Инструменты пользователя

Инструменты сайта


ункария_клюволистная

Содержание

Ункария клюволистная

Ункария клюволистная (Гоу-Тэн или Тёто-ко) – это противоэпилептическое средство восточной медицины и основной компонент средства «Йокукансан» для лечения тревоги у пожилых людей. Обладает нейропротективным, противосудорожным действием и антипсихотическими свойствами, близкими к арипипразолу.

Краткая информация

Ункария клюволистная (не путать с Ункарией опушенной) – это средство традиционной китайской и японской медицины, которое используется для лечения гипертензии, судорожных расстройств (эпилепсии) и различных головных недомоганий, таких как головная боль или головокружение. Она содержит множество алкалоидных структур, прежде всего одно, названное ее именем (ринхофиллин), и алкалоид с аббревиатурой GME (гейсошизин метиловый эфир). Представляет собой составляющую популярного японского медицинского состава, известного как Йокукансан, которое также содержит солодку уральскую (лакрицу) и применяется в качестве нейропротективного средства. Исследования, которые изучают пероральный прием растения или выделенных алкалоидов, на сегодняшний день только в стадии изучения животных, но они свидетельствуют, что гейсошизин метиловый эфир обладает антипсихотическими свойствами, достаточно близкими по воздействию к арипипразолу (лекарственное средство), относительно серотониновых и допаминовых рецепторов. Воздействие на серотониновые рецепторы также служит для снижения тревожности эффектом и может снижать социальную агрессию (предположительно, является причиной, по которой Йокукансан снижает тревожное возбуждение у пожилых людей с деменцией). Также обладает нейропротективным действием, которое большей частью основано на препятствовании активации поддерживающих клеток головного мозга (глиальные клетки, поддерживающие нейроны) в ответ на воспаление. Данное противовоспалительное действие в головном мозге лежит в основе противоэпилептических свойств при пероральном приеме растения. Кроме того, растение, предположительно, обладает способностью снижать кровяное давление за счет активации передачи сигнала окиси азота, но это все еще не было изучено на живых организмах. Другие названия: ункарии побег с шипами, Тёто-ко, Тёто-сан, порошок ункарии, Дяо-тэн-сань, Гоу-Тэн

Не путать с: растением кошачий коготь (ункария опушенная или гвианская) Разновидность:

  • Средства традиционной китайской медицины
  • Иммуностимулятора

Ункария клюволистная: инструкция по применению

На сегодняшний день не существует исследований на человеке, на основе которых можно рекомендовать оптимальную человеческую дозу, но на основе проведенных исследований на крысах была отмечена эффективность водного экстракта при пероральном приеме 250-1,000 мг/кг, и можно предварительно предположить, что дозировка должна быть следующей:

  • 2700-11000 мг для человека весом 70 кг
  • 3600-14500 мг для человека весом 90 кг
  • 4500-18000 мг для человека весом 110 кг

Состав, известный как Йокукансан (одна порция в 20.5 грамм), принимаемый людьми, содержит три грамма ункарии клюволистной, и это может быть целесообразной начальной дозой даже при использовании ее в отдельности.

Источники и строение

Источники

Ункария клюволистная (семейство Мареновые) – это средство традиционной китайской медицины, также часто использующееся в японской медицине (Кампо), для лечения судорожных расстройств,1) головных болей, вертиго и головокружения, эпилепсии, а также в качестве жаропонижающего и противогипертонического препарата. В японской медицине известна как «тётоко» (а также мука из этого растения, или ункарии порошок, называемый ункарии побег с шипами), а в и китайской – как Гоу-Тэн.2) Это растение в некоторых случаях зовется «кошачий коготь» или «вьющийся рыболовный крючок» (со ссылкой на крюкообразные части растения), но это понятие применяется для обозначения всего вида ункария и, когда используется в разговорной речи, более относится к видам ункарии опушенной или ункарии гвианской. Причина, по которой данное растение так называется, состоит в том, что оно имеет «крючки» (uncus по-латыни означает «крюк»), и ветки растений, которые преобразуются в крючки, позволяют им подниматься за счет стеблей других растений. Ункария клюволистная (Тёто-ко) – это растение, которое обычно используется для лечения головных недомоганий (головной боли, головокружения), а также для лечения эпилепсии и гипертензии. Широко известна в качестве составляющей Йокукансан, лекарственного средства Кампо для лечения тревожного возбуждения, и полезна людям с деменцией.

Строение

Компоненты ункарии клюволистной (лечебные крючки, если не указано иное) включают:

  • Гирсутеин (0.015% Йокукансан;3) 0.08% сухого веса крючка), гидрогенизированная версия под названием гирсутин (0.013% Йокукансан; 0.07% сухого веса крючка), а также изомер гирсутеина, известный как гейсошизин метиловый эфир (0.014% Йокукансан; 0.08% сухого веса крючка); последний по строению близок к гейсошизину (без метилового эфира) и турбинатину (гликозид гейсошизина)
  • Кориноксеин (0.026% Йокукансан; 0.25-1.43 мг/г или 0.40-2.47 мг/г высушенного крючка4) и 0.27-0.82 мг/г высушенного листа), изокориноксеин (0.009% Йокукансан; 0.60-1.96 мг/г или 0.66-4.63 мг/г высушенного крючка[8] и 0.74-2.31 мг/г высушенных листьев), цисокориноксеин, а также 9-гидрокси производные; также содержит 22-O-β-D-гликопиранозил гликозид изокориноксеиновой кислоты (0.21 мг/г сухого веса крючка или, в противном случае, необнаруживаемый; необнаруживаемый в лепестках) и N-оксидные производные кориноксеина (0.02 мг/г сухого веса крючка или, в противном случае, необнаруживаемые; отсутствуют в листьях) и изокориноксеина (0.08 мг/г сухого веса крючка либо меньше, отсутствуют в листьях)
  • Ринхофиллин (0.027% Йокукансан; обнаружен в диапазоне 0.77-1.44 мг/г или 0.50-2.21 мг/г высушенного крючка и 0.39-0.96 мг/г высушенных листьев) и изоринхофиллин (0.005% Йокукансан; 0.87-4.55 мг/г высушенного крючка 0.81-3.95 мг/г высушенных листьев), а также N-оксидные варианты ринхофиллина и изоринхофиллина (менее 0.12 мг/г и 0.15 мг/г соответственно в крючках; в меньшем количестве или отсутствуют в листьях)
  • Ринхофиллиновая или изоринхофиллиновая кислоты, а также их 22-O-β-глюкопиранозиды
  • Кориноксин и кориноксин B (эпимеры), а также 18,19-дегидрокориноксин и 18,19-дегидрокориноксин B (эпимеры)5)
  • Специоноксеин и изоспеционоксеин
  • Процианидин B1 и B2
  • Рутин
  • Акуаммигин (оксиндольный алкалоид)6)
  • Валлезияхотамин
  • Алкалоидные гликозиды, такие как винкозид лактам (0.21-0.37 мг/г или 0.8-0.42 мг/г веса высушенного крючка и 2.29-3.98 мг/г веса высушенных листьев), его 11-гидрокси-2′-O-D-глюкопиранозил (0.07-0.20 мг/г высушенного крючка и 0.10-0.48 мг/г высушенных листьев), а также стриктозидин (2.29-3.92 мг/г веса высушенного листа и 0.07-1.08 мг/г высушенного крючка)
  • (+)-катехин (2.56 мг/г высушенного крючка) и (-)-эпикатехин (1.53 мг/г высушенного крючка)
  • Хлорогеновая кислота (5.66мг/г высушенного крючка) и неохлорогеновая кислота
  • транс-анетол, p-обепин и эстрагол (эфирные масла, также содержащиеся в фенхеле)
  • Тритерпены 3-оксо-олеан-12-эн-28-овая кислота и урсоловая кислота, а также тритерпены с фенольными группами под названием ункариновые кислоты A-E7), которые являются либо изомерами 3β-гидрокси-27-ферулоилоксиурс-12-эн-28-овой кислоты (ункариновые кислоты C и D), либо β-гидрокси-27-кумароилоксиолеан-12-эн-28-овой кислоты (ункариновая кислота E)

Ринхофиллин и изоринхофиллин – это сравнительно уникальные структуры, известные как тетрациклические оксиндольные алкалоиды, а также являющиеся эпимерами друг друга в положении C7. Кориноксеин и изокориноксеин также представляют собой оксиндольные алкалоиды, при этом гейсошизин метиловый эфир, а также гирсутеин и гирсутин являются индольными алкалоидами. Компоненты этого растения представляют собой по большому счету алкалоиды, которые представлены в достаточно низких количествах, но, в связи с их силой действия на молекулярном уровне, такое малое количество может быть эффективным. Они разделяются на либо оксиндольные, либо индольные алкалоиды преимущественно, при этом основными биологически активными веществами являются, надо полагать, ринхофиллин (и его изомер), а также гейсошизин метиловый эфир. Если рассматривать группы алкалоидов в целом, оксиндолы (связанные с ринхофиллином и кориноксеином) составляют 0.26-1.38% сухого веса, в то время как алкалоидные гликозиды (винкозид лактам, его гликозид и стриктозидин) составляют менее чем 0.02-0.19%. В листьях алкалоидные гликозиды содержатся в большем количестве (3.8-7.5% сухого веса), в то время как оксиндолов сравнительно меньше (0.21-0.71% сухого веса); оксиндольные N-оксиды в небольшом количестве наблюдаются в надземных частях. Индольных алкалоидов (гирсутин, гирсутеин, гейсошизин метиловый эфир) в некоторой степени меньше, чем оксиндольных. Ветви/крючки ункарии клюволистной содержат достаточное количество оксиндольных и индольных алкалоидов. Листья (обычно не используются в лечебных целях) содержат достаточно высокое количество алкалоидных гликозидов.

Физико-химические свойства

Ринхофиллин и изоринхофиллин плохо растворимы, что ограничивает их использование в исследованиях в лабораторных условиях сверх 100 микромоль, несмотря на применение диметилсульфоксида. Вероятно, что ункария клюволистная нестабильна при высоких температурах; об этом говорилось в ранее упомянутом исследовании по результатам экстрагирования в горячей воде при температуре 60-70°C (и 2 часов выпаривания при 60°C).

Лекарственные формы и варианты

В японской медицине используется состав Йокукансан или Тёто-сан (И-Гань Сань в китайской), который содержит порошок ункарии клюволистной (упоминаемый как ункарии побег с шипами) в количестве 3 г наряду с ризомом атрактилодеса ланцетного (4 г), грибом порией кокосовидной (4 г), ризомом бороздоплодника лекарственного (3 г), корнем дудника остроплодного (3 г), корнем володушки серповидной (2 г) и корнем лакрицы (солодки уральской в количестве 1500 мг). Этот состав рекомендуется к применению при двигательном беспокойстве у детей и для лечения тревожного возбуждения при деменции. Йокукансан – это комбинированное лекарственное средство, используемое для лечения агрессии и улучшения самочувствия у пожилых людей с деменцией или другими когнитивными нарушениями. Роль ункарии клюволистной в этом составе заключается в действии против агрессии (смотри раздел о серотонине), а также, наряду с солодкой уральской, она проявляет некоторые нейропротективные свойства. Другой состав, включающий ункарию клюволистную (синонимичен Тёто-ко), называется Тёто-сан. Этот состав также используется для лечения когнитивных отклонений и деменции. Тёто-сан содержит пять частей сырого гипса на одну часть ризома имбиря и на три части каждого из перечисленных: цветок хризантемы, кожура мандарина, клубень офиопогона, корень женьшеня, гриб, корень ледебуриеллы, клубень пинеллии и корень лакрицы (солодки уральской); по весу содержится 9.7% ункарии клюволистной.8) Тёто-сан – это другой лекарственный состав, который содержит «Тёто-ко» (то есть ункарию клюволистную), и также выступает в качестве комбинированного средства против когнитивных нарушений.

Молекулярные мишени

Ионные каналы

Ринхофиллин может блокировать L-образные потенциалозависимые кальциевые каналы и ослаблять высвобождение кальция под влиянием кофеина и калия.9) Гирсутин может подавлять выделение кальция в эндотелиальные клетки, вызванное норадреналином или калием в диапазоне 3-30 микромоль (приблизительно 20-70%; меньшая сила действия, чем у 10 микромоль верапамила), хотя прямое связывание с кальциевыми каналами не было исследовано. Ринхофиллин не взаимодействует в значительной степени с активируемыми кальцием калиевыми каналами, хотя 30 микромоль ринхофиллина ускоряют медленное (C-образное) инактивирование потенциалозависимых калиевых токов во внеклеточной манере, функционально изменяя их в более похожие на A-образные калиевые каналы (те, которые быстро инактивируются). Алкалоиды напрямую взаимодействуют с ионными каналами, в частности, посредством ингибирования кальциевых каналов и возможного изменения медленных потенциалозависимых калиевых каналов на каналы, которые действуют подобно быстрым; это происходит при концентрации выше нормальной, которая обнаруживается в крови при пероральном приеме, при этом их физиологическая применимость относительно приема ункарии клюволистной не была доказана и является сомнительной.

Фармакология

Сыворотка

Пероральный прием 1-4 г/кг Йокукансан крысами (150-600 мг/кг ункарии клюволистной) повышает уровень в плазме (измеренный спустя час после приема) гейсошизина метилового эфира (2.1-9.0 нг/мл; 5.73-24.5 наномоль), ринхофиллина (1.8-10.8 нг/мл; 4.68-28.1 наномоль), изоринхофиллина (0.7 нг/мл при максимальной дозе; 1.8 наномоль), кориноксеина (1.9-14.5 нг/мл; 4.97-37.9 наномоль), гирсутина (0.6-1.6 нг/мл; 1.68-4.34 наномоль) и гирсутеина (1.0-6.0 нг/мл; 2.73-16.39 наномоль), но не изокориноксеина.10) Пероральный прием 37.5 мг/кг ринхофиллина крысами вызвал достижение максимального уровня ринхофиллина в сыворотке спустя три часа (Tmax) со значением концентрации в 351.5 нг/мл (Cmax), который нормализовался до исходного уровня по прошествии 8 часов.11) Все алкалоиды обнаруживаются в сыворотке после перорального приема, хотя при стандартной дозе ункарии клюволистной (Йокукансан) они достигают низкого наномолярного диапазона. Полное фармакокинетическое исследование самого растения, а не состава Йокукансан, до сих пор не было проведено (это важно, поскольку многие из этих составов содержат «вспомогательные» растения, которые повышают биологическую усвояемость основных фармакологических агентов, такие как лакрица или экстракт черного перца).

Метаболизм

В результате перорального приема 37.5 мг/кг ринхофиллина крысами, ринхофиллин гидроксилировался либо в 10-углерод, либо в 11-углерод ферментами цитохрома Р450 (CYP1A1/2, CYP2D и CYP2C, но не CYP3A4), которые затем оба глюкуронизировались в форму конечных продуктов 10-гидроксиринхофиллин 11-O-β-D-глюкуронид и 11-гидроксиринхофиллин 11-O-β-D-глюкуронид. Метаболизм в 11-гидрокси или в 10-гидрокси метаболит практически одинаков для обоих ринхофиллинов, а также их изомера, который подвергается подобному гидроксилированию и глюкуронизации.12) Гирсутеин и гирсутин подвергаются сходному гидроксилированию (посредством CYP2C) и глюкуронизации в результате перорального приема крысами. Все изученные алкалоиды подвергаются гидроксилированию ферментами цитохрома Р450 (предположительно, CYP2C), после чего следует глюкуронизация ферментами фазы II; на сегодняшний день никаких изменений пути метаболизма не обнаружено.

Распределение

На модели в лабораторных условиях или относительно проницаемости гематоэнцефалического барьера, гейсометиловый эфир может преодолевать гематоэнцефалический барьер со степенью проницаемости в 27.3%; выше, чем у остальных алкалоидов ункарии клюволистной. У крыс, подвергнутых действию Йокукансан (4 г/кг; 600 мг/кг ункарии клюволистной), выявлена обнаруживаемая концентрация гирсутеина в головном мозге (3.9 нг/г), кориноксеина (1.7 нг/г) и гейсошизин метилового эфира (5.9 нг/г), в то время как никакие другие метаболиты при данной дозе обнаружены не были, при этом только гейсошизин метиловый эфир был обнаружен при пероральной дозе 1 г/кг Йокукансан (150 мг/кг ункарии клюволистной) в количестве 1.6 нг/г. В результате перорального приема ринхофиллина в количестве 37.5мг/кг, он может достигать концентрации в мозге в 0.650+/-0.018 нг/г спустя три часа; поскольку ринхофиллин достигает 351.5 нг/мл в плазме, он обладает достаточно слабой степенью транспортирования в головной мозг. Большинство алкалоидов (при практически значимой низкой наномолярной концентрации в крови) не достигает головного мозга, при этом гейсошизин метиловый эфир достаточно хорошо абсорбируется, в то время как гирсутеин и кориноксеин обнаруживаются. Ринхофиллин (и, предположительно, изоринхофиллин) обладают слабой степенью транспортировки в мозг.

Выведение

Ринхофиллин и его метаболиты (глюкуронидированные формы) могут быть обнаружены в желчи после перорального приема, а спустя шесть часов количество достигает около 5.9% от принятой дозы; эти конечные продукты в значительной степени идентичны продуктам изоринхофиллина13), которые достигают 10% по истечении 12 часов. Общее количество ринхофиллина, выводимое с калом спустя 24 часа, приблизительно в пять раз выше количества, выводимого с мочой, при этом 12.6% принятой дозы ринхофиллина выводится с мочой (таким образом, около 63% пероральной дозы обнаруживается в кале по прошествии 24 часов, а около 25% остается в тканях спустя 24 часа). Эти числа сходны для изомеров, поскольку 71.6% и 13.8% изоринхофиллина обнаруживается в кале и моче соответственно спустя 24 часа. Гирсутеин и гирсутин (свободные и сопряженные формы) составляют около 14% и 26% от общей принятой дозы, которые выводятся с мочой, в то время как 35% и 46% выводятся с калом (при этом по прошествии 24 часов 52% и 28% остаются в тканях). Некоторое количество несопряженного и неметаболизированного ринхофиллина может быть обнаружено в моче и кале, при этом выводимый с калом изоринхофиллин в основном (80%) несопряжен и неметаболизирован, что, предположительно, связано со слабой абсорбцией в кишечнике. Гирсутеин и гирсутин также имеют неметаболизированные формы, обнаруживаемые в моче и кале. Выведение с мочой и калом вовлечено в обращение этих алкалоидов, при этом примерно одна часть выводимого с мочой приходится на пять частей выводимого с калом. Глюкуронидные метаболиты – наиболее выраженные конечные продукты, хотя в моче обнаруживается небольшое количество неизмененных алкалоидов.

Состояние сердечно-сосудистой системы

Сердечная ткань

Изоринхофиллин обладает антиаритмическими свойствами у крыс и морских свинок, когда аритмия вызвана уабаином или хлоридом кальция.14) Гирсутин в отдельности способен предохранять кардиомиоциты от повреждения вследствие недостатка кислорода (гипоксия; сниженная жизнеспособность до 45.1+/-2.1% от контроля) при 1 микромоль (76.8+/-2.1% жизнеспособности) и 10 микромоль (85.6+/-3.1 жизнеспособности), хотя защитное действие при 100 наномоль было незначительным, но все же в некоторой степени уменьшило нехватку ЛДГ (свидетельствует о слабом защитном действии на клеточную мембрану). Данный защитный эффект имел место за счет стимулирования активности супероксиддисмутазы, которая была снижена до 65.7 ед./мг белка вследствие гипоксии, до 77.4-102 ед./мг в диапазоне 0.1-10 микромоль.15) Алкалоиды технически являются кардиозащитными. Практическая значимость данной информации не известна в связи с тем, что требуемая концентрация превышает нормальную.

Эндотелий

Горячая вытяжка ункарии клюволистной (концентрация 2.5:1) способна расслаблять суженные эндотелиальные сосуды (норадреналин), независимо от того, имеет ли сосуд собственный неповрежденный эндотелий (18.67-80.13% расслабление при 40-400 мкг/мл), или он денудирован (0.43-18.55% в том же диапазоне концентраций; 59.75% при 4 мг/мл), достигая значений ЭК50 в 94 мкг/мл и 2.4 мг/мл. Данное расслабляющее действие не устраняется в результате вымывания, при этом более низкие концентрации (неповрежденный эндотелий) полностью блокируются NMMA, свидетельствуя о вовлечении окиси азота; ацетилхолиновые рецепторы не вовлечены. Гейсошизин метиловый эфир способен расслаблять суженный адреналином эндотелий с ЭК50 в 744 наномоль, с силой действия, примерно в 14 раз выше, чем у гирсутина (10.6 микромоль) и 10 раз выше, чем у гирсутеина (7.6 микромоль). Другие алкалоиды в отдельности были слабее, имея значения ЭК50 в 10.47 микромоль (изоринхофиллин), 31.1 микромоль (ринхофиллин), 34.2 микромоль (изокориноксеин) и 37.1 микромоль (кориноксеин); подобно горячей вытяжке, низкие концентрации всех алкалоидов полностью ингибируются L-NAME (N-нитро-L-аргинин-метилэфир, ингибитор окиси азота), в то время как более высокие концентрации – нет.16) Алкалоиды ункарии клюволистной снижают кровяное давление посредством одного из двух механизмов, либо блокируя кальциевые каналы (предотвращая их сжимающее действие), либо посредством высвобождения окиси азота, что ведет к расслаблению. Концентрации, необходимые для блокировки кальциевых каналов, намного превышают концентрации, обнаруживаемые при приеме растения, при этом низкие концентрации гейсошизин метилового эфира и гирсутеина (полностью опосредованы окисью азота) наиболее актуальны для перорального приема растения. Кориноксеин (5-50 микромоль) уменьшает разрастание гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) в ответ на тромбоцитарный фактор роста (ТФР) до 25-88% и синтез ДНК из ТФР до 32.8-76.9%; это связано с ингибированием активности ERK1/2, поскольку действие активации MEK, PLCγ1 или протеинкиназы B и рецептора на ТФР не подвергалось влиянию. Концентрации кориноксеина, превышающие норму, могут снижать разрастание гладкомышечных клеток сосудов, что представляет собой механизм, замедляющий развитие атеросклероза.

Красные кровяные клетки

За счет своих антиокислительных свойств, ункария клюволистная способна снижать пероксидацию липидов в мембрану красной кровяной клетки в диапазоне концентрации 250-1000 мкг/мл (полная защита при 1000 мкг/мл), при этом доза ункарии клюволистной в 571 мг/кг перорально у крыс способна предотвращать 20-30% пероксидации липидов в красные кровяные клетки вне организма (экстрагированы спустя 120-240 минут после приема). Антиокислительные свойства служат для защиты красных кровяных клеток, что наблюдается у крыс в результате перорального приема основного экстракта растения.

Неврология

Механизмы

И (+)-катехин, и (-)-эпикатехин из этого растения могут ингибировать MAO-B со значениями ИК50 в 88.6 микромоль и 58.9 микромоль и Ki в 74 микромоль и 21 микромоль соответственно. Несмотря на низкую силу действия катехинов, 50% метанольный экстракт ункарии клюволистной способен ингибировать MAO-B со значением ИК50 в 30 мкг/мл[31], что свидетельствует о наличии других биологически активных веществ, поскольку (+)-катехин и (-)-эпикатехин представлены в количестве только 0.25% и 0.14% сухого веса, соответственно. В то время как катехины, скорее всего, неактивны в практических ситуациях (слишком высокая концентрация), полный метанольный экстракт активен при низких концентрациях. Он, предположительно, активен в организме, но это требует доказательств в дальнейшем.

Глутаминергическая нейропередача

Алкалоиды из ункарии клюволистной в одном иcследовании не проявили никакой связывающей способности для NMDA-рецепторов в концентрации до 100 микромоль, при этом не могли в значительной степени ингибировать всасывание кальция глутаматом более чем на 20% при 100 микромоль.17) Данное исследование также испытывало изоринхофиллин, но не ринхофиллин, а другое исследование рассматривало оба алкалоида (в ооцитах ксенопуса, выражающих NMDA-рецепторы), которые снизили NMDA-вызванные токи до 25.5-54.9% и 33-60.3% при 3-100 микромоль соответственно; значения ИК50 были измерены при 48.3 микромоль (диапазон в 35.4–65.8 микромоль) и 43.2 микромоль (диапазон в 26.0–72.0 микромоль) соответственно в условиях наличия 100 микромоль NDMA и не являлись ни потенциалозависимыми, ни обладающими зависимым от использования эффектом, ни измененными NMDA-модуляторами, такими как спермин, дитиотреитол, цинк или изменения pH. Антагонизм NDMA был отмечен в других исследованиях с использованием экстракта растения, при этом в лабораторных условиях метанольный экстракт растения в количестве 1-10 мкг/мл способен ингибировать токи, вызванные и глутаматом (16.5-27.2%; не зависит от концентрации), и NMDA (37.3-45%; зависит от концентрации) в гиппокампальных клетках18), которые имитируются алкалоидами. Исследование, которое отметило ингибиторное действие ринхофиллина и изоринхофиллина против NMDA-токов, не обнаружило ингибиторное действие против каината или AMPA-опосредованных токов, при этом метанольный экстракт также не ингибирует эти токи; можно даже сказать, что 1-10 мкг/мл метанольного экстракта оказывали слабое (10-20%) усиливающее действие на AMPA-токи. Хотя одно из исследований не обнаружило никакого действия, предполагается, что алкалоиды данного растения являются ингибиторами NMDA-рецептора. В то время как значения ИК50 значительно выше тех, что обычно наблюдаются в головном мозге, возможно, что слабое ингибирование (менее 20%) может происходить при высоких дозах. Каинатовые рецепторы не подвергаются воздействию, при этом низкие концентрации метанольного экстракта могут слабо усиливать AMPA-рецепторы.

ГАМК-эргическая нейропередача

Передача сигнала ГАМКA оказывает терапевтическое воздействие при эпилепсии и во время пароксизма, когда чувствительность этих рецепторов снижена, поскольку периодическая активация мшистых волокон высвобождает цинк в синапс, что блокирует передачу сигнала ГАМКA. Уровень рецептора не подвергается влиянию (на крысиной модели пароксизма, вызванного каиновой кислотой), при этом ункария клюволистная не меняет уровень рецептора ГАМКA ни на протяжении короткого промежутка времени19), ни спустя шесть недель перорального приема. Взаимодействие с ГАМК-эргической передачей сигнала не известно.

Холинергическая нейропередача

Ацетоновая вытяжка ункарии клюволистной ингибирует ацетилхолинэстеразу в диапазоне концентрации в 600 мкг/мл до 25.9+/-0.43%; наиболее эффективной молекулой является транс-анетол (8.2-39.2% ингибирование при 30-150 мкг/мл), но она значительно слабее, чем такрин в качестве препарата сравнения (94.1% ингибирование при 30 мкг/мл). Гейсошизин метиловый эфир обладает большей силой действия в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы с ИК50 в 3.7+/-0.3 микромоль (неконкурентное ингибирование), в то время как другие исследованные алкалоиды (гирсутеин, гирсутин, валлезияхотамин, кориноксеин, цисокориноксеин и изоринхофиллин) не были в значительной степени эффективными. Гейсошизин метиловый эфир обладает способностью существенно ингибировать ацетилхолинэстеразу. Снижение ацетилхолинэстеразы, связанное с когнитивной функцией, может быть ослаблено в результате перорального приема дозы ункарии клюволистной, достаточной для ослабления амнезии.20) Изменения холинергической нейропередачи, сопровождающиеся нейротоксичностью, ослабляются за счет влияния данного растения на нейротоксичность.

Серотонинергическая нейропередача

Гейсошизин метиловый эфир – это алкалоид ункарии клюволистной, который действует на рецепторы 5-HT1A. Он способен вытеснять связывание 8-OH-DPAT с рецептором со значением ИК50 и Ki в 904 наномоль и 517 наномоль (соответственно) и активировать рецептор в диапазоне концентрации 0.1–100 микромоль (хотя обладает 40% силой действия, как серотонин сам по себе); это было отмечено в других исследованиях, где сообщалось о значении Ki в 800 наномоль дл рецепторов 5-HT1A и ЭК50 для их активации в 4.6+/-7 микромоль, при этом максимальная активация достигалась (Emax) при 85+/-3% силы действия 1 микромоль серотонина.21) Здесь имеет место аффинность для 5-HT2C (Ki 900 наномоль), который затем подвергаются ингибированию, обладая ИК50 в 5.07+/-0.41 микромоль, хотя более высокие концентрации (20 микромоль) обладают слабыми активирующими способностями, свидетельствуя о том, что вещество представляют собой частичный агонист. Здесь также имеет место аффинность для 5-HT2A (Ki 1.4 микромоль), который затем подвергается ингибированию; значение ИК50 равняется 4.87+/-0.44 микромоль, при этом снова высокие концентрации (20 микромоль) проявили себя как слабые агонисты (и, таким образом, были частичными агонистами). 5-HT7 также ингибируется с ИК50 в 610+/-290 наномоль (блокирование связывания серотонина)[43] и 340 наномоль (блокирование связывания ЛСД)22), при этом способность гейсошизин метилового эфира блокировать вызванную серотонином выработку циклического аденозинмонофосфата несущественно слабее (ИК50 6 микромоль). Кориноксеин, изокориноксеин, ринхофиллин и изоринхофиллин не взаимодействуют с рецептором 5-HT1A до 100 микромоль, в то время как гирсутеин и гирсутин были слабо эффективными (блокирование 40% связывания 8-OH-DPAT при 100 микромоль, при этом гейсошизин метиловый эфир был абсолютен при 10 микромоль). При исследовании полного состава Йокукансан до 200 мкг/мл (когда ункария клюволистная является посредником подобного серотонину действия), влияния ни на рецепторы 5-HT2B, ни на транспортировщик серотонина обнаружено не было. Что касается уровня рецепторов, гейсошизин метиловый эфир является мощным агонистом рецепторов 5-HT1A, в то же время ингибируя рецепторы 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT7 в аналогичном диапазоне концентрации, при этом, предположительно, может быть частичным агонистом в высоких дозах. Данный профиль достаточно близок к антипсихотическому препарату арипипразолу. Основное традиционное комплексное лечение, частью которого является ункария клюволистная (Йокукансан), рекомендуется для снижения агрессии у пожилых людей с деменцией; агрессия связана с дисфункцией в серотониновой нейропередаче, а Йокукансан причастен к изменению серотониновой системы (частичный агонист 5-HT1A, не оказывает влияния на 5-HT2A), которое снижает симптомы агрессии у грызунов, при этом его действие против агрессии блокируется ингибированием рецептора.23) И однократный, и непрерывный прием на протяжении четырех недель 75-150 мг/кг ункарии клюволистной у зоосоциально изолированных крыс снижал агрессию вследствие изоляции в дозозависимой манере, при этом 75-150 мг/кг были эффективны как 500-1000 мг/кг Йокукансан. Выделенный гейсошизин метиловый эфир (75-300 мкг/кг; эквивалентен 53-212 мг/кг Йокукансан) не смог моментально уменьшить агрессию (но был эффективен спустя две недели) и улучшить социальное поведение в течение всего времени; и ункария клюволистная, и выделенный гейсошизин метиловый эфир обладают действием, которое блокируется антагонистом рецептора 5-HT1A. В связи с тем, что он представляет собой частичный агонист рецепторов 5-HT1A, гейсошизин метиловый эфир обладает действием против агрессии при пероральной дозе, что было обнаружено при использовании растения ункария клюволистная и средства традиционной медицины Йокукансан.

Адренергическая нейропередача

Гейсошизин метиловый эфир не проявил аффинность для адренергических рецепторов α1 в концентрации ниже 10 микромоль, хотя отборочное исследование на клетках простаты крыс выявило, что ринхофиллин и кориноксеин (а также их изомеры) обладают аффинностью для рецепторов α1 в манере, близкой к тамсулозину, свидетельствуя об ингибировании.24) Что касается рецепторов a2, небольшое число алкалоидов продемонстрировали ингибиторную активность против субэлемента α2A в частности (не обладая аффинностью ни для рецепторов α1, α2B или α2C, ни для β-адренергических рецепторов) со значениями ИК50 в 2.4 мкг/мл (гейсошизин метиловый эфир), 32 мкг/мл (гирсутеин) и 17 мг/мл (гирсутин). Адренергический рецептор α2A в частности ингибируется гейсошизин метиловым эфиром и это характерно для индольных алкалоидов (гирсутина и гирсутеина); гейсошизин метиловый эфир может быть активным централизованно, в то время как другие могут быть активны периферически.

Допаминергическая нейропередача

Гейсошизин метиловый эфир в одном исследовании не смог продемонстрировать аффинность для рецепторов D2 в концентрации менее чем 15 микромоль (посредством замещения лиганда спиперона)25), хотя в отношении D2L он может активировать передачу сигнала с ЭК50 в 4.4+/-3.6 микромоль, достигая максимальной силы действия в 50+/-15% от действия равного количества допамина; несущественно меньше, чем у препарата арипипразола со значением ЭК50 в 7.64+/-0.33 микромоль, но с Emax в 68.6+/-13.7%; и снова подобно арипипразолу, гейсошизин метиловый эфир обладает нетипичной способностью активировать только 53.9% клеток (что блокируется галоперидолом), и в высоких концентрациях (20 микромоль) продемонстрировал слабый ингибиторный потенциал. Гейсошизин метиловый эфир обладает достаточно высокой аффинностью для рецептора D2, но представляет собой всего лишь частичный агонист этого рецептора (половинная сила действия допамина самого по себе), и может оказывать слабое подавляющее действие в высоких дозах; он считается выборочным, опять же подобно антипсихотическому средству арипипразолу.

Нейропротективное действие

Что касается полного экстракта растения, ункария клюволистная обладает нейропротективным действием против NMDA-опосредованной эксайтотоксичности в концентрациях ниже 20 мкг/мл водного экстракта или 1 мкг/мл метанольного экстракта; Йокукансан в целом является нейропротективным, и это в первую очередь связано с ункарией клюволистной и солодкой уральской (лакрицей), поскольку защитное действие атрактилодеса ланцетного слабое, а другие компоненты неактивны. 5-10 микромоль небольшого числа алкалоидов (гирсутеина, гирсутина, гейсошизин метилового эфира и ринхофиллина) в первичных нейронах способны ослаблять вызванную глутаматом нейронную смерть примерно наполовину при максимальной концентрации; это не было связано с ингибированием NMDA-рецепторов в этих исходных нейронах. Данное исследование отметило, что сила действия при 20 мкг/мл была сопоставимой между ункарией клюволистной и солодкой уральской (лакрицей), при этом в другом исследовании в клетках PC12 (не выражающих основные субэлементы NMDA-рецепторов) 200 мкг/мл ункарии клюволистной оказывали более сильное защитное действие, связанное с сохранением глутатиона. Кориноксеин дважды продемонстрировал то, что он не оказывает нейропротективное действие, в то время как другие алкалоиды (ринхофиллин, изоринхофиллин, изокориноксеин) оказывают значительное нейропротективное действие исключительно против глутамата в диапазоне 100-1000 микромоль, хотя, несмотря на защитное действие при 10микромоль в исходных нейронах, гирсутин и гирсутеин не смогли понизить токсичность глутамата в гранулярных клетках мозжечка. Индольные алкалоиды (но не оксиндольные) обладают нейропротективным действием против глутамата, и предполагается, что это может не зависеть от возможной блокировки рецепторов (но связано с сохранением глутатиона в клетках).

Нейровоспаление

Если рассматривать отдельные алкалоиды, гирсутин способен подавлять воспалительную реакцию из-за липополисахаридов в гиппокампе, что определено выработкой окиси азота и ИЛ-1β.26) В первоначальных глиальных культурах стимулирование липополисахаридов также может ингибироваться ринхофиллином в диапазоне 3-30 микромоль в зависимой от концентрации манере (как определяется PGE2; для возбуждения ЦОГ-2 необходимо 10микромоль), при этом ослабляются воспалительные изменения уровня NF-kB, ФНО-α и ИЛ-1β. Кориноксеин и изокориноксеин, а также винкозид лактам, равносильны в вышеуказанном диапазоне (ИК50 13.7-19 микромоль), в то время как 18,19-дегидрокориноксеин и его эпимер – нет (ИК50 более чем 100микромоль). В микроглии N9 ринхофиллин и изоринхофиллин могут подавлять активацию липополисахаридами этих глиальных клеток в диапазоне концентрации 0.3-30 микромоль (16.6-58.7% для ринхофиллина и 18.9-63.2% для его изомера), при этом 1-3 микромоль эффективны так же, как и 10микромоль ресвератрола в качестве препарата сравнения. Значения ИК50 достигали ингибирования секреции ФНО-α (12.1 и 2.3 микромоль соответственно) и секреции ИЛ-1β (6.1 и 3.3 микромоль), что связано с ингибированием фосфорилирования ERK и p38. Алкалоиды обладают общими противовоспалительными свойствами против стимулирования микроглии липополисахаридами, при этом эффективные концентрации достаточно низкие, чтобы быть актуальными для перорального приема. Микроглиальное воспаление (определенное иммунореактивностью) в ответ на вызванные каинатом пароксизмы у крыс было снижено в результате перорального приема 500-1000 мг/кг ункарии клюволистной (7.86:1 концентрированный водный экстракт) в течение трех дней, при этом обе дозы были в равной степени эффективны и ни одна из доз не дала значительных отличий от контрольной группы (то есть полное статистическое предотвращение нейровоспаления, вызванного каинатом).27) Выраженность нейрональной и индуцибельной NO-синтазы была также полностью устранена обеими дозами по сравнению с каинатовым контролем, что было сопоставимо с группой, не принимавшей каинат, при этом в других исследованиях иные воспалительные биомаркеры (активность AP-1 и NF-kB) были значительно снижены и ункарией клюволистной, и выделенным ринхофиллином в ответ на каинат, в то время как митоген-активируемые протеинкиназы не подверглись действию (и каината, и ункарии клюволистной). Предполагается, что это лежит в основе антиэпилептического действия ункарии клюволистной, поскольку белки биомаркеров, белки S100B (высвобождаемые из поврежденных астроцитов и причастные к патологии пароксизмов) не повышались у крыс, принимавших каинат и ункарию клюволистную, свидетельствуя о том, что астроциты (медиаторы нейровоспаления) не были повреждены. Нейровоспаление, вызванное каинатом, практически полностью предотвращается пероральным приемом ункарии клюволистной, что связано с противовоспалительным действием, поскольку каинатовый рецептор не блокирован (смотри раздел глутаминергическая нейропередача).

Двигательная активность

75-300 мкг/кг выделенного гейсошизин метилового эфира однократно или ежедневно в течение двух недель не меняет двигательную активность или физические симптомы у здоровых крыс, хотя более высокие дозы подавляют спонтанную двигательную активность (30 мг/кг), судороги28) и судорожные движения головы (10-30 мг/кг); отсутствие активности наиболее существенно, поскольку 75-300 мг/кг соотносятся с 9-36 мг/кг ункарии клюволистной, при этом пероральный прием мышами 500-2000 мг/кг водного экстракта растения не вызывает значительных изменений двигательной активности.

Тревога и стресс

Водный экстракт ункарии клюволистной в дозе 100-200 мг/кг перорально в течение одной недели перед дополнительным испытанием каскадным лабиринтом у крыс вызывает анксиолитический эффект, либо сопоставимый, либо незначительно больший, чем у препарата сравнения (буспирон в дозе 1 мг/кг) в манере, полностью опосредованной рецепторами 5-HT1A (полностью блокируется WAY 100635; флумазенил неэффективен);29) такая сравнительная эффективность была отмечена после недели приема, хотя однократная доза также была эффективной. Активация 5-HT1A (за счет гейсошизин метилового эфира) оказывает анксиолитическое действие с силой, сопоставимой с препаратом сравнения буспироном (буспар).

Память и познание

У крыс, принимавших вызывающий амнезию препарат скополамин, 250 мг/кг ацетоновой вытяжки могут снижать амнезию до 78.2%, что определяется тестом пассивного избегания; это, предположительно, связано с транс-анетолом, который равен по силе действия такрину (оба при пероральном приеме 2.5 мг/кг), несмотря на то, что транс-анетол намного слабее в ингибировании ацетилхолинэстеразы. Доза 200-400 мг/кг 70% водно-спиртового экстракта ункарии клюволистной, но не 100 мг/кг, способна сохранять когнитивную активность у крысиной модели болезни Альцгеймера (вызванное галактозамином когнитивное нарушение), когда принимаются на протяжении восьми недель; это связано с сохранением концентрации глутатиона и ацетилхолина.30) За счет нейропротективного действия может оказывать в некоторой степени противоамнестический эффект.

Эпилепсия и судороги

Одно из первостепенных применений ункарии клюволистной в традиционных медицинах – это лечение судорог и эпилепсии. Инъекции каиновой кислоты вызывают временные дольные пароксизмы у крыс и мышей с фенотипом, сходным с эпилептическими пароксизмами у людей, и, таким образом, представляет собой модель эпилептических пароксизмов для исследования, при этом процесс эпилептических пароксизмов связан с разрастанием глиальных клеток (астроцитов), гибелью нейронов (гиппокампальной) и феноменом, известным как спраутинг мшистых волокон, когда немиелинизированные аксоны в гиппокампе перевозбуждены, что благоприятно для патофизиологии эпилептических пароксизмов. Инъекции ункарии клюволистной значительно ослабляют вызванные каиновой кислотой пароксизмы (250-1000 мг/кг экстракта корня), когда применяются за 15 минут до вызова пароксизма31), при этом трехдневные инъекции последней дозы, за 30 минут до введения каиновой кислоты, способны облегчать эпилепсию (лицевая миоклония, отряхивания мокрой собаки, тремор лапы) до 54-65% (ункария клюволистная в дозе 1000 мг/кг) или до 65-70% (ринхофиллин в дозе 250 мкг/кг), первая из которых сопоставим по силе действия с препаратом сравнения вальпроатом (250 мг/кг), в то время как ринхофиллин оказывает более сильный защитный эффект. 1000 мг/кг 70% спиртового экстракта, принимаемые крысами с пищей в течение двух недель до пароксизмов, способны статистически нормализовать отряхивания мокрой собаки, вызванные каиновой кислотой, при этом эффективность была отмечена и в других исследованиях при пероральном приеме ункарии клюволистной (1000 мг/кг спиртового экстракта) в течение шести недель у крыс. Пероральный прием ункарии клюволистной подтвердил снижение пароксизмов у крыс, при этом он был настолько эффективным, что значительно ослаблял физические симптомы (сила действия, близкая к валпроату) и почти нормализовал биохимические маркеры воспаления, связанные с каиновой кислотой. Внутрибрюшинные инъекции растения (1000 мг/кг водного экстракта), вводимые крысам за 15 минут до введения каиновой кислоты (для вызова пароксизма) выявили, что, если измерять спустя три часа после вызова пароксизма, и в лобной доле, и в гиппокампе пароксизм снижает уровень двух белков (фактор ингибирования миграции макрофагов и циклофилин A), в то время как прием растения или выделенного ринхофиллина (250 мг/кг) был способен повышать их уровень свыше контрольного. Также наблюдается, что белки S100B (их выделение из астроцитов, когда те повреждены, обуславливает эпилептические изменения в головном мозге) повышаются во время пароксизмов и значительно снижаются при пероральном приеме ункарии клюволистной (пероральный прием 1000 мг/кг) в гиппокампе до 63.5% (CA1), 77% (CA3) и 85.5% (зона хилуса) по сравнению с контролем каиновой кислоты. Пероральный прием 70% спиртового экстракта (1000 мг/кг в течение двух недель) способен устранять вызванные каиновой кислотой скачки активности, при этом значительно ослабляя смерть клеток и разрастание глиальных клеток в гиппокампе, что связано со снижением спраутинга мшистых волокон (49.8+/-2.7% повышение у контроля каиновой кислоты; 17.3+/-1.1% у группы, принимающей ункарию). Имеет место снижение магнитуд передачи сигнала в гиппокампе и снижение активации мшистых волокон, и в связи с этим не обнаруживается ни разрастание глиальных клеток, ни высвобождение белков из этих глиальных клеток (которые причастны к патологии пароксизмов), что свидетельствует о противовоспалительном действии на уровне микроглии, что может лежать в основе антиэпилептического действия.

Инсульт и ишемия

Внутрибрюшинные инъекции ункарии клюволистной в количестве 250-1000 мг/кг (70% метанольный экстракт; 0.074% ринхофиллина) во время церебральной ишемии и снова через 90 минут вызывают 70.5-75.6% сохранение нейронов в гиппокампе независимо от дозы и связывается с меньшим количеством воспалительных биомаркеров (возбуждение простагландина Е2, ФНО-α, ЦОГ-2).32) Дозозависимость не была выявлена, хотя минимальная доза (100мг/кг) была неэффективна. Может обладать в некоторой степени противоишемическими свойствами, что требует дальнейших исследований; сила действия и практическая значимость на сегодняшний день не известны.

Привыкание

Пероральный прием Йокукансан (850 мг/кг), ункарии клюволистной (150 мг/кг) или выделенного гейсошизин метилового эфира (150 мкг/кг) ослабляет физические симптомы отмены морфина; что касается активности, лакрица, получаемая из солодки уральской, и ее биологически активное вещество (глицирризин в количестве 9.6 мг/кг) незначительно более биологически активны (свидетельствует о том, что оба растения вносят вклад в действие Йокукансан).33) Вышеперечисленные эффекты связаны со взаимодействием с α2-адренергической передачей сигнала, поскольку Йокукансан (12.5-200 мкг/мл) продемонстрировал связывающую способность и антагонизм данному рецептору (и обоим α1, но не β-адренергическим рецепторам) и особенно субэлементу α2A (не влияя на α2B или α2C). Антагонизм прослеживался и у солодки уральской (ИК50 36.3 мкг/мл), и у ункарии клюволистной (ИК50 131 мкг/мл) с наибольшей силой действия за счет 18β-глицирретиновой кислоты (47 мкг/мл) и гейсометилового эфира (2.4 мкг/мл) соответственно.

Воспаление и иммунология

Макрофаги

В выделенных макрофагах RAW264.7, ункария клюволистная способна подавлять активацию NF-kB (протеинкиназа B и все три митоген-активируемые протеинкиназы также были подавлены) за счет стимуляции липополисахаридов в диапазоне концентрации 500-2000 мкг/мл с практически полным снижением выработки азота при максимальной концентрации, но более слабым ингибированием секреции ИЛ-1β.34) Обладает возможным противовоспалительным действием на уровне макрофагов, хотя значительности отмечено не было (сила действия, от низкой до умеренной, и требуемая концентрация выше оптимальной).

Дендритные клетки

В выделенных дендритных клетках, ункариновая кислота C (URC) способна повышать выраженность широкого диапазона рецепторов (CD1a, CD38, CD40, CD54, CD80, CD83, CD86, HLA-DR и DC-Lamp) в диапазоне концентрации 0.1-10 микромоль, при этом в зрелых дендритных клетках 100 наномоль ункариновой кислоты C может повышать выработку ИЛ-12p70, практически в шесть раз превышающую контроль (10 наномоль неактивны, при этом 1 микромоль менее активен), в то время как блокирование передачи сигнала TLR4 подавляет это действие до 65-80% (блокирование TLR2 несущественно подавляет передачу сигнала). Моноциты и незрелые дендритные клетки склонны выражать рецепторы TLR2 и TLR4 в высокой степени, но выраженность снижается в процессе созревания; снижение, наблюдаемое при использовании ункариновой кислоты C (100-500 наномоль), меньше, чем у липополисахаридов, что приводит к сравнительно высокому уровню TLR4 мРНК в созревших дендритных клетках. Это активирование дендритных клеток посредством рецепторов TLR2/TLR4 было отмечено при использовании урсоловой кислоты и ункариновой кислоты D в равной степени и в манере, которая усиливается интерфероном-γ.35) Это содействие выработке клеток Th1 зависит от ИЛ-12 и блокирует ИЛ-12p70 (после TLR2/TLR4), предотвращая вышеперечисленное. Считается, что тритерпеноиды этого растения могут действовать на поверхность рецепторов дендритных клеток (TLR4 и части TLR2), стимулируя их активность, что приводит к смене профиля T-клеток с Th2 на Th1. Это зависит от ИЛ-12 и обладает достаточной силой действия (происходит на уровне, сопоставимом с липополисахаридами в наномолярном диапазоне).

T-клетки

В одном исследовании, дендритные клетки были накачаны ункариновой кислотой C во время процесса созревания. Ункариновая кислота способствует выработке клеток Th1 с незначительным повышением выработки интерферона-γ по сравнению с липополисахаридным контролем, но цитотоксичность этих T-клеток (CD8+) по отношению к опухолевым клеткам T2 была повышена. Данное повышение числа клеток Th1 в равной степени было отмечено в отношении урсоловой кислоты, когда ей были накачены дендритные клетки. T-клетки, которые были подвергнуты действию ункариновых кислот на дендритные клетки, обладают повышенной цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам; свойство клеток Th1.

Аллергические реакции

Атопический дерматит (экзематозное заболевание кожи, характеризующееся сухой и зудящей кожей) подвергается воздействию T-клеток, при этом клетки Th1 положительно содействуют аллергической реакции на хронический дерматит, в то время как клетки Th2 вызывают кратковременную реакцию (обычно упоминается как аллергический или контактный дерматит). На мышиной модели атопического дерматита (вызванная динитрофторбензолом контактная гиперчувствительность у мышей линии NC/Nga) водный экстракт ункарии клюволистной (2.35% растения) в дозе 100-300мг/кг перорально в течение шести недель после повышения чувствительности динитрофторбензолом был способен ослаблять образование повреждений кожи по сравнению с контролем (48-53% после 3 недель и 53-55% после 5) без очевидной дозозависимости и с силой действия, незначительно большей, чем у 3 мг/кг преднизона (24% и 32% на два момента времени). Ункария клюволистная не ослабляет повышение иммуноглобулина E и ИЛ-4, наблюдаемое при повышенной чувствительности, но предотвращает повышение интерферона-γ (при этом добавления интерферона-γ самого по себе мышам под действием динитрофторбензола было достаточно, чтобы вызвать реакцию), свидетельствуя о том что она подавляет обусловленные Th1 аллергические реакции, но не Th2. Предполагается, что ункария клюволистная может играть роль в лечении и предотвращении хронического атопического дерматита за счет подавления гиперактивности клеток Th1, хотя предварительные результаты свидетельствуют о том, что контактный дерматит не поддается действию.

Взаимодействие с окислением

Общие сведения

При анализе дифенилпикрилгидразила, ункария клюволистная обладает антиокислительным действием с ИК50 в 14.3 мкг/мл; она была более эффективна, чем Йокукансан (206.2 мкг/мл) и Йокукансан с исключенной ункарией клюволистной (244.3 мкг/мл) и превосходила препарат сравнения Витамин E (ИК50 24.5 микромоль).

Супероксид

Супероксид (O2-) может быть неферментативно ослаблен ункарией клюволистной со значением ИК50 в 18.3 мкг/мл, при этом она является наиболее сильнодействующим растением в Йокукансан, поскольку состав обладает значением ИК50 в 67.7 мкг/мл, а исключение ункарии клюволистной из состава ослабляет его до 92.4 мкг/мл. Сила действия этого растения близка к кверцетину (18.7 микромоль), но больше, чем у эпикатехина (175.2 микромоль) и кофеиновой кислоты (141.7 микромоль). Растение в целом сопоставимо по антиокислительной силе действия с квертецином вне организма, свидетельствуя о том, что обладает более высокой биологической активностью.

Гидроксильный радикал

Как свидетельствует разрушение деоксирибозы (модель для определения антиокислительного действия гидроксильного радикала) в присутствии ЭДТК, ункария клюволистная ингибирует окисление (ИК50 в 2.2 мг/мл; сила действия, близкая к квертецину в дозе 1.9 микромоль) в манере, которая усиливается исключением ЭДТК (до ИК50 в 1.3 мг/мл); это, предположительно, связано со способностью ункарии клюволистной хелатировать минералы и препятствовать связыванию феррозин-железа с ИК50 в 1.3 мг/мл. Обладает умеренными свойствами поглощения гидроксильного радикала, а также способностью к хелатированию металлов.

Липопероксидация

В гомогенате крысиного мозга, при определении действия ункарии клюволистной против липопероксидации (посредством образования побочных продуктов перикисного окисления липидов), она подавляла липопероксидацию с ИК50 в 19.1 мкг/мл и представляет собой причинный фактор Йокукансан, поскольку состав обладает ИК50 в 124.7 мкг/мл, а удаление ункарии клюволистной из состава повышает ИК50 до 368.6 мкг/мл; данное действие растения более сильное, чем у витамина Е в качестве препарата сравнения (153.7 микромоль), но не у кверцетина (3.1 микромоль). Также снижает пероксидацию липидов при испытании за пределами организма, что может также наблюдаться при пероральном приеме (смотри раздел состояние сердечно-сосудистой системы, красные кровяные клетки).

Взаимодействие с раковым метаболизмом

Механизмы

Ункариновые кислоты (C-E) способны ингибировать фосфолипазу Cγ1 со значением ИК50 в диапазоне 9.5−44.6 микромоль (наибольшая сила действия у ункариновой кислоты E)[17], в то время как A-B сравнительно слабее (35.66-44.55 микромоль36)); ингибирование данной фосфолипазы представляет собой подходящую цель для антипролиферативной терапии, так как фосфолипаза содействует раковым клеткам и способствует разрастанию. Ункариновые кислоты (тритерпены с молекулами фенольной кислоты) представляют собой мощные ингибиторы фосфолипазы Cγ1, чем обеспечивают действие антипролиферативного механизма.

Разрастание и ангиогенез

В раковых клетках, которые обычно сверхэкспресируют фосфолипазу Cγ1 (рак толстого кишечника HCT-15, рак молочной железы MCF-7, рак легкого A549 и рак мочевого пузыря HT-1197), ункариновые кислоты могут подавлять их разрастание с ИК50 в 0.5−6.5 мкг/мл; наибольшей силой действия (ИК50 в 500 наномоль) обладает ункариновая кислота E на клетки рака толстого кишечника. В раковых клетках, которые сверхэкспресируют фосфолипазу Cγ1, тритерпены могут подавлять их разрастание за счет ингибирования фосфолипазы Cγ1 Что касается ангиогенеза, 70% спиртовой экстракт корня в клетках ЭКПВЧ выявил, что концентрации до 100 нг/мл усиливают разрастание клеток (21.1%), достигая 45.5% при 10мкг/мл; данное пролиферативное действие было заблокировано антителами против ФРЭС и основного фактора роста фибробластов. Миграция клеток ЭКПВЧ также была увеличена в 9.7 раз при 25 мкг/мл, при этом ункария клюволистная повысила выраженность ФРЭС и основного фактора роста фибробластов мРНК и секрецию в диапазоне концентрации 1-100 мкг/мл (основной фактор роста фибробластов был более подвержен действию). Данное действие относительно ангиогенеза 70% спиртового экстракта было подтверждено у мышей, инъецированных 25 мкг экстракта, когда он способствовал образованию кровеносных сосудов с силой действия, близкой к 100нг основного фактора роста фибробластов. Некоторые составляющие растения высоко ангиогенны, что теоретически благоприятно для заживления ран, но не для разрастания опухолевых клеток. Практическое значение этих данных не известно, но сила действия свидетельствует о том, что они актуальны для приема (исходя из того, что в корне и крючках содержатся одинаковые биологические активные вещества)

Рак толстого кишечника

Метанольный экстракт ункарии клюволистной обладает умеренными (15.8%) ингибиторными способностями против разрастания клеток HT-29 в концентрации 500 мкг/мл, хотя в другом типе клеток рака толстого кишечника (HCT-15), которые сверхэкспресируют Cγ1, ункариновые кислоты снизили разрастание со значением ИК50 в 1.4 мкг/мл (ункариновые кислоты A и B), 1.9 мкг/мл (ункариновая кислота C), 2.5 мкг/мл (ункариновая кислота D) и 500 нг/мл (ункариновая кислота E). Потенциальное антипролиферативное действие связано с ингибированием фосфолипазы Cγ1, но в клетках, в которых она не сверхвыражена, оно не является сильным. Практическая значимость этих данных и их применение в отношении предотвращения рака не определены.

Взаимодействие с болезненными состояниями

Болезнь Альцгеймера

При исследовании совместно с белковыми волокнами, связанными с болезнью Альцгеймера (Aβ1-40 и Aβ1-42) в количестве 10 мкг/мл, ункария клюволистная способна препятствовать образованию волокон с ингибированием в 38.9-50.3% и нарушать устойчивость существующих волокон с силой действия в 77.2-87.7%, при этом оба значения относятся к Aβ1-40 (Aβ1-42 незначительно более устойчив); этот эффект также был отмечен у куркумы длинной, корицы китайской и пиона древовидного с несущественно меньшей силой действия. Что касается тау-протеинов, ринхофиллин и его изомер не меняют их общую концентрацию в лабораторных условиях в дозе 100 микромоль, хотя изоринхофиллин был однажды причастен к стимулированию аутофагии α-синуклеина (белка) в нейронных клетках в манере, зависимой от мишени рапамицина, но независимой от беклина-1.37) В нейронах, инкубированных совместно с Aβ25–35 для определения цитотоксичного влияния этого белка на клетки PC12, коинкубация с алкалоидами ункарии клюволистной выявила, что исходный экстракт (в частности молекулы бутаноловой фракции) оказывали защитное действие в диапазоне 10-50 мкг/мл (но не 1 мкг/мл), частично сохраняя жизнеспособность клетки, при этом чистый ринхофиллин или его изомер (100 микромоль) частично ослабляли действие. Выделенный ринхофиллин также оказал защитное действие против Aβ25–35 в клетках PC12 в зависимой от концентрации манере в диапазоне 1-50 микромоль и снизил повышенное окисления (АФК) с 234% от контроля до 132-186%, а также повышенную липопероксидацию (малоновый диальдегид) с 177% от контроля до 124-139% (1микромоль оказывает незначительное защитное действие), в то же время сохраняя концентрацию глутатиона и снижая скорость апоптоза. Здесь представлены механизмы, которые свидетельствуют, что данное растение может обладать защитным/терапевтическим действием при болезни Альцгеймера, но на сегодняшний день получено недостаточно информации, и биологически активные вещества, которые были исследованы, не накапливаются в головном мозге в достаточном количестве. Требуются дальнейшие исследования, возможно, относительно гейсошизин метилового эфира

Болезнь Паркинсона

Горячая вытяжка ункарии клюволистной (4.07% растения), принимаемая крысами с повреждением головного мозга 6-гидроксидопамином (допаминергический и окислительный токсин, применяющийся в крысиных моделях болезни Паркинсона38)) перорально в дозе 5мг/кг, но не 50мг/кг, способна весьма несущественно снижать вызванные апоморфином ротации и уровеньTH-положительных нейронов. Получены неудачные результаты относительно взаимодействия ункарии клюволистной и болезни Паркинсона.

Шизофрения

Гейсошизин метиловый эфир обладает подобным антипсихотическому действием третьего поколения, очень близким к арипипразолу, поскольку оба препарата обладают активирующим воздействием на рецепторы 5-HT1A и D2L и ингибиторным потенциалом относительно рецепторов 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT7; все из них обладают сходной силой действия, что определяется значениями ИК50, ЭК50 и Emax. Кроме того, и арипипразол, и гейсошизин метиловый эфир являются слабыми частичными агонистами рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C. Молекула ункарии клювовидной, известная как гейсошизин метиловый эфир, обладает близкой силой действия и фармакологическим профилем к антипсихотическому препарату арипипразолу, при этом по меньшей мере у крыс (определено посредством агрессии как биомаркера активности 5-HT1A) он активен в результате перорального приема.

Безопасность и токсикология

Общие сведения

Список использованной литературы:


1) Hou WC, et al. Monoamine oxidase B (MAO-B) inhibition by active principles from Uncaria rhynchophylla. J Ethnopharmacol. (2005)
2) Kuramochi T, Chu J, Suga T. Gou-teng (from Uncaria rhynchophylla Miquel)-induced endothelium-dependent and -independent relaxations in the isolated rat aorta. Life Sci. (1994)
3) Nishi A, et al. Geissoschizine methyl ether, an alkaloid in Uncaria hook, is a potent serotonin ₁A receptor agonist and candidate for amelioration of aggressiveness and sociality by yokukansan. Neuroscience. (2012)
4) Qu J, et al. Comparative study of fourteen alkaloids from Uncaria rhynchophylla hooks and leaves using HPLC-diode array detection-atmospheric pressure chemical ionization/MS method. Chem Pharm Bull (Tokyo). (2012)
5) Yuan D, et al. Alkaloids from the leaves of Uncaria rhynchophylla and their inhibitory activity on NO production in lipopolysaccharide-activated microglia. J Nat Prod. (2008)
6) Shi JS, et al. Pharmacological actions of Uncaria alkaloids, rhynchophylline and isorhynchophylline. Acta Pharmacol Sin. (2003)
7) Umeyama A, et al. Triterpene esters from Uncaria rhynchophylla drive potent IL-12-dependent Th1 polarization. J Nat Med. (2010)
8) Sekiya N, et al. Inhibitory effects of Choto-san (Diao-teng-san), and hooks and stems of Uncaria sinensis on free radical-induced lysis of rat red blood cells. Phytomedicine. (2002)
9) Li PY, et al. Rhynchophylline-induced vasodilation in human mesenteric artery is mainly due to blockage of L-type calcium channels in vascular smooth muscle cells. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (2013)
10) Imamura S, et al. The blood-brain barrier permeability of geissoschizine methyl ether in Uncaria hook, a galenical constituent of the traditional Japanese medicine yokukansan. Cell Mol Neurobiol. (2011)
11) Wang W, Ma CM, Hattori M. Metabolism and pharmacokinetics of rhynchophylline in rats. Biol Pharm Bull. (2010)
12) Wang W, Ma CM, Hattori M. Metabolism of isorhynchophylline in rats detected by LC-MS. J Pharm Pharm Sci. (2010)
13) Nakazawa T, et al. Metabolites of hirsuteine and hirsutine, the major indole alkaloids of Uncaria rhynchophylla, in rats. Biol Pharm Bull. (2006)
14) Gan R, et al. Protective effects of isorhynchophylline on cardiac arrhythmias in rats and guinea pigs. Planta Med. (2011)
15) Yuzurihara M, et al. Geissoschizine methyl ether, an indole alkaloid extracted from Uncariae Ramulus et Uncus, is a potent vasorelaxant of isolated rat aorta. Eur J Pharmacol. (2002)
16) Kim TJ, et al. Corynoxeine isolated from the hook of Uncaria rhynchophylla inhibits rat aortic vascular smooth muscle cell proliferation through the blocking of extracellular signal regulated kinase 1/2 phosphorylation. Biol Pharm Bull. (2008)
17) Kawakami Z, Ikarashi Y, Kase Y. Isoliquiritigenin is a novel NMDA receptor antagonist in kampo medicine yokukansan. Cell Mol Neurobiol. (2011)
18) Lee J, et al. Protective effect of methanol extract of Uncaria rhynchophylla against excitotoxicity induced by N-methyl-D-aspartate in rat hippocampus. J Pharmacol Sci. (2003)
19) Lin YW, Hsieh CL. Oral Uncaria rhynchophylla (UR) reduces kainic acid-induced epileptic seizures and neuronal death accompanied by attenuating glial cell proliferation and S100B proteins in rats. J Ethnopharmacol. (2011)
20) Xian YF, et al. Uncaria rhynchophylla ameliorates cognitive deficits induced by D-galactose in mice. Planta Med. (2011)
21) Ueda T, et al. Geissoschizine methyl ether has third-generation antipsychotic-like actions at the dopamine and serotonin receptors. Eur J Pharmacol. (2011)
22) Ueki T, et al. Effects of geissoschizine methyl ether, an indole alkaloid in Uncaria hook, a constituent of yokukansan, on human recombinant serotonin(7) receptor. Cell Mol Neurobiol. (2013)
23) Kanno H, et al. Effect of yokukansan, a traditional Japanese medicine, on social and aggressive behaviour of para-chloroamphetamine-injected rats. J Pharm Pharmacol. (2009)
24) He J, et al. Prostate Cell Membrane Chromatography-Liquid Chromatography-Mass Spectrometry for Screening of Active Constituents from Uncaria rhynchophylla. J Chromatogr Sci. (2012)
25) Kawakami Z, et al. Yokukansan, a kampo medicine, protects against glutamate cytotoxicity due to oxidative stress in PC12 cells. J Ethnopharmacol. (2011)
26) Jung HY, et al. Hirsutine, an indole alkaloid of Uncaria rhynchophylla, inhibits inflammation-mediated neurotoxicity and microglial activation. Mol Med Rep. (2013)
27) Tang NY, et al. Uncaria rhynchophylla (miq) Jack plays a role in neuronal protection in kainic acid-treated rats. Am J Chin Med. (2010)
28) Mimaki Y, et al. Anti-convulsion effects of choto-san and chotoko (Uncariae Uncis cam Ramlus) in mice, and identification of the active principles. Yakugaku Zasshi. (1997)
29) Jung JW, et al. Anxiolytic effects of the aqueous extract of Uncaria rhynchophylla. J Ethnopharmacol. (2006)
30) Sutula T, et al. Mossy fiber synaptic reorganization in the epileptic human temporal lobe. Ann Neurol. (1989)
31) Hsieh CL, et al. Anticonvulsive and free radical scavenging actions of two herbs, Uncaria rhynchophylla (MIQ) Jack and Gastrodia elata Bl., in kainic acid-treated rats. Life Sci. (1999)
32) Suk K, et al. Neuroprotection by methanol extract of Uncaria rhynchophylla against global cerebral ischemia in rats. Life Sci. (2002)
33) Kim JH, et al. Uncaria rhynchophylla inhibits the production of nitric oxide and interleukin-1β through blocking nuclear factor κB, Akt, and mitogen-activated protein kinase activation in macrophages. J Med Food. (2010)
34) Mahakunakorn P, et al. Antioxidant and free radical-scavenging activity of Choto-san and its related constituents. Biol Pharm Bull. (2004)
35) Arteaga CL, et al. Elevated content of the tyrosine kinase substrate phospholipase C-gamma 1 in primary human breast carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. (1991)
36) Jo KJ, et al. Methanolic extracts of Uncaria rhynchophylla induce cytotoxicity and apoptosis in HT-29 human colon carcinoma cells. Plant Foods Hum Nutr. (2008)
37) Lu JH, et al. Isorhynchophylline, a natural alkaloid, promotes the degradation of alpha-synuclein in neuronal cells via inducing autophagy. Autophagy. (2012)
38) Metz GA, et al. The unilateral 6-OHDA rat model of Parkinson's disease revisited: an electromyographic and behavioural analysis. Eur J Neurosci. (2005)
39) Shim JS, et al. Effects of the hook of Uncaria rhynchophylla on neurotoxicity in the 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease. J Ethnopharmacol. (2009)
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Ункария клюволистная" в LiveJournal
  • Отправить "Ункария клюволистная" в Facebook
  • Отправить "Ункария клюволистная" в VKontakte
  • Отправить "Ункария клюволистная" в Twitter
  • Отправить "Ункария клюволистная" в Odnoklassniki
  • Отправить "Ункария клюволистная" в MoiMir
  • Отправить "Ункария клюволистная" в Google
  • Отправить "Ункария клюволистная" в myAOL
ункария_клюволистная.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)