Биотин

Биотин, также известный как витамин Н или кофермент R, является водорастворимым витамином группы B (витамин В7).
Он состоит из уреидо- (тетрагидроимидазольного) кольца, конденсированного с тетрагидротиофенным кольцом. Заместитель – валериановая кислота – присоединяется к одному из атомов углерода в тетрагидротиофенном кольце. Биотин является коферментом для ферментов карбоксилазы, участвующих в синтезе жирных кислот, изолейцина и валина, и в глюконеогенезе.
Биотин необходим для роста клеток, производства жирных кислот и метаболизма жиров и аминокислот. Биотин служит в различных метаболических реакциях, связанных с передачей диоксида углерода. Он также может быть использоваться для поддержания постоянного уровня сахара в крови. Биотин часто рекомендуется в качестве пищевой добавки для укрепления волос и ногтей, хотя научных данных, подтверждающих такое использование, крайне мало. Тем не менее, биотин входит в состав многих косметических средств и товаров медицинского назначения для волос и кожи. Дефицит биотина редок, потому что кишечные бактерии производят биотин в количестве, превышающем суточные потребности организма. По этой причине официальные учреждения многих стран, например США и Австралии, не предписывают никаких рекомендаций по суточной норме биотина. Однако существует ряд нарушений метаболизма биотина у человека, например, дефицит фермента голокарбоксилазы синтетазы, который ковалентно связывает биотин с карбоксилазой, где биотин действует как кофактор.

Молекула Биотина

Фармакологическая группа: витамины; витамины группы B; водорастворимые витамины
ИЮПАК название: 5 - (3aS, 4S, 6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено [3,4-D] имидазол-4-ил] пентановая кислота
Другие названия: Витамин В7, витамин Н, коэнзим R; Biopeiderm
Молекулярная формула: C₁₀H₁₆N₂O₃S
Молярная масса: 244,31 г моль-1
Внешний вид: белые игольчатые кристаллы
Температура плавления: 232-233 ° C
Растворимость в воде: 22 мг на 100 мл

Разновидность:

• Незаменимого витамина или минерала

Биотин представляет собой незаменимый витамин или минерал, имеющий официальное обозначение как витамин B7, но также исторически приобретенное название витамин H (широко не используется, получил название от немецкого слова, обозначающего кожу, «haut»).¹⁾ Биотин первоначально был открыт вместе с другими B-витаминами из дрожжей в составе комплекса жаростойких B-витаминов (биотин, витамин B3 и пантотеновая кислота), но получил статус витамина позже в связи с тем, что дефицит биотина не был настолько распространенным, как дефицит тиамина (алиментарный полиневрит) или ниацина (пеллагра), в то время. Получил название биотин, поскольку предполагалось, что он представляет собой компонент фактора «биос».²⁾ Биотин потребляется из широкого диапазона источников пищи в рационе, однако малое их количество является особенно богатыми источниками. Продукты с относительно высоким содержанием биотина включают швейцарский мангольд, сырой яичный желток (однако, потребление авидин содержащего яичного белка вместе с желтками сводит к минимуму эффективность биотина в яичном желтке), печень, ягоды Саскатун, листовые зеленые овощи и арахис. Диетическое потребление биотина в западных странах, по оценкам, составляет 35 до 70 мкг/сут (143-287 нмоль/г).
Биотин также доступен в форме дополнения, которое можно найти в большинстве аптек. В синтетическом процессе, разработанном Лео Стернбахом и Мосес Волфом Голдбергом в 1940 году, в качестве исходного материала используется фумаровая кислота.

Биотин накапливается в организме, процесс известен как биотинилирование, который является АТФ-зависимым процессом, где биотин сначала преобразуется в посредника (биотинил-5'-АМФ), который затем присоединяется к лизиновым остаткам белков (как биотин, высвобождающим АМФ). Фермент, который обусловливает присоединение биотина к ферментам, известен как голокарбоксилаза синтетаза и синонимичен с биотин протеинлигазой, кодируется одним геном. Данный процесс лежит в основе его роли витамина в организме человека, где некоторые белки вынуждают биотин связываться с ними, чтобы обеспечить надлежащее функционирование, а именно карбоксилазы и декарбоксилазы, такие как ацетил-CoA карбоксилаза (ACC), пропионил-CoA карбоксилаза (PCC) и пируват карбоксилаза (PC) в качестве примеров. Как общее утверждение, биотин-зависимые ферменты важны на путях, имеющих отношение к глюконеогенезу, синтезу жирных кислот и катаболизму аминокислот с разветвленными цепями,³⁾ и действуют в двухстадийной реакции, где первоначально используется бикарбонат (преобразует биотин в карбоксибиотин), в АТФ-зависимой реакции, которая затем передает вновь образованную группу CO2 от карбоксибиотина к мишени (исчерпывающий обзор здесь). Биотин может прикрепляться к белкам в процессе, известном как биотинилирование, и когда биотин прикреплен к каким-либо белкам, они могут выполнять функции, используя биотин в качестве функциональной группы. В связи с этим взаимодействием биотин получил роль витамина, так как многие ферменты, которым он содействует, незаменимы для роста человека и общего обмена веществ. Биотин может быть отделен от белков, и тогда он запасается посредством биотинидазы (основной запасный белок для биотина представлен белком, известным как ацетил CoA карбоксилаза), который находится в микросомах клеток и митохондрии. Биотинидаза также выполняет функцию передачи биотина гистонам,⁴⁾ что предположительно объясняет присутствие биотина в ядре, так как присутствие биотинидазы в этой зоне клетки сомнительно. В конечном итоге, биотинидаза выполняет функцию гидролиза в отношении биотина. Гистоны могут биотинилироваться в небольших пределах (0,001% гистонов H3 и H4), но не ферментативно, так как лизиновые остатки, которые обычно используются в биотинилировании, отсутствуют.

Дефицит биотина обычно проявляется в мягкой форме, и может быть преодолен при помощи добавок. Он обусловлен потреблением сырого яичного белка (два или более в день в течение нескольких месяцев), так как он содержит авидин, белок, который чрезвычайно сильно связывает биотин, снижая его доступность. Такое потребление является единственным примером дефицита биотина, достаточно серьезного, чтобы вызвать симптомы.
Впервые дефицит биотина был изучен на животных, которых кормили сырым яичным белком. У крыс, потреблявших яичный белок, развивался дерматит, алопеция и нервно-мышечные дисфункции. Этот синдром, называемый дефицитом биотина, вызывается гликопротеином в яичном белке, авидином. Авидин денатурирует при нагревании (приготовлении пищи).
Симптомы дефицита биотина включают в себя:

• Выпадение волос (облысение)
• Конъюнктивит
• Чешуйчатый дерматит, красная сыпь вокруг глаз, носа, рта и половых органов.
• Неврологические симптомы у взрослых, такие как депрессия, апатия, галлюцинации, онемение и покалывание в конечностях.
• Характерные высыпания на лице, наряду с необычным распределением жира на лице. У людей с наследственной недостаточностью биотина наблюдаются нарушения функционирования иммунной системы, в том числе повышенная восприимчивость к бактериальным и грибковым инфекциям.

Беременные женщины, как правило, имеют высокий риск возникновения дефицита биотина. Почти половина беременных женщин страдает ненормальным увеличением уровня 3-гидроксиизовалериановой кислоты, что отражает пониженный уровень биотина. Несколько исследований говорят о том, что возможный дефицит биотина во время беременности может вызывать врожденные пороки развития у младенцев, такие, как волчья пасть. У мышей, которых кормили сушеными сырыми яйцами, чтобы вызвать дефицит биотина во время беременности, наблюдалось до 100% случаев недоедания у младенцев. Младенцы и эмбрионы наиболее чувствительны к дефициту биотина. Таким образом, даже мягкий дефицит биотина у матери, у которой физиологические признаки дефицита могут никак не проявляться, может привести к серьезным последствиям для ее младенцев. На сегодняшний день биотинилированные белки биотинилированная 3-метилкротонил-CoA карбоксилаза (голо-MCC) и пропионил-CoA карбоксилаза (голо-PCC) представляют собой надежные биомаркеры дефицита биотина.⁵⁾ Снижение уровня биотина в моче и повышение в моче уровня 3-гидроксиизовалериановой кислоты (3HIA) свидетельствует о дефиците биотина, но в то время как первое может не обладать достаточной предсказуемостной способностью, последнее может давать ложноположительные результаты. Отсутствуют действительно надежные способы легко определить дефицит биотина, но биотинилированные белки на сегодняшний день рассматриваются как возможные биомаркеры дефицита. Концентрации 3-гидроксиизовалериановой кислоты в моче представляют собой наиболее изученный биомаркер. Дефицит биотина встречается сравнительно редко, наблюдался у некоторых молодых субъектов (как себорейный дерматит), когда в грудном молоке матери содержалось недостаточно биотина, либо генетически у субъектов с дефицитом биотинидазы, которые не способны к рециркуляции биотина;⁶⁾ оба эти состояния могут поддаваться лечению за счет приема биотина матерью или субъектом (соответственно), хотя последнее требует своевременного вмешательства, и за счет дальнейшего приема биотина на протяжении жизни по 5-20 мг в связи с существенно сниженным удержанием биотина. Дефицит биотинидазы обладает распространенностью в 1 случай на 112271 (абсолютный дефицит с активностью биотинидазы менее чем 10%) и в 1 случай на 129282 для неполного дефицита (дефицит биотинидазы в10-30%), при этом, если не лечить симптомы, они в конечном счете переходят в пароксизмы, атаксию и умственную отсталость. Дефицит биотина встречается сравнительно редко, предположительно ограничен генетическим недостатком фермента биотинидазы или связан с отсутствием биотина в грудном молоке, которым кормят младенцев. Оба эти состояния могут поддаваться лечению добавлением биотина в пищу, хотя дефицит биотинидазы требует своевременного вмешательства во младенческом возрасте. Помимо этих двух случаев, изучалось, что дефицит биотина может быть вызван у грызунов за счет добавления сырых яичных белков в пищу в связи с белком, известным как авидин, который блокирует биотин и предотвращает его использование организмом.⁷⁾ Авидин оказывает влияние на людей в результате перорального приема, и последующий дефицит может поддаваться лечению биотином. Приготовление яичных белков способно уничтожать эту функцию авидина, делая его неспособным вызывать дефицит биотина, и в то время как яичные желтки не содержат большого количества авидина, они включают другие связывающиеся с биотином белки.⁸⁾ Употребление большого количества сырых яичных белков в связи с содержание антинутриента, известного как авидин, может вести к блокированию биотина и предотвращению его использования в качестве питательного вещества. В то время как это может поддаваться лечению за счет приема большого количества биотина, рекомендуется избегать употребления источников биотина (сырых яичных белков) и готовить яйца перед употреблением.

Биотин имеет необычную структуру, состоящую из двух колец, объединенных друг с другом через одну из его сторон. Эти кольца представляют собой уреидо- и тиофен- фрагменты. Биотин –гетероциклическая, S-содержащая монокарбоновая кислота. Она создается из двух предшественников, аланина и пимелоил-КоА при помощи трех ферментов. Синтаза 8-амино-7-оксопеларгоновой кислоты – это фермент пиридоксаль-5'-фосфата. Пимелоил-CoA может быть получен путем модификации жирной кислотой с участием малонил тиоэфира в качестве стартера. Аминотрансфераза 7,8 диаминопеларгоновой кислоты (DAPA) является необычной, так как использует S-аденозилметионин в качестве донора NH2. Детиобиотин синтаза катализирует образование уреидо кольца через карбамат диаминопеларгоновой кислоты, активируемый АТФ. Биотин синтаза восстановительно расщепляет S-аденозилметионин на деоксиаденозильный радикал – первый радикал, образованный на детиобиотине, захватывается донором серы, который является центром железа и серы (Fe-S), содержащихся в ферменте.

Биотин имеет цитоплазматический рецептор в мембранах печени⁹⁾ со значениями ЭК50 в отношении сатурации в диапазоне 1-10 наномоль. Недостаточно хорошо изучено, какую функцию данный рецептор выполняет у людей, но небольшое число витаминов, включая биотин (а также фолат и B12) вызывают эндоцитоз, при этом в растительных клетках биотинилирование белков позволяет более крупным молекулам входить в клетку, не повреждая мембрану, и предполагается, что биотин может играть роль в транспортировке других молекул. Это было выявлено в раковых клетках, которые сверхвыражают рецептор биотина, где биотин позволяет большим конъюгированным полимерам легко поступать в клетку по сравнению с одиночным полимером. Так как фермент биотинидаза представлен в крови, где он может вызывать связывание биотина (значения KD в 3 наномоль и 59 наномоль) подобно тому, как значения ЭК50 рецептора обладают свойствами трансферазы, физиологически возможно, что биотин играет роль в содействии входу крупных молекул в клетку. Биотин имеет рецептор, который реагирует на него в плазме мембраны (на сегодняшний день обнаружен в клетках печени). В то время как его практическая функция не известна, он способен вызывать эндоцитоз (процесс транспортировки, переносящий крупные молекулы, подобные глюкозе и некоторым препаратам) и, таким образом, может быть причастен к переносу некоторых крупных молекул через мембрану.

Биотин абсорбируется из кишечника посредством натрий-зависимого переносчика,¹⁰⁾ известного как натрий-зависимый переносчик мультивитаминов (SMVT), который также обусловливает поглощение витамина B5 и альфа-липоевой кислоты. SMVT выражен на апикальной мембране кишечника (обеспечивает транспортировку из просвета кишечника в клетки кишечника) и представлен в тонком кишечнике, обладая более высокой плотностью в тощей кишке по сравнению с подвздошной. Также представлен в толстом кишечнике,¹¹⁾ где способствует поглощению биотина, вырабатываемого кишечными бактериями, и обладает аффинностью около 3,2+/-0,7 микромоль. Регуляция этого переносчика восприимчива к окружающей среде, так как в то время как она может повышаться во время процесса старения и во время периодов дефицита биотина, она также может быть снижена за счет употребления алкоголя. В то время как SMVT обусловливает большую часть поглощения биотина в концентрациях, обнаруживаемых в человеческой пище (наномолярные концентрации),¹²⁾ существует отдельный способ, с помощью которого биотин абсорбируется из кишечника в высоких дозах независимо от SMVT. Последний процесс не зависит от натрия и не ингибируется хроническим употреблением алкоголя, предположительно представляя собой пассивную диффузию. В мононуклеарных клетках и кератиноцитах обнаруживается рецептор с высокой аффинностью для биотина, который не представлен в клетках кишечника. Биотин может абсорбироваться в разных количествах в кишечнике посредством переносчика, известного как натрий-зависимый переносчик мультивитаминов (SMVT), на уровнях, наблюдаемых при пищевом потреблении, при этом более высокие дозы могут насыщать переносчик и затем поглощаться посредством пассивной диффузии. При тестировании на людях местное нанесение мази, содержащей биотин (7 г мази с содержанием биотина в 0,3%), было способно повышать уровень биотина в сыворотке как у здоровых субъектов (21%), так и у субъектов с атопическим дерматитом (81,7%); разница в повышении объясняется пониженным уровнем биотина у субъектов с дерматитом в качестве исходного, так как обе группы продемонстрировали приблизительно 50 наномоль биотина в сыворотке после завершения лечения.¹³⁾ Биотин, наносимый на кожу, повышает уровень биотина, обнаруживаемого в крови.

Биотин может быть представлен в крови в свободной форме, также он способен ковалентно или реверсивно связываться с белками в крови. До 81% транспортируемого биотина представлено свободным биотином,¹⁴⁾ хотя это исследование использовало анализ связывания с авидином (оценивающий, связывался ли биотин с авидином вообще). Анализ связывания с авидином позднее обнаружил связывание всего лишь 50% биотина, так как молекулы, такие как биснорбиотин (BNB) и биотина сульфоксид (BSO) в равной степени связываются с авидином и представляют собой эндогенные метаболиты у людей, при этом одно исследование, измерявшее уровень биотина в цереброспинальной жидкости, отметило, что биотин в действительности составляет менее чем половину анализа связывания с авидином (42+/-16%, при этом равное количество связывается с BSO и 8+/-14% связывается с BNB). Связывающийся с белками биотин предположительно составляет 7% (реверсивное связывание) и 11% (ковалентное), но эти показатели наблюдались после анализа связывания с авидином (за счет показателей анализа). Биотинидаза предположительно представляет собой белок-переносчик и обладает аффинностью для биотина в наномолярной концентрации, обнаруживаемой в крови. Биотин представлен в крови как в свободной форме, так и связанный с белками, при этом возможным белком, с которым биотин связывается в целях транспортировки, является биотинидаза. Приема 900 мкг достаточно для повышения концентрации циркулирующего биотина у здоровых взрослых, не страдающих дефицитом.¹⁵⁾

Существует переносчик в мононуклеарных клетках периферической крови и кератиноцитах, обозначенный как обладающий высокой аффинностью Na-K-АТФаза-зависимый переносчик биотина, так как он может захватывать биотин в концентрациях до 0,1 наномоль и насыщаться при Kt в 2,6+/-0,1 наномоль. Выраженность переносчиков биотина (либо натрий-зависимого переносчика мультивитаминов (SMVT), либо обладающего высокой аффинностью переносчика) была выявлена в кератиноцитах, кардиомиоцитах, клетках почек, капиллярах ткани головного мозга, печени (SMVT) и плаценте.

D-(+)-биотин является кофактором, ответственным за транспорт диоксида углерода в нескольких ферментах карбоксилазы:

• Ацетил-СоА-карбоксилазы альфа
• Ацетил-СоА-карбоксилазы бета
• Метилкротонил-КоА карбоксилазы
• Пропионил-КоА карбоксилазы
• Пируваткарбоксилазы

Биотин играет важную роль в синтезе жирных кислот, катаболизме кислот с разветвленной цепью и глюконеогенезе. Он ковалентно соединяется с эпсилон-аминогруппой конкретных остатков лизина в этих карбоксилазах. Эта реакция биотинилирования требует наличия АТФ и катализируется голокарбоксилаз-синтетазой. В бактериях биотин присоединяется к белку-носителю биотин карбоксила посредством биотин протеин лигазы (BirA в E.coli). Присоединение биотина на различные химические участки, биотинилирование, используется в качестве важной лабораторной техники для исследования различных процессов, в том числе локализации белка, белковых взаимодействий, транскрипции ДНК и репликации. Биотинидаза сама по себе может биотинилировать гистоновые белки, однако малое количество биотина естественно присоединяется к хроматину.
Биотин очень плотно связывается с тетрамерным белком авидином (также стрептавидином и нейтравидином) с константой диссоциации Kd порядка 10-15 М, создавая одно из самых сильных из известных взаимодействий между белком и лигандом. Это часто используется в различных биотехнологиях. До 2005 года считалось, что для расщепления связи биотин-стрептавидин требуется очень агрессивная среда.

Уровень биотина ниже у страдающих эпилепсией субъектов, проходящих лечение антиконвульсантами (примидон, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал; но не вальпроат натрия), в то время как страдающие эпилепсией субъекты, не подвергающиеся лечению, имеют нормальный уровень биотина.¹⁶⁾ Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывает влияния на уровень биотинидазы в сыворотке или биотина у людей (приводится в Пабмед), хотя имеется небольшое число случаев вызванной вальпроевой кислотой потери волос, которая вылечивается биотином.¹⁷⁾

У крыс прием биотина с водой (приблизительно 2 мг биотина на крысу) оказывает подавляющее действие на циркуляцию ЛПОНП, а у мышей прием биотина снижает уровень триглицеридов на 35%, что связано с подавлением некоторых липогенных генов (таких как SREBP1-c). Позднее было выявлено, что у мышей, принимавших данную дозу биотина (97,7 мг/кг пищи, либо в 56 крат превышающую обычную пищевую концентрацию), снижение уровня в сыворотке (36%) и печени (37%) триглицеридов происходило наряду с повышением фосфорилирования АМФ-зависимой киназы α на 40%, что связано с более высокой концентрацией цГМФ. Что касается ацетил-CoA карбоксилазы 1, сообщается либо о снижении, либо об отсутствии изменений содержания, но большем фосфорилировании¹⁸⁾ (приводит к меньшей активности), оба из которых приводят к меньшей доступности малонил-CoA для синтеза жирных кислот. Биотин может быть способен повышать активность АМФ-зависимой киназы в печени за счет цГМФ, что приводит к снижению уровня триглицеридов и ЛПОНП в сыворотке. Прием биотина в количестве 900 мкг у здоровых мужчин и женщин снижает уровень циркулирующих триглицеридов, в то время как улучшения в отношении липидов также наблюдаются у субъектов с медицинскими состояниями, принимавших 5 мг (атеросклеротические субъекты¹⁹⁾) или 15 мг (субъекты с диабетом типа II) биотина ежедневно, при этом в отношении последних было выявлено снижение уровня триглицеридов и ЛПОНП как у диабетических, так и не страдающих диабетом субъектов, принимавших биотин, без изменений общего уровня холестерина или параметров инсулиночувствительности.

Глюкокиназа (GK) представляет собой фермент, который обусловливает первый этап использования глюкозы в клетках (фосфорилирование в глюкоза-6-фосфат) и снижается на 40-45% в печени крыс с дефицитом биотина,²⁰⁾ при этом в целом снижается в состоянии натощак и у диабетических грызунов, хотя низкая активность глюкокиназы сохраняется в сытом состоянии у крыс с дефицитом биотина. Глюкокиназа может запасаться на нормальном уровне за счет лечения инсулином (даже без фиксирования дефицита биотина), при этом прием биотина натощак у крыс восстанавливает активность глюкокиназы даже без дефицита биотина. У страдающих диабетом крыс прием биотина (инъекции 1250 мкг/кг массы тела) восстанавливает активность глюкокиназы, и в то время как инсулин в равной степени эффективен, они не аддитивны, но биотин исключительно эффективен в течение небольшого периода времени после вызова диабета. Биотин в концентрации в среднем 1 микромоль (в гепатоцитах) вызывает выработку цГМФ и активность глюкокиназы,²¹⁾ уровень фермента повышается предположительно в связи с повышением уровня цГМФ, так как N-ацетилглюкозамин (ингибитор глюкокиназы, но не в случаях, когда цГМФ возбуждает глюкокиназу) не предотвращает повышение использования гексозы за счет активности глюкокиназы под действием биотина. Это повышение активности глюкокиназы зависело от того, что инсулин был посредником, и не было аддитивным с глюкозой и 8-бромо-цГМФ (который повышает активность глюкокиназы), при этом предполагается, что биотин сам по себе вызывает выработку фермента глюкокиназы²²⁾ подобно тому, как он делает это в отношении инсулинового рецептора в лабораторных условиях также за счет цГМФ (уровень инсулинового рецептора повышался, что не наблюдалось в естественных условиях). Глюкокиназа, основной фермент в использовании глюкозы, подавляется в случаях дефицита биотина, диабета и при состоянии натощак. Во всех случаях биотин может восстанавливать активность глюкокиназы, что предположительно происходит за счет цГМФ, но другие методы повышения активности глюкокиназы частично совпадают с биотином, так они также повышают уровень цГМФ (таким образом, они не аддитивны).

У мышей, принимавших биотин (приблизительно 50 мкмоль/кг массы тела), наблюдалось повышение уровня биотина в сыворотке в 10 крат до 590 наномоль, секреция инсулина в ответ на пероральный тест толерантности к глюкозе натощак была повышена (11%), также повысилась секреция поджелудочной железой (36% за счет 5,6 микромоль глюкозы), что связано с 70% повышением выраженности гена глюкокиназы (GK) и вдвое большей выраженностью гена Ins2 без влияния на GLUT2 или выраженность инсулинового рецептора.²³⁾ Средний размер островка повышается приблизительно на 75% у подвергнутых лечению биотином мышей в связи с повышением уровня альфа и бета клеток, и при тестировании в лабораторных условиях повышение выраженности глюкокиназы, как было подтверждено, происходило за счет цГМФ и протеинкиназы G (PKG) и зависело от активности инсулина. Инсулиночувствительность между группами не отличалась.

Биотин может быть полезен для больных сахарным диабетом. Как при инсулин-зависимом, так и при инсулин-независимом типе диабета наблюдается дефицит биотина, и биотиновые добавки могут улучшить контроль уровня сахара в крови и помочь снизить уровень глюкозы в крови натощак. В одном из исследований уровень снижения глюкозы натощак был близок к 50%. Биотин также может играть роль в предотвращении нейропатии, часто связанной с диабетом, снижая онемение и покалывание, связанные с плохим контролем уровня глюкозы. Одно предварительное исследование, использовавшее высокую дозу биотина (10 мг внутримышечно три раза в неделю на протяжении шести недель, позже продолжался пероральный прием 5 мг биотина ежедневно), отметило, что у трех страдающих диабетом субъектов с невропатией на инсулиновой терапии были улучшены симптомы невропатии с лечебным действием в отношении парестезии по прошествии одного года (мышечная функция полностью не восстановилась). Так как у субъектов с невропатией наблюдаются низкие концентрации биотина (эпилептики, подвергающиеся терапии,²⁴⁾ и алкоголики), это предположительно играет причинную роль, и возможно связано с изменениями метаболизма пирувата и биотин-зависимого фермента пируват карбоксилазы во время невропатии.

Фермент ацетил CoA карбоксилаза (ACC) ускоряет преобразование ацетил CoA в малонил CoA, который представляет собой ингибитор окисления жирных кислот и субстрата липогенеза (присоединяется к жирным кислотам для удлинения их цепей), при этом фермент сам по себе также представляет собой форму запасания биотина. Запасы биотина повышаются в жировой ткани (но не в печени или мышцах) в процессе старения у мышей в манере, которая обратно связана с активностью SIRT1,²⁵⁾ который расщепляет ACC посредством процесса, известного как деацетилирование. Пониженное содержание ACC в жировой ткани связывается меньшим липогенезом из нежировых источников (мыши), в то время как повышение пищевого биотина (приблизительно 2,5 мг/кг у мыши) повышает запасы биотина и ACC в жировой ткани. Биотин выступает ингибитором активности SIRT1 посредством блокирования функции деацетилазы этого фермента (ИК50 составляет приблизительно 200 микромоль), при этом метаболит биотинил-5'-АМФ был равен по силе действия никотинамиду (50 микромоль) и прямому ингибитору связывающего кармана НАД+. Одно исследование на мышах с пожизненным приемом биотина (расчетная доза 2,5 мг/кг) обнаружило снижение скорости липолиза жировой ткани по сравнению с генетически аналогичными мышами (высокая активность SIRT1) без приема биотина с аналогичным действием на скелетные мышцы.

Биотин демонстрирует повышенную абсорбцию из кишечника у стареющих крыс по сравнению с молодыми крысами с последующим высоким уровнем биотина в крови²⁶⁾ и органах, таких как печень, или в жировой ткани.

Биотин также называют витамином Н (от слов Haar и Haut, по-немецки «волосы и кожа»), или витамином В7. На крысах и цыплятах были проведены исследования его биодоступности. На основе этих исследований были получены данные, что биодоступность биотина может быть низкой или переменной, в зависимости от типа потребляемой пищи. В общем, биотин существует в пищевых продуктах в форме белкового соединения или биоцитина. До поглощения необходима реакция протеолиз протеазы. Этот процесс помогает высвободить биотин от биоцитина и соединенного с белком биотина. Кукурузный биотин является легко доступным, однако большая часть зерен обладает около 20-40% биодоступности биотина.
Широкая вариабельность биодоступности биотина может быть обусловлена способностью организма разрушать различные биотин-белковые связи из продуктов питания.

Не установлена средняя частота низкого статуса биотина у людей, однако известно, что у алкоголиков частота низких уровней биотина намного выше, чем в общей популяции. Кроме того, относительно низкие уровни биотина были зарегистрированы в моче или плазме пациентов, перенесших резекцию желудка или имеющих ахлоргидрию вследствие других причин, у ожоговых больных, эпилептиков, пожилых людей и спортсменов. Периоды беременности и кормления грудью могут быть связаны с увеличением потребности в биотине. Во время беременности эти потребности могут возникать из-за возможного ускорения катаболизма биотина. Недавние исследования показали, что дефицит биотина, наблюдаемый при беременности, ведет к увеличению экскреции 3-гидроксиизовалериановой кислоты, снижению экскреции биотина и биснорбиотина и снижению плазменных концентраций биотина. Кроме того, курение может способствовать дальнейшему ускорению катаболизма биотина у женщин.

Наследственные метаболические нарушения, характеризующиеся недостаточной активностью биотин-зависимых карбоксилаз, называются комплексным дефицитом карбоксилазы. К ним относятся дефицит ферментов голокарбоксилазы синтетазы или биотинидазы. Дефицит голокарбоксилазы синтетазы предотвращает эффективное использование биотина клетками организма, и, следовательно, вмешивается в многочисленные реакции карбоксилазы. Биохимические и клинические проявления этого заболевания включают: кетолактацидоз, органическую ацидурию, гипераммониемию, кожную сыпь, проблемы с питанием, гипотонию, судороги, задержку в развитии, алопецию и кому.
Дефицит биотинидазы наблюдается не из-за недостаточного потребления биотина, а, скорее, из-за недостатка ферментов, которые его перерабатывают. Биотинидаза катализирует расщепление биотина из биоцитина и биотинил-пептидов (протеолитических продуктов разложения каждой голокарбоксилазы), перерабатывая тем самым биотин. Биотиназа служит также для высвобождения биотина из диетического связанного с белком биотина. Общие симптомы включают снижение аппетита и замедление роста. Дерматологические симптомы включают дерматит, алопецию и ахромотрихию (отсутствие или потерю волосяного пигмента). В скелете наблюдается пероз (укорочение и утолщение костей). Также может наблюдаться жировая инфильтрация печени и почек и синдром жировой дистрофии печени.

Признаки и симптомы дефицита биотина включают потерю волос на голове, выпадание ресниц и бровей и хрупкость ногтей у лиц с сильно выраженным дефицитом. Рекомендуемая доза для лечения дефицита у взрослых составляет от 3000 мкг в день для улучшения состояния ногтей и 7000-15000 мкг в день для диабетиков.

Биотин играет роль в здоровье кожи, так как дефицит биотина ведет к осложнениям в отношении кожи, преимущественно в виде чешуйчатого и красного (эритематозного) дерматита. Он быстро преодолевает мембрану кожи, в большей степени поврежденной (определено за счет его использования в качестве индикаторной молекулы в лабораторных условиях²⁷⁾), и может повышать уровень биотина в крови, когда наносится на кожу. Обладающий высокой аффинностью переносчик биотина представлен в кератиноцитах и может поглощать биотин в низких наномолярных концентрациях, в то время как высокие концентрации биотина (10 микромоль), составляющие примерно 8%, поглощаются ненасыщаемыми средствами (возможная диффузия). Переносчик, обладающий аффинностью для биотина (Ki в 10,7+/-0,9 микромоль), также обладает аффинностью для витамина B5 (пантотенат в количестве 1,2+/-0,3 микромоль), детиобиотина (15,2+/-2,5 микромоль), а также для окислительной (4,6+/-0,6 микромоль) и восстановительной (11,4+/-0,9 микромоль) форм альфа-липоевой кислоты, хотя низкие концентрации этих молекул (20 наномоль) не взаимодействуют с абсорбцией низких концентраций биотина (1 наномоль).²⁸⁾ В кератиноцитах представлен переносчик (наружный слой клеток кожи), который достаточно специфичен для биотина в низких концентрациях, в то время как в высоких концентрациях может также обладать аффинностью для витамина B5 и альфа-липоевой кислоты. Одно предварительное исследование отметило, что у четырех субъектов, подвергавшихся химиотерапии (гефинитиб или эрлотиниб), которая вызвала кожную сыпь, прием биотина снизил степень тяжести сыпи.

Вызов дефицита биотина (с помощью авидина) среди других побочных эффектов вызывает алопецию у крыс и людей с дефицитом биотинидазы, у обоих из которых она подвергается лечению биотином для устранения дефицита. Противоэпилептический препарат вальпроевая кислота вызывает потерю волос у некоторых крыс (6,6-26,6%) в дозозависимой манере, что предположительно связано со снижением активности биотинидазы,²⁹⁾ и у крыс она частично вылечивается биотином (0,6 мг и 6 мг/кг действуют в равной степени). Так как снижение активности биотинидазы обычно не наблюдается у людей, принимающих данные противоэпилептические препараты (некоторые положительные и нулевые результаты, при этом одно исследование продемонстрировало различия между субъектами), потеря волос является нечастым побочным эффектом, который восприимчив к приему 10 мг биотина. Вальпроевая кислота не является прямым ингибитором фермента, но оказывает действие на другие ферменты, которые используют биотин (3-метилкротонил-CoA карбоксилаза³⁰⁾). В случаях возникновения дефицита биотина, который имеет множество возможных причин (генетический дефицит биотинидазы, употребление авидина и возможное побочное действие лекарственных средств), прием биотина способен восстанавливать потерю волос, которая наблюдается при дефиците биотина.

Биотин первоначально исследовался в отношении состояния ногтей в связи с исследованиями на лошадях, где некоторые патологические изменения копыта могли быть нормализованы приемом биотина, и в связи с тем, что у других видов (свинья) дефицит биотина совпадал с изменениями ногтей. Одно исследование на женщинах, страдающих ломкостью или расслоением ногтей (онихошизис), отметило, что пероральный прием биотина в количестве 2,5 мг на протяжении курса как минимум в шесть месяцев вызвал увеличение толщины ногтей на 25% (достигающее значений контроля), и около половины группы (4 из 8 субъектов) продемонстрировали улучшения в отношении расслаивания ногтей; в отношении ногтей всех подвергнутых лечению биотином субъектов были выявлены улучшения, что определено электронной микроскопией. Одно исследование обнаружило, что прием биотина эффективен у женщин с ломкими и расслаивающимися ногтями. Отсутствуют свидетельства в отношении мужчин и женщин, не страдающих расслаиванием ногтей, на начало исследования.

Альфа-липоевая кислота (ALA) при внутрибрюшинном введении у крыс в низкой (4,3 мкмоль/кг) и высокой дозе (15,6 мкмоль/кг) в течение 28 дней обнаружила, что обе дозы были способны снижать каталитическую активность биотин-зависимых ферментов пируват карбоксилазы (28% и 35% за счет низкой и высокой доз) и β-метилкротонил-CoA карбоксилазы (36% и 29% соответственно) в манере, которая была устранена посредством приема 2 мкмоль/кг биотина на протяжении того же периода времени; пропионил-CoA карбоксилаза и цитозольная ацетил-CoA карбоксилаза не поддавались влиянию. Это предположительно связано со сходной структурой альфа-липоевой кислоты и биотина (оба связываются с авидином и имеют сходные метаболические пути), что вызывает конкурирование; явных симптомов дефицита биотина или вредоносного воздействия на органы не наблюдалось в этом исследовании. Липоевая кислота и биотин (наряду с витамином B5) также имеют общий кишечный переносчик, натрий-зависимый переносчик мультивитаминов. Альфа-липоевая кислота снижает активность некоторых биотин-зависимых ферментов в печени, согласно одному исследованию, в манере, обратимой приемом биотина. Явного вредоносного действия не было выявлено без приема биотина, тем не менее, практическая значимость этих сведений не известна.

Алкоголь способен ингибировать транспортировку биотина через кишечную стенку, когда биотин содержится в физиологической концентрации (0,01-0,3 микромоль), до 38-76% от значений контроля за счет 2% алкоголя, но был неэффективен при более высоких концентрациях биотина (100 микромоль), при этом при низких концентрациях биотина алкоголь был более эффективен в ингибировании абсорбции за счет концентрации в 5%, чем при более низкой, минимальное (10%) ингибирующее действие наблюдается за счет 0,5% алкоголя. Ацетальдегид (метаболит алкоголя) также обладает ингибирующим действием на транспортировку биотина, и приведенные выше значения объясняются сильным ингибирующим действием на обусловленную переносчиком абсорбцию биотина (которая происходит при низких концентрациях биотина), но не на пассивную диффузию биотина. Переносчик, который обусловливает поглощение биотина, натрий-зависимый переносчик мультивитаминов (SMVT) за счет гена SLC5A6, обладает выраженностью в тонком и толстом кишечнике, которая снижается в ответ на прием алкоголя у крыс. Алкоголь снижает степень абсорбции биотина с большей силой действия при более высокой концентрации алкоголя и боле низкой концентрации биотина в связи со снижением числа переносчиков, которые могут поглощать биотин, в организме. Данный процесс может не распространяться на прием большого количества биотина, поскольку в этой дозе биотин поступает в организм другим способом (пассивная диффузия). У страдающих алкогольной зависимостью субъектов концентрации циркулирующего биотина снижены, а также у субъектов, страдающих невропатией.

Пациенты с пустулезным акродерматитом страдают нарушениями метаболизма глюкозы и жирных кислот, а также дисфункциями иммунной системы вследствие дефицита биотина, который ведет к появлению различных симптомов на коже, костях и других тканях и органах. При применении биотина наблюдалось снижение всех клинических, метаболических и иммунных нарушений. Эти результаты указывают на то, что дефицит биотина связан с очагом и обострением заболевания и его осложнениями. Добавление агента-пробиотика к биотин-терапии усиливает эффект витамина. Кроме того, у пациентов, страдающих псориазом, системной красной волчанкой, атопическим дерматитом или ревматоидным артритом также был обнаружен дефицит биотина с последующими метаболическими нарушениями и иммунными дисфункциями, поэтому лечение биотином обеспечивает положительный эффект при лечении заболеваний, как в случае пустулезного акродерматита.

У детей с редким наследственным нарушением обмена веществ фенилкетонурией (ФКУ, при котором организм человека не в состоянии перерабатывать аминокислоту фенилаланин), часто развиваются кожные заболевания, такие как экзема и себорейный дерматит на многих областях тела, кроме головы. Чешуйчатые изменения на коже, возникающие у людей с ФКУ, могут быть связаны с низкой способностью перерабатывать биотин. Увеличение потребления биотина в этих случаях снижает проявление себорейного дерматита.

Биотин широко используется в биотехнологической промышленности для сопряжения белков при биохимических анализах. Малый размер биотина позволяет затронуть биологическую активность белка. Этот процесс называется биотинилированием. Из-за того, что стрептавидин и авидин связывают биотин с высоким сродством (Kd от 10-14 моль/л до 10-15 моль/л) и специфичностью, за счет использования этого взаимодействия высокой стабильности из образца могут быть выделены биотинилированные белки. Для захвата биотинилированного белка образец инкубируют с шариками стрептавидина/авидина. Любые другие белки, связывающиеся с биотинилированной молекулой, также остаются с шариками, при этом все прочие несвязанные белки смываются. Тем не менее, для элюирования биотинилированного белка из шариков, из-за чрезвычайно сильного взаимодействия между стрептавидином и биотином необходима очень жесткая среда (обычно 6 М гуанидин-HCl, рН 1,5), которая вызовет денатурацию белка. Чтобы обойти эту проблему, могут быть использованы шарики, конъюгированные с мономерным авидином, имеющим пониженное биотин-связывающее сродство ~ 10-8 моль/л, что позволяет элюировать биотинилированный белок с избытком свободного биотина.
При ИФА (иммуноферментном анализе) против интересующего антигена часто используются биотинилированные вторичные антитела, а затем этапе обнаружения используется стрептавидин, конъюгированный с молекулой-репортером, такой как пероксидаза хрена или щелочная фосфатаза.

Исследования на животных показали, что немногие из имеющихся эффектов связаны с высоким уровнем доз биотина. Это может служить доказательством того, что люди и животные способны переносить дозы, по крайней мере, на порядок выше своих потребностей в питании. Не зарегистрировано ни одного случая побочных эффектов при получении высоких доз этого витамина, в частности, при использовании в лечении нарушений обмена веществ, вызванных себорейным дерматитом у детей.

Биотин не только является важным компонентом для роста волос, но и необходим для здорового состояния кожи, ногтей, внутренних органов, нормального протекания физиологических процессов, таких как рост и метаболизм клеток организма. Биотин можно приобрести в аптеках на территории Российской Федерации без рецепта.

:Tags

Читать еще: D-аспарагиновая кислота , Глутатион , Каротиноиды , Мукуна Жгучая , Пейот (Peyote: Lophophora williamsii): фармакология магии ,