Гесперидин

Гесперидин – естественное соединение, содержащееся в кожуре цитрусовых, которая является основным источником флавоноида гесперетина для организма человека. Этот флавоноид помогает организму в полной мере получать пользу от приема гесперидина, улучшая циркуляцию крови и снижая риск возникновения сосудистых заболеваний головного мозга. Гесперидин, наряду с нарингенином, известен также как цитрусовый флавоноид.

Гесперидин является биофлавоноидным гликозидом, который содержится в плодах цитрусовых фруктов (чаще всего в апельсинах) и является гликозидированной формой флавоноида гесперетина. Известно, что гесперетин способствует усваиванию гесперидина в организме человека. Доставка гесперидина непосредственно до толстого кишечника и его высвобождение при помощи кишечных бактерий позволяет замедлить время высвобождения гесперетина. Одна доза гесперидина увеличивает уровень этого вещества в крови в течение всего дня. Если просмотреть показания людей, принимающих гесперидин перорально, то можно отметить, что данное вещество способствует ускорению циркуляции крови (степень ускорения варьируется от незначительной до умеренной) и оказывает незначительное влияние на кровяное давление, в то время как на уровень холестерина и количество триглицеридов в крови оно не оказывает практически никакого воздействия. Также он оказывает слабое воздействие на состояние здоровья при сахарном диабете (исключение составляют болезни глаз, диабетическая ретинопатия; эти предварительные данные дают возможность предполагать то, что гесперидин обеспечивает неплохой защитный эффект). Тем не менее, в ходе клинических исследований, проводившихся на животных, которым перорально вводили гесперидин в таком количестве, которое обычно принимает человек, было выявлено, что гесперидин является очень мощным кардиопротектором и защищает головной мозг от различных стрессогенных факторов. Защитные механизмы гесперидина проявляют антиоксидантные свойства. Помимо защитных свойств (которые проявляются в большей степени в отношении сердца и головного мозга и распространяются на другие органы), гесперидин способствует улучшению аппетита и обладает менее выраженными противоаллергическими свойствами. Результаты исследований, проведенных на людях, показали, что кожуру апельсина можно использовать с целью получения дополнительного количества гесперидина. Известно, что он может взаимодействовать с целым рядом ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, поэтому в случае приема других лекарственных препаратов следует соблюдать осторожность. Другие названия: 5,7,3'-тригидрокси-4'-метоксифлавонон, 7-О-рамноглюкозид гесперетина, гликозид гесперетина, глюкозил гесперидина, витамин Р, гесперетин, Г-гесперидин Не путать с: гесперетин (его агликон), риодиктиол (другой растительный флавонид, известный как витамин Р) Следует обратить внимание:

• Ингибирует цитохром P450 3A4 при пероральном приеме
• Ингибирует как цитохром CYP2C8, так и изофермент CYP2C9 семейства цитохрома P450. Только последний ингибируется в надлежащей степени, так как для ингибирования цитохрома CYP2C8 требуется более высокая концентрация данного соединения
• Гесперидин (и в целом сок апельсина) может ингибировать транспортер OAT2B1 до необходимой степени

Является:

• Биофлавоноидом

Хорошо сочетается с:

• Синтезированными ингибиторами окиси азота (оказывает нейропротекторное действие)
• Синефрином (увеличивает скорость обмена веществ)

В ходе исследования гесперидина использовали дозу 500 мг, а в случае приема в качестве профилактики использовали стандартную дозу. Для мгновенного улучшения циркуляции крови (то есть, непосредственно перед тренировкой), форма Г-гесперидина будет более предпочтительной, так как процесс поглощения происходит намного быстрее, и он достигает более высокого уровня концентрации в крови. В общем и целом, Г- гесперидин не обладает значительно более высоким уровнем поглощения, однако он быстрее достигает максимального уровня концентрации в крови. Доза гесперидина в виде добавки составляет примерно 500 мг; желательно принимать во время еды. Что касается продуктов питания, то, как показывают исследования, проведенные на грызунах, минимальная суточная доза гесперидина, при приеме которой будет получен минимальный положительный эффект, составляет примерно 25 мг/кг. Это примерно равноценно 4мг/кг при ежедневном приеме внутрь у взрослого человека; это может быть несколько высокой дозой при потреблении гесперидина из апельсинового сока (при оптимальных условиях, человеку, который весит около 68 кг, следует потреблять 1800 мл) и плодов апельсина (1800 г свежих фруктов). Исключение к вышесказанному составляют антиаллергические эффекты, которые проявились при приеме одной пятой от вышеуказанных доз. Однако, после 5-7 дней высушивания (удаления воды и получения концентрата гесперидина), 5-10% веса кожуры мандаринов переходит в гесперидин. Таким образом, дополнительное количество гесперидина в 500 мг может быть получено при использовании 5-10 г высушенной кожуры мандарина. Непосредственно перед высушиванием необходимо тщательно очистить кожуру, чтобы удалить все болезнетворные бактерии и грязь, собравшуюся на поверхности. При рассмотрении продуктов питания, при обычном употреблении апельсинов можно получить всю пользу от гесперидина, за исключением противоаллергического эффекта. Тем не менее, высушенная кожура мандаринов или апельсинов может служить дополнительным источником гесперидина.

Гесперидин является флаваноновым гликозидом, название происходит от термина «Hesperidium», который обозначает цитрусовые, главный источник гесперидина. Гесперидин и содержащийся в нем агликон являются общеизвестными диетическими флавоноидами, так как они в большом количестве (наряду с нарингенином) содержатся в цитрусовых, в основном в кожуре и околоплоднике. Данные опросов, проведенных в Финляндии, подтвердили, что гесперидин составил половину от различных флавоноидов, получаемых из пищи, по причине его распространённости в продуктах питания. Сушеная кожура цитрусовых используется в медицинских целях и определяется как Chimpi¹⁾. Она используется в традиционной медицине Китая. Традиционный термин «Цитрин» или «Витамин Р» используется для обозначения смеси, состоящей из гесперидина и эриодиктиола (другого флавоноида), которые, как предполагалось изначально, проявляют витаминные свойства, а именно, способствуют заживлению ран и лечению цинги; позже данные свойства были приписаны витамину C.²⁾ Гесперидин является употребляемой в пищу формой гесперитина; это биофлавоноид, одна из двух молекул, которые в прошлом по ошибке именовали «витамином Р», из-за путаницы с витамином С. Он содержится в большинстве цитрусовых, и известен тем, что его основная масса сконцентрирована в кожуре этих фруктов. Гесперидин содержится в:

• Соке сладких апельсинов (Citrus sinensis), которые доступны в продаже, в пределах 12.7-15.9мг на 100 мл и около 15.25+/-8.21мг /100 г веса свежего фрукта³⁾
• Кислых апельсинах (обычно Citrus aurantium, который также известен как померанец). В них содержится большое количество флаванонов (47мг/100 г веса свежего фрукта), а также неогесперидина и нарингина (нарирутина)⁴⁾. Количество геспередина почти не определяемое (самый высокий показатель - 4.7мг/100 г веса свежего фрукта)
• Плодах мандарина (Citrus reticulata) - 19.26+/-11.56мг/100 г веса свежего фрукта и вяленой кожице (кожуре) мандарина (известной в традиционной китайской медицине как Chenpi или Citri Reticulatae Pericarpum) в количестве 50-100мг/г ⁵⁾
• Цитрусовом гибриде, гибриде апельсина и мандарина, при 15.42+/-7.00мг/100г веса свежего фрукта
• Танжело, гибриде мандарина и грейпфрута (Citrus paradisi) или помело (Citrus grandis) при 4.21+/-2.93мг/100г веса плода свежего фрукта (эти фрукты являются лидерами по содержанию неогеспередина)

Большое количество гесперидина содержится в обычных апельсинах (Сладкий апельсин или citrus sinensis), и такое же количество, или даже чуть выше, содержат мандарины, и их гибрид (Цитрусовый гибрид). Получение гибрида происходит при помощи скрещивания апельсина с другими цитрусовыми фруктами (грейпфрутом или помело). В этих плодах содержание гесперидина уменьшается на треть или на четверть. Кислый апельсин (померанец) вовсе не содержит гесперидина. Другие не цитрусовые источники гесперидина:

• Бомерия белоснежная (Boehmeria nivea из семейства Крапивные) содержит 23.69мг/100г [16]
• Валериана (Valeriana wallichii из семейства Валериановые) содержит 6.2+/-0.25мг/100г (0.6%) из водного экстракта ⁶⁾
• Чай долин (Cyclopia subternata, Ханибуш) содержит 0.504+/-0.495мг/г (в пределах 0.147–1.517мг/г) в листьях и 1.559+/-0.289мг/г (в пределах 1.164–1.893мг/г) в стебле⁷⁾
• Цветок кодонопсиса ланцетного (Codonopsis lanceolata)
• Схизонепета (Schizonepeta tenuifolia) содержит 12.0+/-0.4мг/г в засушенных листьях
• Бирсонима толстолистная (Byrsonima crassifolia из семейства Мальпигиевые) содержит 0.7мг/кг веса засушенных листьев

Хотя считается, что именно цитрусовые являются единственным источником гесперидина, они лишь содержат наибольшее его количество. Гесперидин может содержаться в меньших количествах в различных растениях и добавках, однако не совсем ясно, какую роль он играет в этих травах.

Являясь гликозидом (сахарной частью молекулы), гесперидин имеет в своем составе агликон флаванон (несахарный компонент), известный как гесперетин (5,7,3'-тригидрокси-4'-метоксифлаванон). Химическое название: 7-O-рутинозид гесперетина (связан с дисахаридом рутинозой) или 7-O-рамно (1-6) глюкозид гесперетина (так как 6-O-L-рамнозил-D-глюкоза – дисахарид (рутиноза) или соединение рамнозы и глюкозы). Гесперетин является действующим веществом, но в продуктах питания он находится в виде гесперидина, который по своему действию схож с модифицированной формой гесперетина (снабжает организм гесперетином, но по ряду различных причин природный гесперетин уступает этому искусственному соединению). Г-Гесперидин является другим синтетическим пролекарством, которое используют вместо натурального гесперетина. Гесперетин является флаваноном (представителем одного из классов флавоноидов или биофлавоноидов), так как между 2 и 3 атомами углерода в кольце A отсутствует двойная связь. В отличие от флавонов, у флаванонов прослеживается тенденция к линейному построению структуры. Из-за отсутствия двойной связи (которая обычно выталкивает кольцо B из соединения), кольцо B может постепенно перейти в более линейную позицию. Гесперетин (5,7,3'-тригидрокси -4'- метоксифлаванон) наиболее тесно связан с:

• Эриодиктиолом, где метоксильная группа заменяется на гидроксильную (5,7,3',4'-тетрагидрокси-флаванон)
• Исо-сакуранетином, в котором гидроксильная группа кольца B просто отсутствует. Исо-сакуранетин является флаваноном, разновидность флавона – акацетин
• Диосметином, где флаванон изменяется на флавон путем прибавления двойной связи (5,7,3'-тригидрокси-4'-метоксифлавон); диосмин - рутинозид диосметина
• Лютеолином, образованным в ходе соединения двух вышеуказанных веществ, после превращения эриодиктиола во флавон (5,7,3',4'-тетрагидрокси-флавон)
• Нарингином (и нарирутином – рутинозидом нарингина), который заменяет метоксильную группу гесперидина на аналогичную гидроксильную группу эриодиктиола, но при этом отделяет другой гидроксил (5,7,4'-тригидрокси-флаванон)

Функционально-метаболические свойства диосметина и гесперетина существенно различаются. Например, замедление скорости выделения ферментов демонстрирует тот факт, что для преобразования функции наличие этого структурного изменения более чем достаточно. Более того, как гесперетин, так и гесперидин могут существовать в качестве (S) и (R) изомеров ⁸⁾, хотя детального исследования как такового еще не проводилось (в отличие от тиоктовой кислоты (альфа-липоевая кислота) или Л-карнитина, где исследование изомеров является решающим фактором).

Молекулы гесперетина и диосметина практически одинаковы, основное различие заключается в расположении кольца B, так как гесперетин принадлежит к группе флаванонов, а диосметин – к флавонам. Лютеолин, флавоноид, который содержится в помидорах, по структуре схож с диосметином.

Во время проведения одного исследования было отмечено, что в течение 5-7 дней высушивания апельсиновой кожуры, концентрация гесперидина в ней достигла 5-10% (50-100мг/г), средняя величина составила 67мг/г (6,7%). Из расчета, что такое количество гесперидина содержится в высушенной апельсиновой кожуре, дополнительное количество в 500 мг гесперидина соответствует примерно 5-10 г высушенной кожуры. Согласно китайской традиции по приему лекарственных средств, высушенная апельсиновая кожура вырабатывает настолько большое количество гесперидина, что нет необходимости в приеме дополнительного количества. Кожура станет более приятной по вкусу, если взбить ее при помощи шейкера.

Глюкозил гесперидин (Г-Гесперидин) – модифицированная лекарственная форма гесперидина, в которой агликон (гесперетин) остается без изменений, а дигликозидная группа превращается в тригликозид; это увеличивает растворимость гесперидина в воде примерно в 10 000 раз ⁹⁾, но окончательная выработка гесперидина (гликона) в организме происходит после реакции превращения под воздействием фермента α-глюкозидазы, а затем гесперидин высвобождает чистый гесперетин. Он обладает большей биодоступностью, так как в ходе исследования с использованием 1500 г гесперетина, эквивалентного Г-Гесперидину либо самому гесперидину, было отмечено следующее: как только уровень стандартного гесперидина в крови достигает 4 мкм, повышение прекращается, тогда как Г-Гесперидин превышает уровень гесперидина в три раза, а затем постепенно снижается до 4 мкм на протяжении всего времени в течение последующих 24 часов. Г-Гесперидин является пролекарственной формой гесперидина, обладает высоким уровнем растворимости в воде. Гесперидин значительно уступает Г-Гесперидину в выработке гесперетина. Существует синтетический жирорастворимый вариант 7,3'-O-диметиловый эфир гесперидина (HDME), в структуре единственная гидроксильная группа, расположенная в кольце B, преобразована в другую метоксильную группу. ¹⁰⁾ HDME ингибирует ФДЭ-1 (IC50 составляет 22.1+/-6.4 мкм), ФДЭ-3 (24.6+/-3.5мкм), но ФДЭ-4 (3.0+/-0.9мкм) ингибирует с большей избирательностью[30]. Гесперидин не ингибирует ФДЭ изомеры меньше 100 мкм[30], а гесперетин ингибирует ФДЭ-4 меньше (28.2+/-1.1мкм), но не влияет на другие ФДЭ изомеры. HDME – вариант гесперидина, более подвержен растворению в жирах, обладает более высоким потенциалом ингибирования фосфодиэстеразы по сравнению с гесперетином. Дафлон – название препарата, в состав которого входят диосмин (флавон) и гесперидин. Этот препарат используют для лечения хронических заболеваний вен, а также синдрома усталых ног, отеков, варикоза. Также он рекомендуется к применению при остром геморрое. Дафлон – запатентованная смесь флавонового гликозида диосмина с 10% гесперидина. В традиционной японской лечебной системе имеется препарат для улучшения аппетита (Кампо) под названием Риккуншито. В его состав входят различные растения:

• Корневище атрактилиса ланцетного (Atractylodis Lanceae) (4г)
• Корень женьшеня (Panax ginseng) (4г)
• Клубень пинеллии (pinellia ternata) (4г)
• Гриб (Wolfiporia extensa) (4г)
• Плоды зизифуса настоящего (Ziziphus jujuba) (2г)
• Лакрица (Licorice) (1г)
• Имбирь аптечный (Ginger) (500мг)
• Перикарпий (околоплодник) Aurantii Nobilis (относящийся к цитрусовым), содержит нобелитин и гесперидин (2г)

Предполагается, что Гесперетин, изоликвиритигенин и атрактилодин выступают в роли основных биоактивных веществ, так как все они, независимо друг от друга, стимулируют выработку грелина. ¹¹⁾ Риккуншито является лекарственной формой Кампо для улучшения аппетита, также считается, что гесперидин является основным биоактивным веществом в этом лекарственном средстве, так как способен оказывать действие изолированно. В Корее разрабатывают лекарственную форму экстракта Pyeongwee-San (KMP6), которая применяется при потере аппетита, вздутии живота, урчании в кишечнике, диарее, вызванной атонией кишечника, гастрэктазии и воспалении желудочно-кишечного тракта. Данный экстракт содержит: ¹²⁾

• Atractylodes japonica (13,3г)
• Магнолия лекарственная (Magnolia officinalis) (10г)
• Кислый мандарин (Citrus sunki) (10г), в котором на один грамм KMP6 приходится 5,67мг гесперидина
• Зизифус настоящий (Ziziphus jujuba) (6,7г)
• Имбирь аптечный (Ginger) (3,3г)
• Лакрица (Licorice) (3,3г)

KMP6 – лекарство для лечения желудочно-кишечных расстройств, улучшения аппетита. Гесперидин может выступать в качестве активного компонента.

Было отмечено, что гесперетин (100 мкм) обладает свойствами лиганда примерно наполовину по сравнению с рецептором TGFβ-II, и примерно в два раза уменьшает димеризацию этих рецепторов (что происходит при связывании лиганда, от которого потом требуется передача сигнала). Отсутствие рецептора и соединение лиганда приводт к частичному торможению фосфорилирования Smad3 и ядерной транслокации¹³⁾, фосфорилированной этим рецептором. Гесперетин прерывает передачу сигнала через рецептор TGF-β II, но это было обусловлено лишь более высокой концентрацией гесперетина в организме вследствие приема дополнительного количества вещества.

В ходе исследования ингибиторной активности гесперетина на ферменты фосфодиэстеразы (ФДЭ), было отмечено, что он оказывает ингибирующее действие на изомеры ФДЭ-4 (IC50, равное 28.2+/-1.1мкм). Хотя оно и слабее по сравнению с действием других флавоноидов, таких как лютеолин (19.1+/-2.4мкм), кварцетин (9.9+/-2.5мкм), генистеин (9.5+/-1.9мкм), и биоханин A (8.5+/-0.1мкм), гесперетин является наиболее избирательным, так как все его ингибирующие действия на ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3и ФДЭ-5 наблюдались при дозе выше 100мкм. ¹⁴⁾ Биоханин A также не дал эффекта в случае с ФДЭ-5 и ФДЭ-3, но активировал ФДЭ-1 (29.1+/-0.3мкм) and ФДЭ-2 (27.9+/-4.1мкм), т.е. оказался вторым по степени избирательности. Гесперетин относительно эффективен при ингибировании фермента ФДЭ-4, но является очень избирательным ингибитором ФДЭ-4. Это может наблюдаться при такой концентрации препарата, которая может повлиять на работу кишечника, но очень мала вероятность ее воздействия на кровь или периферические ткани.

Поскольку гесперидин является флавоноидным дигликозидом (2 молекулы сахара), всасывание моноглюкозидов флавоноида происходит в тонком кишечнике, после чего следует гидролиз лактазо-флоризин гидролазой¹⁵⁾ или цитозольными β-гликозидами. Гликозиды рутинозидов (соединения рамнозы, глюкозида и флавоноида) не могут абсорбироваться таким образом, они должны сначала попасть в толстый кишечник, где непосредственно перед всасыванием должно произойти их расщепление; это также присуще некоторым фенольным гликозидам.¹⁶⁾ Всасывание гесперетина может осуществляться в тонком кишечнике, в отличие от гесперидина, который является рутинозидом (связан с рутином). Он должен перейти в толстую кишку, где микрофлора кишечника осуществит его ферментативное расщепление, после чего он примет изменённую форму, которая в большей степени подлежит поглощению. Максимальный показатель поглощения всасывания гесперетина через кожу (крем, 1%) можно наблюдать в 10% растворе полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ), 16,9+/-7,8% показатель поглощения достигается в течение 3,7 ч, без какого-либо существенного влияния на темп поглощения в течение 12 ч.¹⁷⁾ 5% содержание ментола (основное биоактивное вещество в мятном масле) в растворе может повысить скорость локального поглощения в 9,3 раза в течение 12 ч. Местное всасывание гесперетина значительно улучшается благодаря ментолу, который содержится в мятном масле.

В случае употребления апельсинового сока по 2-4 бокала (0,5-1л) концентрация гесперетина в крови достигает 2 мкМ¹⁸⁾. В то время как сок с наименьшей концентрацией гесперидина (32 мг/л), наряду с нарингенином и кверцетином, как было отмечено, имеют низкий уровень концентрации на пике с показателем 180 нМ. Считается, что причиной этих низких предельных значений является то, что апельсиновый сок содержит больше гесперидина, чем гесперетина, так как флавоноиды с рутинозид (Рамнозил-глюкозид) глюкозидом известны тем, что обладают наименьшей степенью поглощения в тонком кишечнике, чем агликон или конъюгаты глюкозида; это проявляется у кверцетина (где рутинозид названый как «Рутин» слабо абсорбируется). Это также касается гесперетина¹⁹⁾ и апельсинового сока с α-рамнозидазой, которая может ускорить их всасывание благодаря выработке агликона (так как он действует вместе в нарингенином²⁰⁾). Тем не менее, в ходе данных исследований не было отмечено замедления показателя Tmax, а также медленного высвобождения гесперидина, стимулирующего выведение гесперетина из толстого кишечника. У пациентов, которые употребляли большое количество овощей, но потребление цитрусовых было сведено к минимуму (132мг гесперетина получены из продуктов питания; один стакан апельсинового сока и две половинки цитрусового фрукта) концентрация гесперетина в плазме крови могла возрасти от нормального показателя в 12,2 нМ до 325 нМ. Рассматривая продукты питания (любые продукты и еда с содержанием цитрусовых), гесперетин и гесперидин, содержащиеся в этих продуктах, абсорбируются, но при условиях нормального сбалансированного питания содержание этих веществ в крови будет стремиться к минимальным показателям с целью уменьшить наномолярный диапазон и увеличить его до минимального микромолярного, применяя большое количество цитрусовых. Получение гесперидина (0,93-2,92 мг/кг) из сока апельсина приводит к Cmax 0,48-1,05 мкм при Tmax 7,0-7,4 ч, AUC при этом равен 1,16-4,16 мкМ/ч; в то время как 7-O-глюкозид быстрее достигает максимального показателя Tmax (36 минут) и более высокой концентрации в сыворотке крови (2,60 мкМ), а также имеет более высокий показатель AUC (3,45 мкМ/ч) при дозе равной 0,93 мг/кг, причиной служит вес глюкозы (то есть 1,21 мг/кг). Другие исследования, занимающиеся изучением уровня гесперидина в сыворотке крови (посредством приема сока апельсина), отметили показатель Cmax равный 0,46–1,28 мкМ при показателе Tmax, равному 5,4–5,8 ч после приема внутрь 110-220 мг гесперидина и показателю Cmax, равному 2,2 мкМ спустя несколько часов с периодом полураспада в 2,2 ч. Содержание эквивалентов гесперетина в крови может возрасти до 1500 мг (как геспередина, так и Г-геспередина) в 100 мл воды при потреблении большего количества гесперидина. Было отмечено, что уровень гесперидина перестает повышаться при 4 мкМ (около 8 ч), в то время как Г-Геспередин достигает пика при 12 мкМ (6-8 часов) и постепенно снижается, но превышает гесперидин еще в течение 24 ч. Показатель Tmax 7-О-глюкозида гесперетина (36 минут) значительно меньше, чем у 7-О-рутинозида гесперетина (гесперидин; 5-7,4 ч) из-за того, что глюкозиды могут всасываться в тонком кишечнике, в то время как рутинозиды еще должны попасть в толстый кишечник. Прием гесперидина (перорально) приводит к циркулированию гесперетина по всему организму, что позволяет достичь более низкие микромолярные уровни после перорального приема, начиная от умеренных и заканчивая высокими дозами; всасывание отчасти замедляется, и пока увеличиваются его показатели в крови в течение всего дня после приема, гесперидин достигает максимальной концентрации уже через 5-8 часов.

Гесперидин по структуре схож с бычьим альбумином и гемоглобином человека при взаимодействии с лимфотоксином α1β2.²¹⁾ Гесперидин связывается с бычьим сывороточным альбумином и гемоглобином человека, хотя практическое значение этой информации остается не до конца ясным, так как организм человека не абсорбирует значительное количество гесперидина (тогда как гесперетин обычно находится в крови).

Микрофлора кишечника усваивает форму гликозида (Гесперидин), превращая его в чистый гесперетин, где через стенки толстой кишки он попадает в большой круг кровообращения; метаболизм большинства гликозидов флавоноидов происходит подобным образом. Микробиологическая концентрация гесперидина также может производить малые фенольные структуры, такие как (п-гидроксифенил) пропионовая кислота, п-кумаровая кислота, п-оксибензойная кислота и фенилпропионовая кислота, которые схожи с наренгинином. ²²⁾ Гесперидин не может абсорбироваться в кишечнике, но метаболизируется ферментами толстого кишечника с целью выработки чистого гесперетина, который затем всасывается из толстого кишечника и попадает в кровоток. Такое замедление времени всасывания (скорее в толстой кишке, нежели тонком кишечнике) в значительной степени объясняет задержку величины Tmax после перорального приема. После всасывания, гесперетин метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы для формирования глюкуронидов гесперетина; в этом случае он практически полностью метаболизируется и состоит на 87% из моно-глюкуронида гесперетина и на 13% из сульфоглюкуронида. Образованные глюкурониды включают в себя 3'-O-глюкуронид, 7-О-глюкуронид, 5,7-O-диглюкуронид и 3',7-O-диглюкуронид, в то же время считается, что сульфоглюкуронид относится к 3'-O-сульфату гесперетина. Отмечено, что потребление гесперидина (через сок апельсина) со 150мл йогурта уменьшает Cmax главного метаболита (7-O- глюкуронид гесперетина) до 29% и общий показатель (AUC) до 27%. При этом, общее потребление гесперетина не изменяется; считается, что это происходит за счет относительного увеличения в других глюкуронидирующих метаболитах. Глюкурониды гесперетина все еще могут обладать метаболической активностью, в особенности 7-O-глюкуронид гесперетина, который является первичным метаболитом в организме человека так же, как и другой известный метаболит (3'-O-глюкоронид гесперетина), активность которого проявилась в такой же степени при проведении исследований на крысах. ²³⁾ Активность 7-O-глюкуронида гесперетина в сравнении с активностью чистого гесперетина менее сильная. Сразу после всасывания гесперетин глюкоронидируется в 7-O-глюкуронид гесперетина. Данный метаболит проявляет характерную для гесперетина противовоспалительную и антиокислительную активность.

В ходе исследования было отмечено, что с мочой выводится 24,4% принимаемого внутрь гесперидина (44 мг гесперидина, потребляемого с апельсиновым соком²⁴⁾). Данный показатель постепенно уменьшается при пероральном приеме более высоких доз, как, например, 32 мг наряду с 58 мг других флавоноидов (14,2+/-9,1%), 126 мг гесперидина, потребляемого с апельсиновым соком (4,9%), 110-220 мг (4,1–6,4%) и 500 мг отдельно взятого вещества (3%). Выведенный с мочой гесперидин в основном представлен в виде глюкуронида, так как после приема внутрь основное количество гесперидина в сыворотке крови преобразовалось в моноглюкуронид. В то время как период полувыведения принимаемого внутрь гесперидина замедляется и составляет около 5-8 часов, вследствие обмена веществ в кишечнике, основное количество гесперетина, содержащееся в сыворотке крови, выводится в течение 24 часов. Известно, что гесперетин выводится с мочой, основное количество гесперетина выводится из организма в течение 24 часов после однократного приема.

Было отмечено, что гесперетин ингибирует ароматазу при IC50, равном 1мкг/мл (можно сопоставить с апигенином при 0,9 мкг/мл и хризином при 1,1мкг/мл), в других исследованиях отмечалась ингибиторная активность (IC50) в 4-5мкМ (уступая апигенину на 1мкМ). ²⁵⁾ В корм для мышей, имеющих опухоли, реагирующие на эстроген, добавили 500-5000 млн-1 гесперетина (при отсутствии дозозависимого эффекта, однако 1000 млн-1 требовалось для статистической значимости результата), что ассоциировалось со снижением концентрации эстрогенов в сыворотке крови. Такое содержание (млн-1 соответствует мкг/г, следовательно, содержание гесперетина в корме составляло 0,5-5мг/г) приблизительно равно 120-500мг/кг (из расчета, что 3 г корма потребляет мышь массой 25 г). Гесперетин является флавононом, ингибирующим ароматазу; его ингибирующий потенциал либо соответствует, либо слегка уступает ингибирующему потенциалу апигенина. Гесперетин (0,1%) подавляет способность ароматазы стимулировать выработку андростендиона, однако, согласно данным других исследований, был отмечен рост матричной РНК при 5 мкМ и выше. Это исследование выявило дозозависимое угнетение лютеолином (флавоноид, который также ингибирует ароматазу). Имеются неоднозначные сведения о преобразовании гесперидином молекул белка ароматазы. Что касается других ферментов, то цитохром CYP2C8 ингибируется гесперетином в пределах от слабой до средней степени, при значении IC50 68-168мкМ²⁶⁾, в то время как ингибирующая способность гесперидина ослабевает при 209-274 мкМ; у обоих ингибирующая способность меньше чем у таких флаваноидов, как кварцетин и лютеолин. Схожий по структуре диосметин в 16 раз мощнее, из чего можно заключить, что конфигурация флаванона по сути блокирует ингибирование CYP2C8. Что же касается CYP2C9, то данный фермент сильнее поддается ингибированию гесперетином при значении IC50 в 21,50+/-3,62мкМ, что снова уступает в показателях диосметину (1,71+/-0,58мкМ). Гесперидин перорально вводили крысам в суточной дозе не 1мг/кг, а 5-15мг/кг. Впоследствии, это позволило выявить, что гесперидин изменяет фармакокинетику дилтиазема и его метаболита (десацетилдилтиазема) путем увеличения Cmax (46,7-62,4%) и AUC (48,9-65,3%), что позволяет предположить возможность ингибирования CYP3A4 или ингибирования эффлюксного белка Р-гликопротеина. В то же время, следует обратить внимание на тот факт, что (из-за значения IC50 2,7мкМ по отношению к растворимому в кишечнике CYP3A4) гесперидин не является главным компонентом сока грейпфрута, отвечающим за ингибирование CYP3A4 (главным компонентом в данном случае является бергамоттин²⁷⁾). После приема гесперидина или инкубации гесперетина блокируются CYP2C8 и CYP3A4, что свидетельствует о том, что степень их ингибирующих свойств позволяет осуществлять взаимодействие с другими лекарственными средствами. ==== II фаза бионтрансформации ==== Было отмечено, что гесперидин стимулирует активность гена Nrf2, что, в свою очередь, приводит к повышению экспрессии гемоксигеназы 1 (белок окислительного стресса HO-1) в клетках печени при 40-80мкМ, это является второстепенным в сигнальных путях MAPK, так как гесперидин активирует ERK1/2. Несмотря на то, что известные антиоксидантные свойства гесперидина не опосредуются прямыми антиоксидантными, комплексообразующими эффектами, создается впечатление, что концентрация гесперидина, требуемая для стимулирования гена Nrf2, является достаточно высокой, что не является подходящим вариантом сигнального пути. Изолированный гесперетин глюкуронидируется ферментами УДФ-ГТ, в частности, на 3' и 7 позициях (3'-O-глюкуронид гесперетина и 7-O-глюкуронид гесперетина соответственно). Весь этот процесс опосредуется большим количеством ферментов УДФ-ГТ, таких как УДФ-ГТ1А9, УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А7 и УДФ-ГТ1А3. ²⁸⁾ Было отмечено, что гесперетин (и эридиктиол) ингибирует сульфотрансферазу; гесперетин ингибирует сульфотрансферазу в кишечнике с явным значением IC50 против hСУР1A1 (23,4+/-5,75мкМ), hСУР1A3 (20,8+/-8,1мкМ), hСУР1E1 (90,4+/-11,5мкМ), и hСУР2A1 (152+/-14,9мкМ). Ингибирующее действие, направленное против образования сульфатов в цитоплазме клеток кишечника, было более мощным; ингибирование сульфатов эстрогена происходило при IC50 равном 3,6мкМ.²⁹⁾ Гесперетин также способен ингибировать целый ряд ферментов сульфотрансферазы (которые сульфатируют молекулы и подают сигнал к их выведению из организма), но данной информации еще нет практического подтверждения, так как для ингибирования этих ферментов требуется высокая концентрация гесперетина.

Что касается транспортера OATP2B1 (Organic Acid Transporting Polypeptide 2B1/Транспортный полипептид органических кислот 2B1); один из наиболее подходящих OATP транспортеров в кишечнике), то как гесперидин, так и гесперетин, способны ингибировать вызванную эстрон-3-сульфатом эффективность всасывания (что предполагает ингибирование) при значении IC50 1,92мкМ и 67,6мкМ соответственно;³⁰⁾ подобная селективность наблюдалась и у гликозида нарингина (4,63мкМ), связанного с агликоном нарингенина (49,2мкМ), что позволяет определить роль группы рутинозидов. Из-за высокой концентрации, гесперидин считается главным элементом, определяющим ингибирующее действие сока апельсина на OATP2B1. После урегулирования уровня концентрации в соке, они показались более соответствующими, но меньше чем 6',7'-дигидроксибергамоттин (также содержится в соке апельсина). На протяжении восьми недель крысам вводили 0,079% суспензию гесперидина; это создало возможность увеличения общего воздействия (147%) и максимальной концентрации (138%) гесперидина в препарате «Правозин»³¹⁾. Это произошло предположительно вследствие ингибирования транспортного белка (гемоглобина), известного также как белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), который направляет отток правозина в кишечник непосредственно после всасывания. Следы этого белка также могут содержаться в соке апельсина. Во всяком случае, если просмотреть исследования состава сока апельсина, общая экспрессия рецептора в организме человека не меняется при употреблении 200 мл сока апельсина с повышенной силой действия трижды в сутки, но матричная РНК и экспрессия белка уменьшаются после введения крысам гесперидина на протяжении восьми недель.

:Tags

Читать еще: Базелла (базелла белая) , Бенфотиамин , Верапамил , Дорзоламид , Цинк ,