Флуконазол

Синтетический противогрибковый препарат группы азолов, производное триазола. Сильный специфический ингибитор синтеза стеринов клеткой гриба. Нарушает биосинтез эргостерола - основного компонента клеточной мембраны чувствительных грибов. В высоких концентрациях флуконазол может повышать сатурацию жирных кислот клеточной мембраны гриба. Действует на Blastomyces dermatitidis, Candida Albicans и другие виды Candida, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, Trichophyton. Резистентность к препарату развивается редко, но были обнаружены нечувствительные штаммы Candida Albicans у больных СПИДом, которые на протяжении длительного периода времени принимали флуконазол в связи с кандидозом горла и пищевода. Фармакокинетические свойства флуконазола аналогичны при пероральном приеме и внутривенном введении. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, а концентрация в плазме и биодоступность превышает 90% концентраций, достигаемых после внутривенной инъекции. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. После приема разовой дозы натощак tmax составляет 0,5-2 часа. Применение флуконазола в течение длительного времени приводит увеличению концентрации в плазме в 2,5-раза по сравнению с концентрацией, достигаемой после приема разовой дозы. При приеме 50 мг флуконазола 1 раз в сутки, постоянная концентрация препарата в плазме достигается через 4-5 дней. t1/2 составляет около 30 ч. (20-50 ч.), но время ее достижения увеличивается у пациентов в возрасте более 65 лет и в случае повреждения почек. Плазменная концентрация препарата пропорциональна дозе. Препарат легко проникает в жидкости организма. С белками плазмы связывается на 11-12%, что приводит к высокой концентрации флуконазола в слюне, синовиальной жидкости, перитонеальной жидкости, в вагинальном секрете она приблизительно равна его концентрации в плазме. В отличие от других производных азола, флуконазол легко проникает в спинно-мозговую жидкость. В спинномозговой жидкости здоровых людей концентрация препарата составляет 60-80%, а при воспалении мозговых оболочек - 80% концентрации в плазме. Более высокие концентрации, чем в плазме, обнаруживаются в роговом слое эпидермиса, в дерме и в поте. В 2-3 раза более высокой концентрации, чем в плазме, препарат достигает в фагоцитарных клетках, мастоцитах и нейтрофилах. Флуконазол проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. В отличие от других противогрибковых азолов флуконазол у людей метаболизируется в незначительной степени. Выводится преимущественно с мочой (> 80% в неизмененном виде, 11% в виде метаболитов), около 2,5% выводится с калом. Препарат выводится путем клубочковой фильтрации, но в почечных канальцах происходит значительная реабсорбция. Почечный клиренс флуконазола зависит от скорости клубочковой фильтрации. У пациентов с нарушениями функции почек t1/2 в плазме увеличивается до 98 часов. У пациентов, подвергавшихся длительному гемодиализу, средняя концентрация флуконазола снижается во время процедуры, длящейся 3 часа, приблизительно на 50%. В течение 48 часов перерыва между процедурами гемодиализа концентрация препарата в плазме снижается незначительно. В связи с удалением флуконазола во время гемодиализа и перитонеального диализа, во время лечения больных, подвергающихся диализу, необходимо применять дополнительные дозы. Метаболиты флуконазола в крови не были обнаружены. Препарат не оказывает влияния на метаболизм липидов и липопротеинов. В отличие от кетоконазола, флуконазол в незначительной степени ингибирует цитохром Р-450 в клетках человека, не влияет на метаболизм холестерина в печени и выработку стероидных гормонов.

Острый и рецидивирующий вагинальный кандидоз. Дрожжевой баланит в случае, если местное лечение является неэффективным. Кандидоз слизистых оболочек, включающий: ротовую полость, горло, пищевод и дыхательные пути. Кандидурия. Генетически обусловленный хронический кожно-слизистый кандидоз. Хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с использованием зубных протезов). Диссеминированный кандидоз, общий, охватывающий брюшину, эндокард, дыхательные пути, мочевыводящие пути, мозговые оболочки. Грибковые инфекции кожи: микоз стоп, микоз гладкой кожи, микоз паха, опоясывающий лишай. Онихомикоз, в случае если другие методы лечения являются неэффективными. Криптококковый менингит, криптококковые инфекции других локализаций (например, спина, кожа). Кокцидиоидомикоз. Профилактика рецидивов криптококкового менингита у больных, входящих в группу высокого риска. Профилактика рецидивов кандидоза полости рта, горла и пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов, входящих в группу повышенного риска развития рецидива. Профилактика вагинального кандидоза (4 и более случаев в год). Профилактика микозов у пациентов с иммунодефицитом, таких как онкобольные, проходящие курс химиотерапии или радиотерапии, пациенты после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с нейтропенией.

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим производным триазола или к любому из компонентов препарата. Нельзя применять одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (например, с цизапридом, астемизолом, пимозидом, хинидином, эритромицином.), а в случае применения в дозе 400 мг и более - также с терфенадином; не рекомендуется применять параллельно с галофантрином. Нельзя применять для лечения стригущего лишая. Данные, касающиеся эффективности флуконазола при лечении криптококкоза и других форм эндемического микоза (например, паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз, гистоплазмоз), являются недостаточными, поэтому точные рекомендации, касающиеся доз, отсутствуют. С осторожностью следует применять у больных с почечной недостаточностью. Применение флуконазола может вызывать нарушение функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат у пациентов с аномальными результатами печеночных проб. У пациентов, у которых имеются или усугубляются симптомы печеночной недостаточности, следует оценить соотношение риска и пользы. У ВИЧ-инфицированных пациентов часто развиваются тяжелые кожные побочные эффекты (например, токсический эпидермальный некролиз). Если во время лечения поверхностной грибковой инфекции у пациента появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. Если сыпь возникает во время лечения системных инфекций, следует тщательно контролировать состояние пациентов; препарат следует отменить при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. С осторожностью следует применять у пациентов с риском развития аритмии: с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, с кардиомиопатией, особенно связанной с сердечной недостаточностью, с синусовой брадикардией, с симптомами аритмии, у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, метаболизируемые с участием изофермента CYP3A4. Необходимо контролировать состояние пациентов, принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим индексом, метаболизируемые с участием изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих терфенадин и флуконазол в дозах, ниже, чем 400 мг/сутки. Перед началом лечения необходимо скорректировать существующие нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия).

Нельзя применять одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (например, с цизапридом, астемизолом, пимозидом, хинидином, эритромицином), а в случае применения в дозе 400 мг и более - также с терфенадином; не рекомендуется применять параллельно с галофантрином. Противопоказано параллельное применение терфенадина в случае, если флуконазол применяется в дозе > 400 мг в сутки, в случае применения более низкой суточной дозы необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Не рекомендовано параллельное применение галофантрина. Флуконазол может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, метаболизируемых изоферментами CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9. Может усиливать действие альфентанила (AUC альфентанила увеличивается в 2 раза), амитриптилина и нортриптилина (необходимо определить концентрацию препарата в начале комбинированной терапии и по истечении недели ее проведения), целекоксиба, фентанила, метадона, НПВС (например, ибупрофена, флурбипрофена), саквинавира, рифабутина, теофиллина и зидовудина; следует соблюдать осторожность и при необходимости изменить дозу этих препаратов (дозу целекоксиба следует снизить наполовину). Флуконазол угнетает метаболизм и усиливает центральное действие производных бензодиазепина; если существует необходимость в параллельном применении этих препаратов, рекомендуется снизить дозу производных бензодиазепина и обеспечить контроль состояния пациента. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина; может возникать необходимость в корректировке дозы карбамазепина. Увеличивает плазменный t1/2 и усиливает эффект пероральных противодиабетических препаратов производных сульфонилмочевины; рекомендуется часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу сахароснижающих препаратов. Усиливает и продлевает действие антикоагулянтов производных кумарина (варфарин), что выражается в продлении протромбинового времени; следует контролировать протромбиновое время и, при необходимости, изменить дозу варфарина. Существенно повышает концентрацию фенитоина, следует контролировать его концентрацию и регулировать дозу. Повышает токсичность такролимуса (нефротоксичность, повышение уровня глюкозы в крови и калия в плазме); при параллельном применении следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме и, при необходимости, уменьшить дозу. Учитывая усиление нефротоксичности во время применения циклоспорина с флуконазолом, особенно у пациентов после трансплантации почек, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и креатинина в сыворотке. Может повышать концентрацию сиролимуса и эверолимуса в сыворотке; при необходимости следует скорректировать дозу. Рифампицин снижает t1/2 флуконазола в среднем на 20%; при параллельном применении этих препаратов следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола. Мочегонные препараты из группы тиазидов (например, гидрохлоротиазид) могут приводить к повышению концентрации флуконазола на 40%; тем не менее, как правило, нет необходимости в изменении дозы флуконазола. Амфотерицин В и флуконазол могут, в зависимости от типа инфекции, проявлять отсутствие взаимодействия либо антагонистическое или дополнительное действие, в случае параллельного применения необходимо контролировать эффективность действия, клиническое значение неизвестно. В случае параллельного применения верапамила и производных дигидропиридина, метаболизируемых CYP 3A4 (нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин) рекомендуется часто контролировать состояние пациента на предмет развития нежелательных эффектов антагонистов кальция. Комбинированная терапия с применением циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению концентрации билирубина и креатинина сыворотки; следует обратить особое внимание на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке. Флуконазол задерживает выведение параллельно применяемого фентанила; состояние пациентов необходимо контролировать на предмет развития дыхательной депрессии и, при необходимости, скорректировать дозу фентанила. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении флуконазола с ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, метаболизируемых с участием CYP3A4; в случае значительного повышения активности креатинкиназы или подозрения на миопатию и/или рабдомиолиз следует прекратить применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до активного метаболита; следует постоянно контролировать артериальное давление. При одновременном применении с фенитоином следует контролировать его концентрацию в сыворотке. Состояние пациентов, на протяжении длительного периода времени принимавших флуконазол и кортикостероиды, после отмены флуконазола необходимо контролировать на предмет развития симптомов недостаточности коры надпочечников. Во время комбинированной терапии с рифабутином следует учитывать возможность развития симптомов токсичности рифабутина. Предполагается, что флуконазол может повышать плазменную концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) и приводить к нейротоксичности. Можно применять в комбинации с витамином А, но необходимо учитывать возможность развития побочных реакций со стороны ЦНС. Параллельное применение с вориконазолом может приводить к повышению AUC вориконазола; рекомендуется следить за развитием побочных эффектов, связанных с вориконазолом, в случае, если если он применяется после флуконазола. Не были отмечены какие-либо клинически значимые взаимодействия с азитромицином, циметидином, препаратами, нейтрализующими избыточную кислотность желудочного сока или с пищей. Не влияет на концентрацию эндогенных стероидов. Не влияет на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Часто: головная боль, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, повышение щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, сыпь. Не очень часто: анемия, снижение аппетита, бессонница, сонливость, судороги, парестезии, головокружение, изменение вкуса, головокружение, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина в крови, сыпь, крапивница, зуд, повышенная потливость, боль в мышцах, усталость, недомогание, астения, лихорадка. Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анафилаксиия гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, тремор, нарушения сердечного ритма типа torsade de pointes, удлинение интервала QT, печеночная недостаточность, некроз клеток печени, повреждение клеток печени, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, гнойничковые высыпания по всему телу, эксфолиативный дерматит, отек Квинке, отек лица, алопеция. После внутривенного введения может возникать раздражение вены, иногда - тромбофлебит. В случае передозировки могут наблюдаться галлюцинации и параноидальное поведение. Симптоматическое лечение, промывание желудка, форсирование повышенного диуреза путем введения жидкостей, перитонеальный диализ или гемодиализ. Процедура, продолжающаяся 3 часа, приводит к снижению концентрации препарата в крови приблизительно на 50%.

Категория D. Во время беременности не следует применять высокие дозы флуконазола, особенно на протяжении длительного периода времени, за исключением опасных для жизни ситуаций. Также не следует применять стандартные дозы флуконазола и краткосрочную терапию, если в этом нет крайней необходимости. Длительное применение высоких доз в первом триместре беременности может приводить к развитию врожденных дефектов. Препарат проникает в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям в сыворотке. Кормление грудью можно продолжать после введения стандартной дозы, не превышающей 200 мг. Не рекомендуется кормить грудью после приема нескольких доз флуконазола или после применения повышенной суточной дозы.

Перорально, внутривенно. По возможности препарат следует принимать внутрь. При изменении способа применения необходимо изменить дозу. Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланопостит: однократный прием в дозе 150 мг. Профилактика рецидива вагинального кандидоза: 3 дозы по 150 мг раз в три дня, затем по 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Кандидоз полости рта и пищевода: ударная доза 200-400 мг в 1 день, затем 100-200 мг в сутки в течение 7-21 дня при кандидозе полости рта или 14-30 дней при кандидозе пищевода; у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом курс терапии может быть продлен. Кандидурия: 200-400 мг в сутки в течение 7-21 дней; у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом курс терапии может быть продлен. Хронический атрофический кандидоз: 50 мг в сутки в течение 14 дней. Хронический кожно-слизистый кандидоз: 50-100 мг в сутки в течение 28 дней; у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом, а также в зависимости от тяжести инфекции, курс терапии может быть продлен. Профилактика кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов, входящих в группу высокого риска развития рецидива заболевания: 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Микоз кожи (в том числе, кандидоз): 50 мг в сутки или 150 мг в неделю в течение 2-4 недель; в случае микоза стоп - до 6 недель. Опоясывающий лишай: 300-400 мг в неделю в течение 1-3 недель, или 50 мг в сутки в течение 2-4 недель. Онихомикоз: 150 мг в неделю до момента, пока вместо больного ногтя не вырастет новый (в течение 3-6 месяцев для ногтей рук и 6-12 месяцев для ногтей ног). Системный кандидоз: 800 мг в 1-й день, затем 400 мг в сутки; длительность лечения зависит от клинического ответа. Криптококковый менингит: 400 мг в 1 день, затем 200-400 мг 1 раз в сутки в течение 6-8 недель; в случае угрожающих жизни инфекций доза может быть увеличена до 800 мг в сутки. Кокцидиоидомикоз: 200-400 мг в сутки, иногда (например, в случае воспаления мозговых оболочек) 800 мг, обычно в течение 11-24 месяцев. Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у больных, входящих в группу высокого риска: 200 мг 1 раз в сутки. Профилактика грибковых инфекций у пациентов с длительной нейтропенией: 200-400 мг в сутки; применение флуконазола следует начинать за несколько дней до предполагаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того как количество нейтрофилов в периферической крови превысит 1000/мм3. Дети в возрасте от 28 дня жизни до 11 лет. Кандидоз слизистых оболочек: в 1 день 6 мг/кг м.т./сутки, затем 3 мг/кг м.т./сутки. Системный бластомикоз, криптококковая инфекция: 6-12 мг/кг м.т./сутки. Профилактика инфекций у пациентов с иммунными расстройствами с риском нейтропении после химиотерапии или радиотерапии: 3-12 мг/кг м.т./сутки. Нельзя превышать максимальную суточную дозу, составляющую 400 мг в сутки. У детей в возрасте 12-17 лет следует определить, какая доза является более подходящей - для взрослых или для детей. У новорожденных флуконазол медленно выводится из организма. В первые 2 недели жизни следует применять такую же дозу в мг / кг м.т., как и у детей старшего возраста, но с интервалом в 72 ч, макс. 12 мг/кг м.т. каждые 72 ч. У детей в возрасте 2 - 4 недели следует применять такие же дозы с интервалом в 48 ч, макс. 12 мг/кг м.т. каждые 48 ч. Дозы для больных с почечной недостаточностью. В случае назначения однократной дозы нет необходимости в ее корректировке. В случае длительной терапии ударная доза составляет 50-400 мг/сутки, затем дозу следует снизить или увеличить интервалы между дозами. Если клиренс креатинина составляет > 50 мл/мин, применяется полная доза 1 раз в сутки. Если клиренс креатинина составляет 11-50 мл/мин., применяется 1/2 необходимой суточной дозы или полная суточная доза раз в 48 часов. У пациентов, подвергавшихся гемодиализу, применяется 1 рекомендованная суточная доза после каждого диализа. Пациентам, прошедшим процедуру перитонеального диализа, назначают 150 мг на каждые 2 л диализной жидкости. У пациентов пожилого возраста (> 65 лет), не страдающих почечной недостаточностью, можно применять обычную дозировку, в случае нарушения функции почек необходимо снизить дозу в зависимости от клиренса креатинина. Флуконазол в виде раствора применяется в виде непрерывной инфузии, проводимой со скоростью 5-10 мл/мин.

В случае развития побочных эффектов, таких как головокружение или судороги, не следует управлять транспортными средствами или обслуживать механическое оборудование.

Читать еще: Достинекс (Dostinex)/ Каберголин , Инсулин , Метандриол (метиландростенедиол) , Метотрексат , Розовое масло ,