина и IGF-1. Ожирение связано с уменьшением секреции ГР при приеме L-ДОФА через повышенный уровень жирных кислот (триглицериды). Повышенный уровень ТГ препятствует секреции гормона роста в состоянии покоя и уменьшение их уровня может повысить эффективность соединений, которые стимулируют высвобождение гормона роста.13)

Питательные вещества и пищевые взаимодействия

Ингибитор катехин-O-метилтрансферазы

L-ДОФА быстро превращается в дофамин в периферических тканях (т.е. не в мозге). В этих условиях, следующий большой путь, который выступает посредником в преобразований L-ДОФА (процесс метилирования до 3-O-метилдопы) будет осуществляться через катехин-O-метилтрансферазу (КОМТ), который ингибируется эпигаллокатехин-3-галлатом из зеленого чая, а некоторым пациентом также рекомендуются фармацевтические ингибиторы КОМТ, такие как толкапон или энтакапон.14) Похоже, многие ингибиторы КОМТ могут подавить эту вторичную конверсию L-DOPA в 3-O-метилдопу, в том числе (+)-катехин (3,7 +/- 3.2мкм), (-)-эпикатехин (10,7 +/- 6,7 мкм) и кверцетин (1,9 +/- 0.4мкм), хотя только (+)-катехин действовал в естественных условиях при инъекциях 400 мг/кг, при этом концентрация L-допа в плазме оказалась без изменений, а концентрация 3-O-метилдопы уменьшилась.

S-Аденозил метионин

S-Аденозил Метионин является небольшой молекулой, вовлеченной в процесс, известный как жертвование метила, рассматривается как промежуточное звено в одном пути клеточного обслуживания. Исследование у детей с дефицитом допамина, которые лечились леводопой, отметило, что добавка леводопы привела к снижению концентрации S-Аденозил Метионина в спинномозговой жидкости с повышением уровня 3-метокситорозина.

Безопасность и токсикология

Индуцированная дискинезия

Прием L-ДОФА может привести к нарушению контроля движения (лекарственно-индуцированная дискинезия), что является общим побочным эффектом при длительном приеме L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона. Потеря дофамина в структурах мозга связана с процессом под названием дискиногенезис; дискинезией или непроизвольными движениями скелетных мышц.15) Дискинезия связана с повышенной экспрессией динорфина в полосатом теле и повышением мРНК препроэнкфалина А и продунорфина (препроэнкфалина B) в полосатом теле. Если отталкиваться от нейронов, то можно сказать, что медикаментозная дискинезия связана с сенсибилизацией рецепторов D1 (дофамин-1) на нейронах MSN в стриатуме.16) Высокая сенсибилизация приводит к прерывистой и чрезмерной сигнализации цАМФ каскадов и к непроизвольным движениям. Что интересно, толерантность к кофеину связана с десенсибилизацией D1 рецепторов на этом нейронном кластере и может использоваться для контролирования симптомов непроизвольных движений, связанных с применением леводопы. Относительно здоровых людей, неизвестно, какую пользу может дать им информация о дискензии, вызванной приемом леводопы. Вероятность дискинезии увеличивается с усилением патологии заболевания, и коррелирует с разрушением допамингергических нейронов, что характерно для болезни Паркинсона и в пожилом возрасте; разрушение нейронов прогрессирует с 40% до 80% в течение 5 лет болезни Паркинсона. У приматов было показано, что дискинезия не развивается у здоровых особей при приеме той же дозы, которая вызывает дискинезию у пациентов с меньшим количеством дофаминергических нейронов и прогрессированием болезни Паркинсона. Еще одно исследование на обезьянах показало, что дискинезия, индуцированная приемом леводопы, не может быть вызвана у здоровых людей.17) Основные опасения, связанные с L-ДОФА, могут касаться только людей, у которых присутствует болезнь Паркинсона. Использование L-ДОФА в меру не вызовет никаких побочных эффектов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты L-DOPA могут включать, но не ограничиваются:

  • Гипотонию, особенно при приеме слишком высоких доз;
  • Аритмию, хотя и редко;
  • Тошноту, которая часто снижается при приеме препарата с пищей, хотя белок препятствует абсорбции лекарственного средства;
  • Желудочно-кишечные кровотечения;
  • Расстройства дыхания, которые не всегда являются вредными, и даже могут быть полезны для пациентов с обструкцией верхних дыхательных путей;
  • Выпадение волос;
  • Дезориентация и спутанность сознания;
  • Крайние эмоциональные состояния, в частности, беспокойство, а также чрезмерное либидо;
  • Яркие сны или бессонница;
  • Слуховые или зрительные галлюцинации;
  • Воздействие на обучение (имеются данные о том, что леводопа улучшает рабочую память, одновременно ухудшая другие сложные функции);
  • Сонливость и нарколепсия;
  • Состояние, похожее на стимуляторный психоз.
  • Несмотря на то, что леводопа имеет множество побочных эффектов, в частности, психиатрических, она является более безопасной, по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами, такими как антихолинергические средства и агонисты дофаминовых рецепторов.
  • Более серьезными являются последствия долговременного применения L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона, которые включают:
  • Ухудшение состояния к концу действия дозы
  • Ощущение холода во время движения
  • Резистентность
  • Дискинезия при приеме максимальной дозы
  • Возможные нарушения регуляции дофамина: долгосрочное использование L-ДОФА при болезни Паркинсона связано с развитием так называемого синдрома дисрегуляции дофамина.

Врачам рекомендуется избегать развития таких побочных эффектов у пациентов путем ограничения доз L-ДОФА.

Возможные симптомы передозировки

Некоторые исследования in vitro показывают, что с возникновением побочных эффектов, связанных с лечением L-ДОФА, может быть связано его цитотоксическое действие. Хотя препарат, как правило, считается безопасным для человека, некоторые исследователи сообщают об увеличении маркеров цитотоксичности в клеточной линии PC12 феохромоцитомы крыс, обработанных L-ДОФА. Другие авторы приписывают наблюдаемые токсические эффекты L-ДОФА в нейронных дофаминовых клеточных линиях усиленному образованию хинонов через увеличение автоокисления и последующую гибель клеток в культурах мезэнцефалических клеток. Нет никаких данных о нейротоксичности вещества для пациентов с болезнью Паркинсона, и леводопа, как правило, считается безопасным веществом, однако относительно его использования в лечении болезни Паркинсона имеются некоторые разногласия, поскольку некоторые данные свидетельствуют о вредном воздействии вещества на внутриклеточную и нервную ткани, участвующие в патогенезе заболевания.

История

Шведский ученый Арвид Карлссон в своей работе, которая в 2000 году принесла ему Нобелевскую премию, впервые показал, что применение L-ДОФА у животных с симптомами болезни Паркинсона снижает интенсивность симптомов. Джордж Котзиаз и его коллеги впоследствии показали, что леводопу также можно применять для лечения отравлений марганцем и позднего паркинсонизма, при значительном увеличении дозы. Невролог Оливер Сакс описывает такое лечение у больных летаргическим энцефалитом в своей книге «Пробуждения», на которой основывается фильм с таким же названием. Нобелевская премия по химии 2001 года также имеет отношение к L-ДОФА: Нобелевский Комитет присудил одну четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по хирально катализируемым реакциям гидрогенизации, которые использовались для синтеза L–ДОФА.

Морская адгезия

L-ДОФА является ключевым соединением для формирования морских адгезионных белков, таких, как белки мидий. Леводопа, предположительно, отвечает за водоустойчивость и быструю способность этих белков к восстановлению. L-ДОФА может также использоваться для предотвращения засорения поверхностей от обрастания ракушками путем приклеивания полимеров к восприимчивой основе.

Ноотроп

Одно двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (с участием 40 человек) показало, что L-ДОФА усиливает усвоение выдуманных слов. Группа, члены которой принимали препарат, демонстрировала лучшие показатели обучения во всех сравниваемых показателях. Кроме того, была проверена и признана зависимость доза-реакция: люди с более легким весом демонстрировали лучшие результаты, чем более крупные пациенты.

Доступность

Список использованной литературы:


1) Vadivel V, Pugalenthi M. Studies on the incorporation of velvet bean (Mucuna pruriens var. utilis) as an alternative protein source in poultry feed and its effect on growth performance of broiler chickens. Trop Anim Health Prod. (2010)
2) Tomita-Yokotani K, et al. Distribution of L-DOPA in the root of velvet bean plant (Mucuna pruriens L.) and gravity. Biol Sci Space. (2004)
3) L-DOPA bearing plants
4) Nutritional assessment and chemical composition of the lesser known tree legume, Acacia leucophloea (Roxb.) Willd
5) Dahouda M, et al. Nutrient digestibility of Mucuna (Mucuna pruriens var. utilis) bean in guinea fowl (Numida meleagris, L): Effects of heat treatment and levels of incorporation in diets. Br Poult Sci. (2009)
6) Prasad SK, Qureshi TN, Qureshi S. Mucuna pruriens seed powder feeding influences reproductive conditions and development in Japanese quail Coturnix coturnix japonica. Animal. (2009)
7) Boden G, Lundy LE, Owen OE. Influence of levodopa on serum levels of anterior pituitary hormones in man. Neuroendocrinology. (1972)
8) Müller T, Welnic J, Muhlack S. Acute levodopa administration reduces cortisol release in patients with Parkinson's disease. J Neural Transm. (2007)
9) Lal S, et al. Effect of apomorphine, a dopamine receptor agonist, on penile tumescence in normal subjects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. (1984)
10) Bostwick JM, et al. Frequency of new-onset pathologic compulsive gambling or hypersexuality after drug treatment of idiopathic Parkinson disease. Mayo Clin Proc. (2009)
11) Giuliano F, Allard J. Dopamine and sexual function. Int J Impot Res. (2001)
12) Lee EJ, et al. Growth hormone response to L-dopa and pyridostigmine in women with polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. (1993)
13) Lee EJ, et al. Acipimox potentiates growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone with or without pyridostigmine by lowering serum free fatty acid in normal and obese subjects. J Clin Endocrinol Metab. (1995)
14) Toulouse A, Sullivan AM. Progress in Parkinson's disease-where do we stand. Prog Neurobiol. (2008)
15) Nadjar A, Gerfen CR, Bezard E. Priming for l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a feature inherent to the treatment or the disease. Prog Neurobiol. (2009)
16) Feyder M, Bonito-Oliva A, Fisone G. L-DOPA-Induced Dyskinesia and Abnormal Signaling in Striatal Medium Spiny Neurons: Focus on Dopamine D1 Receptor-Mediated Transmission. Front Behav Neurosci. (2011)
17) Boyce S, et al. Nigrostriatal damage is required for induction of dyskinesias by L-DOPA in squirrel monkeys. Clin Neuropharmacol. (1990)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в LiveJournal
  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в Facebook
  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в VKontakte
  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в Twitter
  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в MoiMir
  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в Google
  • Отправить "Леводопа (L-ДОФА)" в myAOL
леводопа_l-дофа.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)